Д.Ю. Пушкарь и соавт. провели эпидемиологическое исследование распространенности ЭД в Российской Федерации среди мужчин в возрасте 20–75 лет. При анализе результатов опроса с помощью МИЭФ-5 было выявлено, что лишь у 10,1% опрошенных мужчин отсутствуют признаки ЭД, в то время как легкая степень ЭД отмечена у 71,3%, средняя степень ЭД – у 6,6% и тяжелая степень – у 12% респондентов. Таким образом, из 1225 опрошенных мужчин симптомы ЭД присутствовали у 1101 респондента. Из 1225 мужчин 115 ответили, что прекратили половую жизнь, причем 69,6% из них причиной прекращения назвали ЭД [3].
М.И. Коган и соавт. получили другие данные, согласно которым распространенность ЭД у мужчин в России составляет 31,1%, при этом неполная ЭД имеет место у 17% и полная ЭД – у 14,1% мужчин. ЭД у мужчин в возрасте 40–49 лет встречается в 2 раза чаще, чем у мужчин моложе 30 лет, а в возрасте 50–59 лет и 60–69 лет – почти в 3 и в 4,5 раза чаще соответственно. У мужчин старше 70 лет ЭД отмечается во всех случаях [4].
В Российской Федерации результаты исследования опроса 1225 респондентов без отягощенного урологического анамнеза продемонстрировали, что лишь у 10,1% опрошенных мужчин отсутствуют признаки ЭД, в то время как легкая степень ЭД отмечена у 71,3%, средняя степень ЭД – у 6,6% и тяжелая степень – у 12% респондентов. Что касается возрастного состава, то 28,3% мужчин, указывающих на наличие симптомов ЭД, были моложе 45 лет.
Ряд исследователей [5, 6], занимающихся вопросами коррекции нарушений эрекции, определили в качестве конечной цели исследований разработку терапии, обладающей следующими идеальными характеристиками: простотой, неинвазивностью, безболезненностью, высокими показателями клинической эффективности, максимальной естественностью действия препарата – реализацией действия в ответ на естественную сексуальную стимуляцию и наличие слабовыраженных побочных реакций.
До середины 1990-х гг. лечение ЭД представляло труднорешаемую задачу и фактически в большинстве случаев сводилось к назначению низкоэффективных афродизиаков, либо к применению интракавернозных инъекций или фаллоэндопротезированию [7, 8]. Создание в 1986 г. препарата с первоначальным названием UK-92,480 (в дальнейшем силденафил) – высокоселективного ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) было результатом поисков химических агентов, направленных на ФДЭ-5, которые могли бы потенциально использоваться в лечении ишемической болезни сердца (ИБС). Итоги первых клинических испытаний были не столь обнадеживающими в отношении ИБС (короткий период полувыведения силденафила, негативное взаимодействие с нитратами) [9]. Однако появление силденафила совершило безусловный прорыв в лечении ЭД.
В 2010 г. продажи силденафила в Российской Федерации составили 117 млн долларов, а мировые продажи достигли 2 млрд долларов [10].
Для определения места ингибиторов ФДЭ-5 в терапии ЭД необходимо обратиться к современным рекомендациям по лечению ЭД и преждевременной эякуляции (Guidelines on Male Sexual Dysfunction: Erectile Dysfunction and Premature Ejaculation, EAU, 2013) [11].
Согласно данным рекомендациям первая линия терапии ЭД включает:
– ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил, тадалафил, варденафил);
– лечение с помощью вакуум-устройств;
– ударно-волновую терапию.
Вторая линия терапии (при неэффективности терапии первой линии) включает препараты для интракавернозного или эндоуретрального введения: алпростадил или комбинированное введение различных лекарственных средств.
При тяжелой ЭД и неэффективности препаратов первой и второй линий показан радикальный хирургический метод – фаллопротезирование.
В 2013 г. Европейская ассоциация урологов сформулировала алгоритм лечения ЭД (рис. 1), в котором ингибиторы ФДЭ-5 занимают центральное место.
Необходимо представлять, что любой из ингибиторов ФДЭ-5 не является лекарственным средством, напрямую вызывающим формирование эрекции. В механизм эрекции вовлечен сигнальный метаболит – циклический гуанозинмонофосфат (ГМФ). Вялое состояние полового члена обеспечивается постоянной симпатической импульсацией, поддерживающей тоническое сокращение гладкомышечных клеток трабекул и артерий кавернозных тел полового члена, что ограничивает приток артериальной крови к последним. Сексуальная стимуляция вызывает угнетение симпатической и резкое усиление парасимпатической импульсации, сопровождающееся выделением парасимпатическими нервными окончаниями оксида азота (рис. 2). Оксид азота проникает в клетку через плазматическую мембрану и взаимодействует с гуанилатциклазой, активируя ее. Активированный цитоплазматический энзим способствует увеличению образования циклического ГМФ (цГМФ), тем самым способствуя утечке ионов Са2+ из гладкомышечных клеток кавернозных тел. Это приводит к расслаблению гладкой мускулатуры, усиливает приток крови в кавернозные тела.
Из ингибиторов ФДЭ-5 на российском фармацевтическом рынке присутствуют следующие: силденафил (Торнетис®), варденафил, тадалафил и уденафил. Однако необходимо признать, что дольше всего используется и лучше изучен силденафил.
Силденафил был разработан в качестве избирательного ингибитора активности фермента ФДЭ-5, осуществляющего инактивацию цГМФ. Силденафил способствует повышению концентрации цГМФ в гладкомышечных клетках кавернозных тел полового члена, что ведет к их расслаблению. Ингибирование ФДЭ-5 в гладкомышечных клетках кавернозных тел приводит к увеличению концентрации цГМФ не менее чем на 50% [12].
В настоящее время описано 11 типов ФДЭ (табл. 1) (они, в свою очередь, подразделяются на 21 подтип). Изоферменты ФДЭ играют важную роль в сокращении гладкой и поперечно-полосатой мускулатуры, регулировании тонуса сосудов, функции эндокринных и других органов.
В сравнимых исследованиях улучшение способности достигать эрекцию на фоне терапии силденафилом отметили 84% больных [14], на фоне терапии варденафилом – 80% [15], на фоне терапии тадалафилом – 81% [16].
Общеизвестно, что все ингибиторы ФДЭ-5 имеют удовлетворительный профиль безопасности, а что касается спектра побочных эффектов, то он характеризуется как схожими признаками, так и рядом отличий. Спектр и частота наиболее типичных побочных эффектов приведены в таблице 2.
Нужно сделать акцент на том, что в ряде случаев обозначенные побочные эффекты имели место единожды, а не встречались систематически. Кроме того, пациенты, получавшие плацебо, отмечали тот же спектр побочных эффектов за исключением нарушения цветового восприятия. Те побочные эффекты, которые встречаются наиболее часто (головная боль, приливы к лицу, диспепсия), переносятся легко и не требуют каких-либо дополнительных лечебных мероприятий. К.Л. Локшин [17] справедливо заметил, что в случае возникновения побочных эффектов их длительность определяется продолжительностью действия препарата. Так, после приема силденафила побочные действия сохранялись в среднем 3,9 ч, после приема варденафила – в среднем 7,7 ч, а после использования тадалафила – в среднем 14,9 ч [18]. Процент случаев отмены препарата из-за осложнений сопоставим с таковым плацебо [19].
Развитие побочных эффектов связано с угнетением ФДЭ-5 в разных отделах сердечно-сосудистой системы [20], а также с тем фактом, что ингибиторы ФДЭ-5 не обладают уникальной суперселективностью в отношении лишь ФДЭ-5 и способны подавлять активность других изоформ – в первую очередь ФДЭ-1, ФДЭ-6, ФДЭ–11. Это приводит к накоплению цГМФ не только в кавернозных телах полового члена, но и в других органах. Именно этим обусловлено появление тех или иных побочных эффектов ингибиторов ФДЭ-5. Циклический ГМФ реализует свое действие в самых разнообразных сигнальных путях, выполняя роль активатора протеинкиназ, что является причиной возникновения разнообразных побочных эффектов, связанных с перенасыщением цГМФ в различных органах.
В ходе доклинических исследований было уcтановлено, что силденафил обладает избирательностью к ФДЭ-5, превышающей в 6–10 раз таковую к другим изоферментам [21, 22]. Селективность ингибиторов ФДЭ-5 по отношению к прочим подтипам ФДЭ с точки зрения безопасности использования и профиля побочных эффектов является весьма важным свойством. Так, имеющаяся у силденафила крайне низкая селективность к ФДЭ-11 обусловливает его максимальную по сравнению с другими представителями этой группы безопасность в отношении сердца, гипофиза и гонад [17]. Кроме того, силденафил обладает селективностью к ФДЭ–5, в 6 раз превышающей таковую к ФДЭ-6, обнаруженной в тканях сетчатки. ФДЭ-6 играет существенную роль в фототрансдукции – процессе, посредством которого фотоны света поглощаются и преобразуются в электрические сигналы для передачи в зрительные центры головного мозга [23, 24].
Спектр визуальных побочных эффектов, как правило, сводится к нарушениям цветовосприятия (появление голубоватого оттенка), затуманиванию зрения и возникновению повышенной чувствительности к свету. Установлено, что указанные побочные эффекты встречаются редко (3%) при использовании малых клинических доз (25 и 50 мг), более часто (11%) – при применении высоких клинических доз (100 мг), а часто (50%) – при дозах 200 мг или выше [25, 26]. В то же время многие исследователи указывают, что силденафил не влияет на остроту зрения. Так, в контролируемых клинических исследованиях выявлено, что дозы до 200 мг силденафила не оказывает влияния на остроту зрения, поля зрения, пространственную контрастную чувствительность и реакцию зрачков [27].
Что касается влияния силденафила на сердечно-сосудистую систему, то Г.С. Кротовский (2005) справедливо заметил, что силденафил вряд ли способен прямо или опосредованно влиять на сократимость миокарда – ни белок ФДЭ-5, ни информационная РНК ФДЭ-5 не обнаружены в сердечных миоцитах. И хотя подавление ФДЭ-3 селективными ингибиторами приводит к увеличению инотропной функции сердца, тем не менее силденафил в терапевтических дозах не оказывает на нее влияния. Кроме того, сродство силденафила к ФДЭ–3 в 4000 раз меньше сродства к ФДЭ-5 [12].
В то же время силденафил обладает умеренными вазодилатирующим и антиагрегантным действием, обусловленным наличием ФДЭ-5 в гладких мышцах сосудов и тромбоцитах. Именно эти эффекты являются причиной головной боли, приливов и заложенности носа [12].
Общепризнанно, что эффективность и переносимость ингибиторов ФДЭ-5 нельзя оценивать на основании однократного приема лекарственного средства. Пациент должен предпринять несколько попыток и довести дозировку до максимально рекомендованной. Кроме того, титрование дозы силденафила позволяет снизить частоту и уменьшить выраженность основных побочных эффектов [28]. Однако это не означает, что возможен прием сверхдопустимых доз препарата [1], поскольку превышение максимальной дозировки не ведет к увеличению эффективности, а становится причиной дозозависимого усиления побочных эффектов [29].
На тот факт, что побочные эффекты, развивающиеся при приеме силденафила, носят дозозависимый характер, указывает целый ряд авторов [30–32].
С учетом данного факта интересным представляется метаанализ результатов клинических исследований, выполненных R.A. Moore et al. [33]. По результатам исследования авторы пришли к выводу, что в процессе лечения силденафилом 50% мужчин, принимавших 100 мг препарата, отмечали различной степени выраженности побочные явления (головная боль, покраснение лица, изменение цветовосприятия). Оптимизация дозы (подбор минимально эффективной дозировки для каждого конкретного пациента) позволяет сохранить эффективность на прежнем уровне и сократить количество побочных эффектов на 41% (рис. 3).
В 2013 г., помимо оригинального силденафила, на российском фармацевтическом рынке появился препарат Торнетис®, производимый компанией «Сандоз». Биоэквивалентность Торнетиса® оригинальному силденафилу была продемонстрирована в сравнительном однодозовом рандомизированном дважды перекрестном исследовании, проведенном G. Morelli et al. в 2007 г. [34]. Авторы исследования доказали, что с точки зрения скорости и объема абсорбции при применении натощак значимых различий между препаратом Торнетис® и оригинальным силденафилом нет. В то же время, в отличие от силденафила, Торнетис® представляет собой делимую таблетку: при необходимости 100 мг препарата легко делятся на 4 равные части. Таким образом, появляется возможность выбора для пациента любой из 3-х дозировок препарата: 25, 50 или 100 мг, что позволяет применять наименьшую эффективную дозу.
RU1412279653
Литература
1. Тевлин К.П., Брук Ю.Ф. Вопросы выбора ингибиторов ФДЭ-5: эффективность и безопасность // Экспериментальная и клиническая урология. 2013. № 2. С. 46–50.
2. Nicolosi A., Laumann E.O., Glasser D.B. et al. Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors Investigators' Group. Sexual behavior and sexual dysfunctions after age 40: the global study of sexual attitudes and behaviors // Urol. 2004. Vol. 64. P. 991–997.
3. Пушкарь Д.Ю., Камалов А.А., Аль-Шукри С.Х. и соавт. Эпидемиологическое исследование распространенности эректильной дисфункции в Российской Федерации // Уральский медицинский журнал. 2012. № 3. С. 75–79.
4. Коган М.И. Эректильная дисфункция (текущее мнение). Ростов-наДону: «Книга». 2005. 335 c.
5. Morales A., Heaton J.P.W., Johnston B., Adams M. Oral and topical treatment of erectile dysfunction – present and future // Urol. Can. North Am. 1995. Vol. 22 (4). P. 879–886.
6. Hanash K.A. Comparative results of goal orienred therapy for erectile dysfunction // J.Urol. 1997. Vol. 157. P. 2135–2138.
7. Алякринский О. Голубая таблетка, которая потрясла мир (Виагра: 10 лет успеха). М., 2008. 120 с.
8. Ефремов Е.А., Красняк С.С. Отдельные аспекты эффективности и безопасности применения силденафила цитрата в урологической практике // Экспериментальная и клиническая урология. 2013. № 4. С. 49–52.
9. Бакшеев В.И., Коломоец Н.М. Ингибиторы фосфодиэстеразы – реалии и перспективы использования в клинической практике (прошлое, настоящее и будущее силденафила) // Клиническая медицина. 2007. № 3. С. 4–11.
10. Только Виагра. Данные сайта gazeta.ru 28.09.2011. URL: http://www.gazeta.ru/business/2011/09/28/3783286.shtml.
11. Wespes E.. et al. Guidelines on Male Sexual Dysfunction: Erectile Dysfunction and Premature Ejaculation. EAU, 2013.
12. Кротовский Г.С., Зудин А.М. Виагра – 5 лет успеха. М., 2003. 190 с.
13. Ghofrani H.A., Osterloh I.H., Grimminger F. Sildenafil: from angina to erectile dysfunction to pulmonary hypertension and beyond // Nat. Rev. Drug Disc. 2006. Vol. 5. P. 689–702.
14. Goldstein I., Lue T.F., Padma-Nathan H. et al. Sildenafil Study Group. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. 1998 // J Urol. 2002. Vol. 167 (2 Pt 2). P. 1197–1203.
15. Porst H., Rosen R., Padma-Nathan H. et al. The efficacy and tolerability of vardenafil, a new, oral, selective phosphodiesterase type 5 inhibitor, in patients with erectile dysfunction: the first at-home clinical trial // Int J Impot Res. 2001. Vol. 13 (4). P. 192–199.
16. Padma-Nathan H., McMurray J.G., Pullman W.E. et al. On-demand IC351 enhances erectile function in patients with erectile dysfunction // Int. J. Impot. Res. 2001. Vol. 13. P. 2–9.
17. Локшин К.Л. Силденафил в лечении больных с эректильной дисфункцией: подведение итогов и новые возможности использования препарата // РМЖ. 2014. № 11. С. 832–834.
18. Taylor J., Baldo O.B., Storey A., Cartledge J., Eardley I. Differences in side–effect duration andrelated bother levels between phosphodiesterase type 5 inhibitors // BJU Int. 2009. Vol. 103 (10). Р. 1392–1395.
19. Langtry H.D., Markham A. Sildenafil: a review of its use in erectile dysfunction // Drugs. 1999. Vol. 57 (6). P. 967–989.
20. Rotella D.P. Phosphodiesterase 5 inhibitors: current status and potential applications // Nat Rev Drug Disciv. 2002. Vol. 1. P. 674–682.
21. Naylor A., Ballard S., Gingell C. et al. Sildenafil (VIAGRA): an Inhibitor of cyclic GMP-specific phosphodiesterase type 5 for the treatment of male erectile dysfunction // Eur. Urol. 1996. Vol. 30 (Suppl 2). P. 158.
22. Ballard S.A. Gingell C., Price M.E., Tang K. et al. Sildenafil, an inhibitor of phosphodiesterase type 5, enhances nitric oxide mediated relaxation of human corpus cavernosum // Int J. Impot Res. 1996. Vol. 8(3). P. 103.
23. Arshavsky V.Y., Lamb T.D., Pugh E.N.,Jr. G proteins and phototransduction // Annual Review of Physiology. 2002. Vol. 64. P. 153–187.
24. Pugh E.N.,Jr., Nikonov S., Lamb T.D. Molecular mechanisms of vertebrate photoreceptor light adaptation // Current opinion in Neurobiology. 1999. Vol. 9. P. 410–418.
25. Marmor M.F., Kessler R. Sildenafil (Viagra) and ophthalmology // Survey of ophthalmology. 1999. Vol. 44. P. 153–162.
26. Morales A., Gingell C., Collins M. et al. Clinical safety of oral sildenafil citrate (Viagra) in the ytreatment of erectile dysfunction // Int J Impot Res. 1998. Vol. 10. P. 69–73.
27. Laties A.M., Ellis P., Koppiker N., Patat A. Visual function testing in patients and healthy volunteers receiving VIAGRA // Ophtalmic research. 1998. Vol. 30. P. 177.
28. Buvat J., Hatzichristou D., Maggi M. et al. HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/18710446"Efficacy, tolerability and satisfaction with sildenafil citrate 100-mg titration compared with continued 50-mg dose treatment in men with erectile dysfunction // BJU Int. 2008. Vol. 102 (11). Р. 1645–1650.
29. Wright P.J. Comparison of phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors // Int J Clin Prac. 2006. Vol. 60 (8). P. 967–975.
30. Tsertsvadze A., Yazdi F., Fink H.A. et al. Oral sildenafil citrate (viagra) for erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis of harms // Urology. 2009. Vol. 74 (4). P. 831–836.
31. Chen K.K., Hsieh J.T., Huang S.T. et al. ASSESS-3: a randomised, double-blind, flexible-dose clinical trial of the efficacy and safety of oral sildenafil in the treatment of men with erectile dysfunction in Taiwan // Int J Impot Res. 2001. Vol.13 (4). P. 221–229.
32. Glina S., Bertero E., Claro J. et al. Efficacy and safety of flexible-dose oral sildenafil citrate (Viagra) in the treatment of erectile dysfunction in Brazilian and Mexican men // Int J Impot Res. 2002. Vol. 14(2). P. 27–32.
33. Moore R. A., Edwards J. E., McQuay H. J. Sildenafil for male erectile dysfunction: a meta-analysis of clinical trial reports // BMC Urol. 2002. Vol. 2. P. 6–12.
34. Morelli G. et al. Final report, MDS PS PROJECT NO. AM3741, 2007.
