Улучшение качества жизни больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в результате применения дутастерида, нового двойного ингибитора 5a–редуктазы

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №17 от 28.08.2006 стр. 1244
Рубрика: Урология

Для цитирования: М. ОЛири, Рейборн К., Андриоли Дж., Никл К., Бойл П., Хофнер К. Улучшение качества жизни больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в результате применения дутастерида, нового двойного ингибитора 5a–редуктазы // РМЖ. 2006. №17. С. 1244

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), приводящая к развитию симптомов нижних мочевых путей (СНМП), является хроническим прогрессирующим заболеванием [1]. Прогрессирование данного заболевания заключается в ухудшении клинических показателей, включая увеличение объема предстательной железы, утяжеление СНМП и снижение максимальной объемной скорости мочеиспускания (Qmax), повышение риска развития острой задержки мочеиспускания (ОЗМ) и возникновения необходимости в оперативном лечении ДГПЖ, а также в снижении качества жизни, связанном с ДГПЖ [1]. Данные исследований клинического течения ДГПЖ показывают, что у мужчин с объемом предстательной железы более 30 см3 риск развития ОЗМ [2] и проведения оперативного лечения [3] выше по сравнению с мужчинами с меньшими размерами предстательной железы. Мужчина 60 лет имеет риск развития ОЗМ в течение жизни 23% [4], а вероятность проведения оперативного лечения по поводу ДГПЖ у мужчины в возрасте >60 лет с увеличенной предстательной железой и симптомами обструкции составляет 39% [5]. Как размер предстательной железы, так и уровень простато–специфического антигена (ПСА) крови являются важными прогностическими факторами нарастания симптомов, ухудшения Qmax, большей скорости роста простаты и повышенного риска ОЗМ и оперативного лечения ДГПЖ [6–10].

Оценка субъективного восприятия тяжести симптомов ДГПЖ и эффективности его лечения рекомендуется в качестве элемента стандартного обследования подобных больных [11]. Это связано с тем, что наиболее частые симптомы нередко не являются наиболее беспокоящими больных [12]. Кроме того, степень беспокойства, доставляемого симптомами, определяет вероятность обращения к врачу и эффективность лечения ДГПЖ. Данные крупномасштабного исследования, проведенного в Olmsted County, говорят о том, что показатели, отражавшие степень беспокойства, доставляемого симптомами, в большей степени коррелировали с вероятностью обращения к врачу по поводу нарушений мочеиспускания, чем данные о тяжести симптомов или их влиянии на повседневную жизнь больных [13]. Исходная степень беспокойства, доставляемого нарушениями мочеиспускания, оказалась наиболее важным прогностическим фактором неудачи (проведения оперативного лечения) выжидательной тактики [14, 15].
Известно, что ингибиторы 5a–редуктазы (5 АРИ) способны тормозить прогрессирование заболевания в результате угнетения превращения тестостерона в дигидротестостерон – андроген, который считают основным фактором, влияющим на гиперпластический рост ткани предстательной железы. 5 АРИ не только тормозят дальнейший рост ДГПЖ, они также способны уменьшать размеры простаты у мужчин, у которых она увеличена [16,17]. Эффективность и безопасность дутастерида, мощного 5 АРИ I и II типа, была оценена в обобщенном анализе, включавшем 3 плацебо–контролируемых двухлетних двойных слепых исследования. Прием дутастерида приводил к снижению уровней дигидротестостерона сыворотки более чем на 90% уже через 2 недели после начала лечения, и это снижение сохранялось до конца исследования (при этом объем простаты снизился на 25,7% за 2 года). Кроме этого, на фоне лечения дутастеридом отмечено стойкое снижение выраженности симптомов заболевания, увеличение Qmax и снижение риска развития ОЗМ на 57% и возникновения необходимости в оперативном лечении на 48% [17].
Целью настоящего анализа явилась оценка действия дутастерида на нарушения, связанные с ДГПЖ, при этом учитывалось как клиническая, так и статистическая значимость подобного влияния, а также выявление факторов, влияющих на недостаточную эффективность лечения. Пациенты были обследованы с применением Индекса влияния ДГПЖ (ИВД), самостоятельно заполняемого больными вопросника BII (BPH Impact Index, Индекс влияния ДГПЖ), оценивающего состояние больных, связанное с симптомами ДГПЖ [18].
Пациенты и методы
Данные были получены в 3 рандомизированных и двойных слепых плацебо–контролируемых исследованиях, проводившихся в течение двух лет и включавших в общей сложности 4325 пациентов с СНМП, обусловленными ДГПЖ. Основной целью этих исследований была оценка действия дутастерида на СНМП, а также на риск развития ОЗМ и возникновения необходимости в хирургическом лечении ДГПЖ. Два из этих исследований были проведены в США, одно было международным.
Методы и результаты изучения основных оценивавшихся показателей, а также безопасности препарата были опубликованы ранее [17]. Каждое исследование включало 1 месяц, в течение которого пациенты получали только плацебо, после чего их рандомизировали на прием дутастерида 0,5 мг один раз в сутки или плацебо в течение 2 лет. В исследования включали пациентов в возрасте от 50 лет, имевших умеренную и тяжелую симптоматику (Индекс симптомов AUA, AUA–SI>12), размеры предстательной железы от 30 см3, уровень ПСА крови >1,5 и <10 нг/мл и Qmax <15 мл/с.
Пациенты заполняли ИВД до начала исследования, а также в начале (после 4 недель приема плацебо) и через 1, 3, 6, 12, 18 и 24 месяца после начала лечения. ИВД (приложение) содержит 4 вопроса, оценивающих влияние нарушений мочеиспускания на четыре компонента здоровья: физический дискомфорт, связанный с нарушениями мочеиспускания; волнение о состоянии здоровья, вызванное нарушениями мочеиспускания; степень беспокойства, причиняемого нарушениями мочеиспускания и ограничения повседневной активности, связанные с нарушениями мочеиспускания. ИВД характеризуется достаточной воспроизводимостью, позволяет получать достоверную информацию и удобен для пациентов [18]. Итоговый результат рассчитывается как сумма баллов, полученных за ответы на все 4 вопроса. Сумма баллов колеблется от 0 (беспокойства, связанного с симптомами, нет) до 13 (выраженное беспокойство, связанное с симптомами), при этом за вопросы от 1 до 3 можно получить от 0 до 3 баллов, а за 4–ый – от 0 до 4. Barry и соавт. [19] показали, что у пациентов, отмечавших «небольшое улучшение», сумма баллов ИВД снижалась на 0,5, и данное изменение было признано клинически значимым. Кроме того, авторы исследовали, влиял ли исходный показатель ИВД на степень улучшения, и показали, что у пациентов с исходной суммой <5 и >5 субъективное восприятие изменений сопровождается разной динамикой показателей ИВД (табл. 1). Так, у пациентов, имевших исходную сумму баллов ИВД менее 5 и сообщавших о «небольшом улучшении», изменения ИВД были незначительными (+0.1±0.13), в то время как среди тех, у кого исходный показатель был 5 баллов и выше, субъективное «небольшое улучшение» сопровождалось приростом в 1,6 баллов. В этой связи мы оценивали изменения состояния здоровья, связанные с ДГПЖ, как для всей обследованной группы в целом, так и для пациентов с наиболее высокими и наименьшими исходными показателями ИВД.
Анализ эффективности
При проведении анализа обобщили данные 3–х исследований, при этом включали всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата. Статистический анализ проводили по данным, полученным при посещении пациентами соответствующих клиник. Группы сравнивали по среднему изменению показателя ИВД при каждом посещении с применением линейного регрессионного анализа, оценивая влияние лечения, а также исходного показателя ИВД. Были рассчитаны средние значения, средние различия и 95%–е доверительные интервалы. Значения Р отражают результаты попарного сравнения данных, полученных среди принимавших дутастерид в дозе 0,5 мг и плацебо. Различия признавали достоверными при значениях p<0,05.
Анализ факторов риска сохранения нарушений к концу исследования
Была создана логистическая регрессионная модель для выявления прогностических факторов сохранения беспокойства, связанного с нарушением мочеиспускания к концу исследования. Симптомы считали сохранившимися в случае, если пациент набирал 3 балла («очень беспокоят»), отвечая на третий вопрос ИВД: «В целом, насколько сильно вас беспокоили нарушения мочеиспускания в течение последнего месяца?» Параметрами, включенными в анализ, являлись вид лечения, исходный размер предстательной железы, AUA–SI, ответ на 3–ий вопрос ИВД, Qmax, уровни дигидротестостерона, тестостерона и ПСА сыворотки, возраст и вес больных.
Результаты
Основные характеристики обследованных отражены в таблице 2. Группы пациентов, получавших разное лечение, были сопоставимы по всем представленным показателям. Средний возраст больных, 91–92% которых были европейцами, составил 66 лет. Пациенты в обеих группах имели сходные показатели AUA–SI 17 баллов и ИВД 4,05 (2,74) (среди получавших дутастерид) и 3,98 (2,76) (среди получавших плацебо).
Прием дутастерида приводил к достоверно большему снижению средних значений ИВД, чем плацебо, уже через 6 месяцев (рис. 1). Это улучшение сохранялось до конца исследования, то есть в течение 2 лет. Среди принимавших плацебо через 6 месяцев было отмечено небольшое улучшение, однако с 18 по 24 месяцы имело место ухудшение симптоматики.
Среднее уменьшение показателей ИВД, составившее 0,63 балла через 6 месяцев после начала лечения и 1,0 балл через 2 года, превысило порог клинической значимости, определенный как снижение на 0,5 баллов. Таким образом, прием дутастерида приводил к клинически значимому улучшению состояния здоровья, связанного с наличием ДГПЖ. Изменения, отмеченные при приеме плацебо, не были клинически значимыми.
При анализе в зависимости от тяжести исходных нарушений отмечено, что среди получавших плацебо пациентов, имевших показатели ИВД <5 (наименьшая выраженность нарушений), увеличение данного показателя за 2 года составило 0,51 балла, в то время как в аналогичной группе пациентов, получавших дутастерид, отмечено снижение на 0,12 балла. Среди больных, имевших исходно ИВД>5 баллов (выраженные нарушения), прием плацебо в течение двух лет привел к снижению данного показателя на 1,64 балла, а дутастерида – на 2,41 балла.
Анализ факторов риска сохранения нарушений к концу исследования
Логистический анализ выявил следующие достоверные факторы повышения риска сохранения беспокойства, связанного с нарушением мочеиспускания до конца исследования: прием плацебо, исходное значение ответа на 3–й вопрос ИВД 3 балла (сильно беспокоящие нарушения) и исходное значение AUA–SI (p<0,001) (табл. 3). Комбинация этих факторов оказывала более негативное влияние на исход лечения, чем каждый из них в отдельности. Представленные в таблице 3 данные показывают, что наиболее вероятным сохранение нарушений в конце исследования было у пациентов, получавших плацебо, имевших 3 балла за ответ на 3–й вопрос ИВД и выраженные симптомы (AUA–SI>20).
Обсуждение
Прогрессирование ДГПЖ включает в себя увеличение размеров предстательной железы, усиление выраженности симптомов, снижение скорости потока мочи, повышение риска ОЗМ и оперативного лечения (особенно у пациентов, имеющих высокий риск), а также ухудшение общего состояния здоровья больных, что оказывает негативное влияние на качество жизни [16, 20–23]. Именно нарушение повседневной активности заставляет мужчин обращаться за медицинской помощью по поводу нарушений мочеиспускания. В этой связи, наряду с оценкой объективных показателей состояния больных ДГПЖ, таких как данные уродинамического обследования или ТРУЗИ, необходимо также оценивать в динамике качество жизни пациента.
В то время как AUA–SI позволяет оценить выраженность симптомов, ИВД позволяет изучить негативное влияние ДГПЖ на общее состояние здоровья, включая степень беспокойства, доставляемого нарушениями мочеиспускания. Линейный регрессионный анализ показывает, что результаты ИВД позволяют прогнозировать изменения общего, психического и соматического состояния здоровья больных [18], но не риск ОЗМ или оперативного лечения. В этой связи разработчики ИВД считают необходимым проведение лечения тогда, когда симптомы заболевания оказывают значительное влияние на общее состояние больных. Так как ИВД оценивает именно данное влияние, а также степень беспокойства, доставляемого данными симптомами, он очень важен для определения тактики лечения больных ДГПЖ.
Дутастерид является новым ингибитором обеих типов 5–a–редуктазы, снижающим уровень дигидротестостерона сыворотки крови более чем на 90% за две недели приема, достоверно уменьшающим размеры предстательной железы и улучшающим ток мочи за месяц приема, снижающим выраженность симптомов у части пациентов за 3 месяца приема и уменьшающим риск развития ОЗМ и оперативного лечения ДГПЖ [17]. По данным настоящей работы, дутастерид также приводит к статистически и клинически достоверному улучшению качества жизни больных уже через 6 месяцев после начала лечения. Хотя у больных, принимавших плацебо, после 6 месяцев лечения также отмечено некоторое улучшение, после 18–24 месяцев их состояние ухудшалось, что отражает прогрессирующее нарастание выраженности симптомов ДГПЖ и связанное с этим снижение качества жизни. Прием дутастерида, напротив, приводил к значительно более выраженному и стабильному улучшению с 6 месяцев до 2 лет. Существует мнение, что действие лечения на клинические показатели указывает на целесообразность проведения подобной терапии лишь в том случае, если эти изменения ощущаются пациентом. Снижение показателя ИВД у пациентов, получавших дутастерид, было 0,5 балла и выше, что указывает на их клиническую значимость [19]. Среди получавших плацебо не было отмечено клинически значимого улучшения ни на одном из этапов исследования. 
Результаты настоящего исследования также показали, что у пациентов с показателями ИВД менее 5 баллов (меньшая выраженность нарушений) за 2 года приема плацебо отмечено утяжеление симптоматики. В то же время среди подобных больных, принимавших дутастерид, имело место уменьшение выраженности симптомов, которое они ощущали как «небольшое улучшение» [19]. Вместе с тем, хотя улучшение было отмечено среди больных с выраженными нарушениями (ИВД от 5 и выше) на фоне приема как плацебо, так и дутастерида, последний приводил к значительно более выраженным изменениям. В то время как динамика, отмеченная на фоне приема плацебо (–1,64 балла), может быть оценена как незначительная, изменения в результате лечения дутастеридом (–2,41 балла) являются умеренными [19]. Эти данные указывают на то, что, как и можно было ожидать, улучшение является значительно более выраженным у больных, имеющих более тяжелые нарушения, по сравнению с теми, у кого исходные симптомы были менее серьезными.
Вопросник ИВД также был применен в двух рандомизированных, плацебо контролируемых исследованиях, в которых оценивали эффективность финастерида, селективного ингибитора 5–a–редуктазы 2 типа. В одном из исследований прием финастерида приводил к более выраженному по сравнению с плацебо благоприятному изменению ИВД с 9–го месяца приема [11], а в другом – после 1 года [24].
ДГПЖ является распространенным заболеванием пожилых мужчин и важным фактором, снижающим качество жизни, негативно влияющим на психологическое состояние данной категории населения. Рост количества больных ДГПЖ, связанный со старением населения, указывает на важность данного заболевания для здравоохранения в целом. Кроме того, данные о том, что ДГПЖ является прогрессирующим заболеванием, полученные как в популяционных, так и в клинических исследованиях, указывают на то, что у многих мужчин, страдающих ДГПЖ, не получающих адекватного лечения, отмечается ухудшение общего состояния здоровья и качества жизни.
В заключение следует отметить, что по данным настоящего обобщенного анализа 3 двухлетних плацебо–контролируемых исследований, мужчины, принимавшие дутастерид, отмечали стойкое клинически и статистически значимое по сравнению с плацебо улучшение самочувствия, связанное с проявлениями ДГПЖ, начиная с 6–го месяца терапии. Дутастерид приводит к долговременному улучшению качества жизни в результате снижения выраженности беспокойства, дискомфорта и нарушений повседневной активности. Пациенты, получавшие дутастерид, также значительно реже были обеспокоены имеющимися нарушениями мочеиспускания, чем принимавшие плацебо. Эти изменения сопровождались положительной динамикой других показателей, включая размеры простаты, выраженность СНМП, Qmax, риск развития ОЗМ и оперативного лечения ДГПЖ, о чем уже сообщалось ранее [17]. Таким образом, прием дутастерида позволяет не только воздействовать на клинические признаки прогрессирования ДГПЖ, но и в целом влиять на повседневную жизнь больных, значительно улучшая состояние здоровья мужчин в пожилом возрасте.
Приложение
Вопросы, входящие в ИВД
1. Насколько выраженным был дискомфорт, связанный с нарушениями мочеиспускания за последний месяц?
2. Насколько сильно Вы беспокоились по поводу своего здоровья в связи с нарушениями мочеиспускания за последний месяц?
3. Насколько сильно Вас беспокоили нарушения мочеиспускания в течение последнего месяца?
4. Насколько часто за последний месяц нарушения мочеиспускания препятствовали Вам в выполнении повседневных действий?

Реферат подготовлен В.В. Иремашвили
По материалам статьи M.P. O'Leary, C. Roehrborn,
 G. Andriole, C. Nickel, P. Boyle, K. Hofner
«Improvements in benign prostatic hyperplasia–
specific quality of life with dutasteride,
the novel dual 5a–reductase inhibitor»
British Journal of Urology International
2003; 92: 262–266
Литература
1 Emberton M, Andriole GL, de la Rosette Jet al. BPH. A progressive disease of the ageing male. Urology 2003; 61: 267– 73
2 Jacobsen SJ, Jacobson DJ, Girman CJ et al. Natural history of prostatism: risk factors for acute urinary retention. J Urol 1997; 158: 481–7
3 Arrighi HM, Guess HA, Metter EJ, Fozard JL. Symptoms and signs of prostatism as risk factors for prostatectomy. Prostate 1990; 16: 253–61
4 Jacobsen SJ, Girman CJ, Guess HA, Rhodes T, Oesterling JE, Lieber MM. Natural history of prostatism: Longitudinal changes in voiding symptoms in community dwelling men. J Urol 1996; 155: 595–600
5 Arrighi HM, Metter EJ, Guess HA, Fozard JL. Natural history of benign prostatic hyperplasia and risk of prostatectomy . The Baltimore Longitudinal Study of Aging. Urology 1991; 38 (Suppl. 1): 4–8
6 Wright EJ, Fang J, Metter EJ et al. Prostate specific antigen predicts the long–term risk of prostate enlargement: Results from the Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Urol 2002; 167: 2484–8
7 Roehrborn CG, McConnell JD, Lieber M et al. Serum prostate–specific antigen concentration is a powerful predictor of acute urinary retention and need for surgery in men with clinical benign prostatic hyperplasia. PLESS Study group. Urology 1999; 53: 473–80
8 Roehrborn CG, Boyle P, Bergner D et al. Serum prostate–specific antigen and prostate volume predict long–term changes in symptoms and flow rate: Results of a four–year , randomized trial comparing finasteride vs placebo. Urology 1999; 54: 662–9
9 Marberger JM, Andersen JR, Nickel JC et al. Prostate volume and serum prostate–specific antigen as predictors of acute urinary retention. Combined experience from three large multinational placebo–controlled trials. Eur Urol 2000; 38: 563– 8
10 Roehrborn CG, McConnell J, Bonilla J et al. Serum prostate–specific antigen is a strong predictor of future prostate growth in men with benign prostatic hyperplasia. PROSCAR long–term efficiency and safety study. J Urol 2000; 163: 13–20
11 Tenover LJ, Pagano GA, Morton AS, Liss CL, Byrnes CA. Efficacy and tolerability of finasteride in symptomatic benign prostatic hyperplasia: a primary care study. Primary Care Investigative Study Group. Clin Ther 1997; 19: 243–58
12 Eckhardt MD, van V enrooij GE, van Melick HH, Boon TA. Prevalence and bothersomeness of lower urinary tract symptoms in benign prostatic hyperplasia and their impact on well–being. J Urol 2001; 166: 563–8
13 Jacobsen SJ, Guess HA, Panser L et al. A population–based study of health care–seeking behavior for treatment of urinary symptoms. The Olmsted County Study of Urinary Symptoms and Health Status AmongMen. ArchFamMed1993; 2: 729–35
14 Bruskewitz RC, Reda DJ, Wasson JH, Barrett L, Phelan M. Testing to predict outcome after transurethral resection of the prostate. J Urol 1997; 157: 1304–8
15 Flanigan RC, Reda DJ, Wasson JH, Anderson RJ, Abdellatif M, Bruskewitz RC. 5– Year outcome of surgical resection and watchful waiting for men with moderatelysymptomaticbenignprostatic hyperplasia: a Department of Veterans Affairs co– operative study. J Urol 1998; 160: 12–6
16 McConnell JD, Bruskewitz R, Walsh PC et al. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benignprostatic hyperplasia. NEnglJMed 1998; 338: 557–63
17 Roehrborn CG, BoyleP, Nickel JC, Hoefner K, AndrioleG. Efficacy andsafety of a dual inhibitor of 5a –reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2002; 60: 434–41
18 Barry MJ, Fowler FJ Jr, O’Leary MP, Bruskewitz RC, HoltgreweHL, Mebust WK. Measuring disease– specific health status in men with benign prostatic hyperplasia. MedCare 1995a; 33 (Suppl. 4): AS145–55
19 Barry MJ, Williford WO, Chang Y et al. Benign prostatic hyperplasia specific health status measures in clinical research. How much change in the American Urological Association symptom index and the benign prostatic hyperplasia impact index is perceptible to patients? J Urol 1995; 154: 1770– 4
20 Girman CJ, Epstein RS, Jacobsen SJ et al. Natural history of prostatism: impact of urinary symptoms on quality of life in 2115 randomly selected community men. Urology 1994; 44: 825–31
21 Girman CJ, Jacobsen SJ, TsukamotoTetal. Health– related quality of life associated with lower urinary tract symptoms in four countries. Urology 1998; 51: 428–36
22 Sagnier PP, MacFarlane G, Teillac P et al. Impact of symptoms of prostatism on level of bother and quality of life of men in the French community. J Urol 1995; 153: 669–73
23 Garraway WM, Russell EB, Lee RJ et al. Impact of previouslyunrecognizedbenign prostatic hyperplasia on the daily activities of middle– agedandelderly men. Br J General Pract 1993; 43: 318–21
24 Byrnes CA, Morton AS, Liss CL et al. Efficacy, tolerability, and effect on health specificqualityof lifeof finasterideversus placebo in men with symptomatic benign prostatichyperplasia: acommunity–based study. CUSP Investigators. Community based Study of Proscar. Clin Ther 1995; 17: 956–69
25 de la Rosette JJ, Kortmann BB, Rossi C, Sonke GS, Floratos DL, Kiemeney LA. Long– term risk of re– treatment of patients using alpha– blockers for lower urinary tract symptoms. JUrol 2002; 167: 1734–9

Correspondence: Gillian Barnett,
GlaxoSmithKline Research and Development,
Global Health Outcomes, Middlesex, UK.
e–mail: gillian.s.barnett@ gsk.com
Abbreviations: Qmax, maximum urinary flow
rate; AUR, acute urinary retention; 5ARI, 5a–reductase inhibitor; BII, BPH Impact Index;
AUA–SI, AUA Symptom Index;


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak