Роль гормонотерапии в комплексном лечении локализованного и местнораспространенного рака предстательной железы

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №28 от 21.12.2006 стр. 2053
Рубрика: Урология

Для цитирования: Каприн А.Д., Костин А.А., Семин А.В. Роль гормонотерапии в комплексном лечении локализованного и местнораспространенного рака предстательной железы // РМЖ. 2006. №28. С. 2053

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной изсамых распространенных злокачественных опухолей умужчин. Вероятность заболеть РПЖ составляет 9%, умереть – 4,5%. В45–летнем возрасте он диагностируется примерно у 10 из100000 мужчин, а в75 лет заболеваемость значительно выше (1400 на100000). Запоследнее десятилетие прирост заболеваемости РПЖ составляет около 3% вгод.

В 1999 году в структуре заболеваемости России РПЖ находился на 4–м ранговом месте после рака легкого, желудка и кожи, составляя 5%. Анализ статистики РПЖ с 1990 по 1999 годы свидетельствует, что за указанный период произошло практически двукратное увеличение общего числа наблюдаемых больных как в абсолютных показателях (с 16883 до 33880), так и на 100000 населения (с 11,4 до 23,3). Стандартизированный показатель заболеваемости РПЖ за 10 лет вырос с 8,3 до 12,9, т.е. на 55,4%, заняв по величине прироста 2–е место. В то же время в нашей стране еще не произошло ожидаемого перелома в состоянии оказания медицинской помощи этой категории больных [Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2001]. В отличие от развитых стран Запада, 5 лет и более наблюдаются менее трети пациентов: 26,9% в 1990 и 28,3% в 1999 годах. За рассматриваемые 10 лет отмечено лишь незначительное снижение общего показателя летальности – с 23,6 до 18,9%. Летальность на первом году наблюдения составляла 30,4 и 26,0% в 1990 и 1999 годах соответственно.
На основании современных данных об эпидемиологии рака простаты предполагалось, что в 2003 г. в США будет диагностировано 223000 новых случаев рака предстательной железы, а 28590 больных погибнут вследствие данного заболевания [Scardino P., 2004]. В действительности же диагноз «рак простаты» был установлен у 230110 пациентов, а в 29900 случаях был констатирован летальный исход (ACS 2004 Statistics).
Большим достижением последних десятилетий можно считать внедрение ранней диагностики и более точного стадирования РПЖ [4]. Применение в повседневной практике исследования крови на простатоспецифический антиген (ПСА), трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) и мультифокальной биопсии предстательной железы под ТРУЗИ–контролем сделало возможным установление диагноза «РПЖ» на этапе, когда опухоль не выходит за пределы простаты [5]. Локализованный РПЖ может быть радикально излечен как хирургическим методом (радикальная простатэктомия) [2,21], так и методами лучевой терапии – дистанционной (фотонная) [3,7,6], контактной (брахитерапия) [30,38], сочетанной лучевой терапии (дистанционная + внутритканевая) [31,25,20]. Внедряются альтернативные методики лечения «малого» РПЖ, требующие дальнейшего изучения: криоаблация, гипертермия, лазеротерапия, высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук. Об эффективности этих методик можно будет судить при анализе отдаленных результатов.
Учитывая актуальность проблемы лечения РПЖ, в последние годы в литературе широко обсуждаются разнообразные варианты комбинированной терапии этого весьма распространенного заболевания. Одним из видов подобного лечения является назначение гормональной терапии в течение различного времени перед радикальной простатэктомией – т.н. «неоадъювантная гормональная терапия».
Неоадъювантная гормональная
терапия в комбинированном лечении локализованного рака
предстательной железы
Как известно, радикальная простатэктомия (РПЭ) за годы применения зарекомендовала себя «золотым стандартом» лечения локализованных форм РПЖ и заключается в удалении предстательной железы вместе с капсулой, семенными пузырьками, простатической частью уретры, шейкой мочевого пузыря, а также регионарными лимфатическими узлами. В многоцентровых исследованиях было показано, что общая 10– и 15–летняя выживаемость после радикальной простатэктомии составляет 75 и 60% соответственно.
До настоящего времени проведение неоадъювантной гормональной терапии перед радикальной простатэктомией нельзя считать «руководством к действию» [Guidelines AUA, EAU, 2004]. Тем не менее, в современных условиях неоадъювантная гормональная терапия применяется у пациентов как с местнораспространенным, так и локализованным раком простаты.
По результатам нескольких исследований было установлено, что трехмесячный курс неоадъювантной терапии имеет целый ряд преимуществ. Во–первых, на фоне гормонального лечения объем предстательной железы уменьшается на 30–35%, что может несколько облегчить ход последующей операции при апикальной локализации опухоли или больших размерах простаты. Во–вторых, при проведении неоадъювантной терапии у больных с клинически локализованным раком (стадии Т1с или Т2) частота обнаружения позитивного хирургического края снижается примерно на 50%, а некоторыми авторами даже описано выявление стадии рТо в 16% случаев после радикальной простатэктомии. В–третьих, предполагается, что гормонотерапия приводит к регрессии микрометастазов карциномы простаты, хотя данное утверждение достоверно не доказано.
По данным Amling C., в последние годы опубликовано около 20 работ о роли неоадъювантного лечения перед радикальной простатэктомией в течение 3 месяцев у пациентов с клинической стадией Т3. Например, в исследовании SWOG 9109 были проанализированы результаты 4–месячной неоадъювантной максимальной андрогенной блокады у 62 больных с клиническими стадиями Т3 и Т4. Средний срок наблюдения за пациентами составил 6,1 года. Опухоль оказалась локализованной при морфологическом исследовании в 62% случаев, у 30% больных был обнаружен позитивный хирургический край. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 70%.
Особенностью целого ряда исследований о применении 3–месячной неоадъювантной гормонотерапии в режиме максимальной андрогенной блокады (гозерелин 3,6 мг, бикалутамид 50 мг) у пациентов с клинически локализованными опухолями является тот факт, что у многих больных к моменту выполнения операции не было достигнуто снижения уровня ПСА менее 0,4 нг/мл. Частота биохимического рецидива рака простаты через 3 года наблюдения у мужчин, получавших и не получавших гормональное лечение, при этом существенно не отличалась. При сводном анализе полученных данных было высказано предположение о возможной недостаточной длительности 3–месячного курса неоадъювантной терапии.
По данным клиники Mэйо, располагающей опытом нескольких тысяч РПЭ, почти у половины больных с клинически локализованным РПЖ при послеоперационном морфологическом исследовании выявили инвазивный рост в парапростатическую клетчатку, прорастание в семенные пузырьки или метастазы в тазовых лимфатических узлах. Увеличению числа нерадикальных операций способствует также стремление хирурга к достижению хороших функциональных результатов и применение в связи с этим нервосберегающей (для сохранения потенции) и уретросберегающей (для улучшения функции произвольного мочеиспускания) техники при недооценке возможности экстракапсулярного распространения опухоли. Так, по данным различных хирургов, количество операций, сопровождающихся наличием опухоли по линии резекции, составляет 0–71% (в среднем 28%).
При анализе операционного патоморфологического материала после 1,088 РПЭ, выполненных в клинике Mэйо у больных с клинической стадией Т3 (выход опухоли за пределы капсулы предстательной железы), наличие опухолевого роста по линии резекции выявлено у 537 (49%) больных, а у 326 (30%) больных обнаружены метастазы в регионарных лимфатических узлах. Метод неоадъювантной (предоперационной) гормональной терапии был предложен с целью повышения радикализма оперативного вмешательства, уменьшения числа рецидивов и соответственно с целью улучшения безрецидивной выживаемости. Еще в 1944 г. Vallet предложил выполнять перед промежностной РПЭ двустороннюю орхидэктомию. В последующем были опубликованы данные об увеличении 10– и 15–летней выживаемости больных местнораспространенным РПЖ, которым перед РПЭ выполнялась хирургическая кастрация. Выраженное уменьшение размеров опухоли и торможение опухолевого роста за счет апоптоза (программируемой гибели) злокачественных клеток в результате неоадъювантной гормонотерапии продемонстрировано в ряде экспериментальных работ на перевивных опухолях у мышей.
Но билатеральная орхидэктомия и эстрогенотерапия не нашли широкого применения в клинике в качестве вариантов неоадъювантной гормонотерапии вследствие значительного числа побочных эффектов. Наиболее интенсивно метод предоперационной гормонотерапии стал развиваться после того, как в клинической практике стали использовать агонисты ЛГРГ (гозерелин, леупролид) и нестероидные антиандрогены (бикалутамид, флутамид), которые применялись в основном в режиме комбинированной (максимальной) андрогенной блокады.
Так, в одном исследовании наблюдали две группы пациентов (сТ2вNxM0), перенесших только радикальную простатэктомию или операцию с предшествовавшей неоадъювантной терапией леупролидом в сочетании с бикалутамидом на протяжении 3 месяцев. При проведении неоадъювантной максимальной андрогенной блокады частота обнаружения позитивного хирургического края оказалась ниже, чем у пациентов без гормонотерапии, однако через 5 лет после оперативного лечения количество больных без биохимического рецидива опухоли в обеих группах достоверно не отличалось [Soloway M. с соавт.].
По данным Schulman C., трехмесячная неоадъювантная терапия аналогом гормонов гипофиза и бикалутамидом также существенно не повлияла на вероятность роста уровня ПСА по сравнению с пациентами, перенесшими РПЭ без дополнительного лечения (срок наблюдения – 4 года, стадия Т2–3N0M0).
Количество работ о более продолжительных курсах гормонального лечения перед радикальной операцией сравнительно невелико. В нескольких публикациях Gleave M. с соавт. была продемонстрирована лучшая эффективность неоадъювантной терапии в течение 8 месяцев по сравнению с 3–месячным курсом. При длительном мониторинге уровня сывороточного ПСА отмечалось его снижение и после 3 месяцев лечения с последующим достижением порогового значения через 7–8 месяцев гормонотерапии. Из 154 пациентов, лечившихся более длительное время, стадия рТ2 была диагностирована в 74% случаев, позитивный край выявлен у 6%, а метастазы рака в лимфатических узлах – у 2% больных. По данным тех же авторов, частота роста уровня ПСА после радикальной простатэктомии оказалась на 40% ниже среди больных, получавших продолжительное неоадъювантное гормональное лечение.
Адъювантная гормональная терапия
в комбинированном лечении
локализованного РПЖ
Несмотря на то, что у большинства больных с клинически локализованным (интракапсулярным) РПЖ в результате хирургической операции достигается полное излечение от болезни, у 30% пациентов после РПЭ развивается рецидив заболевания. Первоначально, как правило, у этих больных развивается биохимический рецидив (рост уровня ПСА в сыворотке) без признаков местного рецидива или генерализации. На этой стадии в организме больного существуют микроскопические группы клеток РПЖ, которые не могут быть выявлены существующими методами диагностики.
Развитие ПСА–прогрессирования может отражать как местный рецидив болезни, так и диссеминацию опухолевых клеток по лимфатическим путям и внутренним органам. Проведение адъювантного гормонального лечения наиболее целесообразно на этой стадии заболевания, так как эффективность терапии более высока при небольшой опухолевой массе. Кроме того, при минимальных проявлениях болезни общее состояние больного остается хорошим, что позволяет назначать адекватные дозы и режимы лечения.
Адъювантная гормональная терапия после РПЭ назначается в основном при выявлении инвазии опухоли за пределы капсулы предстательной железы, опухолевого роста по линии резекции или метастазов в тазовых лимфатических узлах. К настоящему времени проведено несколько крупных исследований, которые показали преимущество немедленной адъювантной гормонотерапии перед наблюдением после РПЭ. У пациентов, получавших немедленную гормонотерапию, значительно реже развивались такие осложнения РПЖ, как боли в метастатических очагах, инфравезикальная обструкция, требующая выполнения трансуретральной резекции предстательной железы, патологические переломы, компрессия спинного мозга.
В специальном исследовании, посвященном применению послеоперационной гормонотерапии у больных без метастазов в лимфатических узлах, безрецидивная выживаемость в течение 5 лет регистрировалась на 25,2% чаще. Наиболее часто адъювантную гормонотерапию назначают больным, у которых выявляют метастатическое поражение тазовых лимфатических узлов. В исследовании ECOG продемонстрировано статистически достоверное увеличение общей выживаемости при проведении адъювантного лечения после РПЭ при выявлении метастазов в лимфатических узлах.
Рецидивы РПЖ в течение 7 лет после операции диагностированы только у 14,9% больных, получавших немедленную послеоперационную гормонотерапию, и у 89,4% больных, которым адъювантное лечение не проводилось.
В рамках программы ЕРС (ранний рак предстательной железы) было проведено большое исследование, посвященное оценке эффективности адъювантной гормонотерапии (включало 8013 больных). Больным после местного лечения (РПЭ, лучевая терапия или наблюдение) назначали гормонотерапию бикалутамидом в дозе 150 мг, контрольная группа получала плацебо.
После наблюдения в течение 3 лет выявлено достоверное снижение риска прогрессирования РПЖ (на 42%) и риска развития костных метастазов (на 33%) в группе пациентов, получавших бикалутамид. Также отмечено, что снижение риска прогрессирования болезни при назначении бикалутамида 150 мг особенно выражено в подгруппе больных с лимфогенными метастазами.
Неоадъювантная гормональная
терапия в комбинированном лечении местнораспространенного РПЖ
В лечении локальных или местнораспространенных стадий РПЖ доминирующую роль играет лучевая терапия. На сегодняшний день накоплен значительный опыт по использованию этого метода у данной группы больных. Основными требованиями, предъявляемыми к лучевой терапии, являются конформность, высокодозность и минимальная нагрузка на критические органы. Для проведения дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) используются гамматерапевтические аппараты с радиоактивными источниками Со60, линейные ускорители электронов с энергией пучков 6–25 МэВ [12,13]. Также радикальным методом лучевого лечения локализованного РПЖ является внутритканевая лучевая терапия (брахитерапия) [17,18]. Название этой методики происходит от греческого слова «brachios» и подразумевает то, что лучевое терапевтическое воздействие на опухоль осуществляется на «коротком» расстоянии. Это приводит к значительному уменьшению степени лучевого воздействия на прилегающие к простате критические органы и ткани, такие как прямая кишка, мочевой пузырь и сосудисто–нервные пучки.
При проведении контактной лучевой терапии применяются источники как низкой мощности дозы – изотопы I125, Pd103 [19,38], так и высокой – в основном Ir192.
Чресперинеальная имплантация закрытых источников I125 является наиболее распространенной в настоящее время разновидностью брахитерапии и осуществляется, как правило, под УЗИ–контролем.
Однако увеличение дозы лучевой терапии приводит к увеличению частоты и выраженности побочных токсических эффектов со стороны окружающих органов, в первую очередь, мочевого пузыря и прямой кишки. Проведение неоадъювантной гормонотерапии перед дистанционным облучением позволяет уменьшить объем предстательной железы и соответственно уменьшить объем окружающих тканей, попадающих в зону облучения. Так, после 3 месяцев неоадъювантной терапии гозерелином объем предстательной железы уменьшается на 37%, а лучевая нагрузка на мочевой пузырь и прямую кишку снижается соответственно на 46 и 18%.
За счет меньшей лучевой нагрузки на окружающие ткани после неоадъювантной гормонотерапии возможно подведение к предстательной железе более высокой дозы облучения, что приводит к повышению эффективности лучевого лечения.
Уменьшение массы опухоли перед облучением могло оказать положительное влияние на результаты лечения. Сигмовидные кривые зависимости «доза–эффект» показывают, что туморорицидность одной и той же дозы облучения выше при небольшой массе опухоли. Исследование 8610 Онкологической группы лучевой терапии показало, что неоадъювантная гормонотерапия перед лучевой терапией уменьшает частоту местных рецидивов, увеличивает длительность безрецидивного периода, но не влияет на общую выживаемость.
В большом рандомизированном исследовании было показано, что местный рецидив в течение 8 лет после лучевой терапии локализованных и местнораспространенных форм РПЖ развился у 37% больных, получавших неоадъювантную гормональную терапию по схеме максимальной андрогенной блокады (гозерелин и бикалутамид), и у 49% больных, которым неоадъювантная гормонотерапия не проводилась. Выживаемость больных в группе комбинированного лечения также оказалась более высокой, но различия не были статистически достоверными. В другом исследовании больным РПЖ через 2 года после окончания ДЛТ выполняли биопсию предстательной железы. Остаточная опухоль в биопсийном материале выявлена у 29% больных, которым проводили неоадъювантную терапию по схеме максимальной андрогенной блокады в течение 3 месяцев перед облучением, и у 69% больных, которые гормональное лечение не получали.
Важно оптимизировать показания для гормонотерапии перед лучевой терапией. Gleave с соавт., используя высокочувствительный метод определения ПСА как маркера заболевания, показали, что максимальный эффект достигается при проведении гормонотерапии в течение 8 месяцев. Если сегодня целесообразность циторедукции перед лучевой терапией является доказанным фактом, то эффективность неоадъювантной гормонотерапии следует еще оценить в соответствующих рандомизированных исследованиях. При трехмесячном сроке проведения неоадъювантной гормонотерапии максимальный эффект будет достигнут у одной трети пациентов.
Нередко неоадъювантную гормонотерапию с целью уменьшения объема предстательной железы назначают перед проведением брахитерапии, так как выполнение эффективной имплантации радиоактивных зерен возможно при объеме простаты, не превышающем 50–60 куб. см. Назначением гозерелина и бикалутамида в режиме максимальной андрогенной блокады (МАБ) в течение 3 месяцев удается достичь циторедуктивного эффекта, который в некоторых случаях достигает 50%, после чего, как правило, отмечается существенное уменьшение степени инфравезикальной обструкции и объема предстательной железы, что позволяет улучшить доступ к предстательной железе при проведении брахитерапии, при этом исключается препятствие со стороны лобковой дуги [30].
Адъювантная гормональная терапия
в комбинированном лечении
местнораспространенного РПЖ
Проведение гормональной терапии во время и после окончания курса лучевой терапии также позволяет улучшить результаты лечения больных РПЖ. В большом исследовании, включающем 977 больных, сравнивали эффективность самостоятельной ДЛТ РПЖ и облучения с последующей адъювантной терапией гозерелином в течение всей жизни пациента. Адъювантная гормонотерапия привела к увеличению безрецидивной выживаемости до 60% по сравнению с 44% в группе только лучевого лечения и уменьшению частоты развития биохимического рецидива РПЖ с 53% до 20% (при среднем периоде наблюдения 4,5 года).
Наиболее эффективна оказалась адъювантная гормонотерапия в подгруппе больных с плохими прогностическими факторами: выраженным распространением опухоли за пределы капсулы и на окружающие органы и низкой степенью гистологической дифференцировки РПЖ.
В другом исследовании, проведенном Европейской группой по изучению рака, терапию гозерелином проводили в течение 3 лет после ДЛТ местнораспространного РПЖ. Общая 5–летняя выживаемость больных, получавших адъювантную гормональную терапию, достоверно превышала выживаемость в группе больных, которым проводили только облучение, а гормонотерапию назначали при рецидиве заболевания (соответственно 79 и 62%). Кроме того, показатель безрецидивной выживаемости также оказался значительно выше в группе адъювантного лечения (85%) по сравнению с группой лучевой терапии (48%). Средняя длительность безрецидивного течения составила 6,6 лет в группе комбинированного лечения и 4,4 года в группе больных, не получавших адъювантного гормонального лечения.
Следует отметить, что оптимальная длительность адъювантной гормонотерапии после лучевой терапии в настоящее время не определена, но продолжительность курса гормонального лечения менее 6 месяцев не приводит к улучшению результатов лечения.
В последние годы в клинической практике стали использоваться режимы интермиттирующей (прерывистой) гормональной терапии нестероидными антиандрогенами. В некоторых исследованиях показана одинаковая эффективность адъювантной интермиттирующей и непрерывной гормонотерапии после лучевого или хирургического лечения РПЖ, но число больных и сроки наблюдения невелики, поэтому вопрос о возможности проведения прерывистой гормонотерапии с адъювантной целью нуждается в дальнейшем изучении.
Исследования 8531 RTOG и EORTC продемонстрировали уменьшение частоты местных рецидивов, увеличение длительности безрецидивного периода и (EORTC) улучшение общей выживаемости. Оба исследования продемонстрировали целесообразность добавления гормонотерапии к лучевой терапии с точки зрения возникновения местных рецидивов, однако механизм этого явления пока не ясен. Ни одно исследование не попыталось пока объяснить необычный потенцирующий эффект циторедукции перед лучевой терапией, который, как известно, может наблюдаться и улучшает результаты лечения после лучевой терапии.
Таким образом, неоадъювантная и адъювантная гормональная терапия с применением современных эффективных препаратов позволяет существенно улучшить результаты лечения больных РПЖ. Грамотный подбор лекарственных препаратов позволяет минимизировать побочные эффекты и не прекращать необходимого лечения.

Литература
1. Аксель Е.М. //Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России в 2003 г. – Онкоурология. – 2004 – №1. – С. 6–8.
2. Алексеев Б.Я. // Гормональная терапия в комбинированном лечении рака предстательной железы.– Вместе против рака.–2004.–№3.– С.35–38.
3. Аль–Шукри С.Х., Боровец С.Ю. Прогнозирование 5–летней выживаемости больных после радикальной простатэктомии.//Урология.–№6.–2005.–М.–Медицина.– С. 11–12.
4. Бухаркин Б.В. //Гормонотерапия местнораспространенного и диссеминированного рака предстательной железы // в кн. под. ред.проф. Б.П. Матвеева «Клиническая Онкоурология».–Москва.–2003.–С. 560–563.
5. Голдобенко Г.В., Ткачев С.И. Злокачественные опухоли мужских половых органов.: Лучевая терапия злокачественных опухолей.– М.–Медицина.–1996.
6. Денисов Л.Е. Николаев А.М. Виноградова Н.Н. Ушакова Т.И. Организация ранней диагностики злокачественных новообразований основных локализаций.– М.–1997.
7. Кондратьев А.П. Лучевая терапия рака предстательной железы. Клин онкология 1999; 1(1): 17—21.
8. Gibbons R.P. et al. Total prostatectomy for localized prostatic cancer.// J. Urol.– 1984.–131–137.
9. Лопаткин Н.А. Руководство по урологии.–М.–Медицина.–1998.Лучевая терапия в лечении рака. Практическое руководство.–Chapman&Hall.–2000.–С. 184–197.
10. Макарова Г.В. Лучевая терапия рака предстательной железы.– Дисс. докт. мед. наук.–М.–1992.
11. Guerriero B.S. et al. Combined interstitial and external radiotherapy in the definitive management of carcinoma of the prostate.// Cancer.–1980.–45.–19.–22–28.
12. Merrick G.S., Butler W.M., Galbreath R.W., Lief J.H. Five–year biochemical outcome following permanent interstitial brachytherapy for clinical T1–T3 prostate cancer.// Int J Radiat Oncol Biol Phys.–2001 Sep.–1.–51(1).–4.–1–8.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak