В настоящее время в лечении больных диссеминированным РПЖ основным методом является гормональная терапия (ГТ). Применение андроген-депривационной терапии – эффективный метод лекарственного воздействия более чем у 90% пациентов, однако среднее время до прогрессирования заболевания после проведенной ГТ у больных метастатической формой РПЖ составляет около 2-х лет [2]. Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование опухолевого процесса на фоне сохраняющегося кастрационного уровня тестостерона, переходят в стадию так называемого кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ). Кроме того, у некоторых больных опухоль изначально резистентна к гормональному воздействию. Средняя продолжительность жизни пациентов данной группы составляет около 6–12 мес. Распространенный КРРПЖ не только является прогностически неблагоприятным заболеванием, но и существенно ухудшает качество жизни больных и требует проведения регулярного систематического обследования и наблюдения за пациентом [3, 4, 14, 15].
Согласно современным концепциям, критериями КРРПЖ считаются прогрессирование заболевания (рост уровня простатоспецифического антигена (ПСА) или прогрессирование по данным радиологического обследования) на фоне кастрационного уровня тестостерона в сыворотке крови (тестостерон <50 нг/дл либо <1,7 нмоль/л) [14]. Радиологическую оценку проводят с использованием критериев RECIST и PCWG2, согласно которым прогрессированием заболевания считают появление ≥2 новых неизмеряемых очагов в костях по данным сканирования костей или увеличение размеров суммы диаметров измеряемых опухолевых очагов ≥20% от исходных размеров, либо появление новых очагов [15].
После проведения ГТ немногие схемы лечения оказываются активными при прогрессировании процесса. Стандартным методом терапии больных КРРПЖ в настоящее время остается применение цитостатических препаратов [5]. В то же время успехи молекулярной биологии привели к детальному пониманию механизмов, лежащих в основе развития кастрационной рефрактерности. Потеря зависимости опухолевых клеток от концентрации тестостерона может иметь несколько механизмов, таких как мутация андрогенных рецепторов, гиперэкспрессия андрогенных рецепторов в результате амплификации генов, стимуляция рецепторов факторами роста и активаторами протеинкиназы. В связи с этим для лечения КРРПЖ возможно применение различных вариантов терапии, направленных на патогенетические механизмы развития гормональной резистентности: отмена или замена антиандрогенов; назначение препаратов, блокирующих синтез андрогенов надпочечников; применение больших доз антиандрогенов; терапия ингибиторами факторов роста и протеинкиназами; вакцинотерапия; системная радиофармтерапия. С учетом факта наличия метастатического процесса и поражения костной ткани у большинства больных КРРПЖ с наличием болевого синдрома и риском развития костных осложнений возможно применение сопутствующей терапии бисфосфонатами, ингибиторами лиганда RANKL, симптоматической лучевой терапии [6].
Несмотря на развитие кастрационной резистентности и прогрессирование заболевания на фоне проводимой ГТ, всем больным КРРПЖ необходимо продолжать проведение кастрационной терапии посредством выполнения хирургической или медикаментозной кастрации. Целесообразность поддержания кастрационного уровня тестостерона у больных КРРПЖ на протяжении всего периода дальнейшей терапии обоснована результатом ряда крупных рандомизированных исследований. Так, в исследовании, включившем 87 больных КРРПЖ, у которых отмечено прогрессирование заболевания на фоне выполненной ранее хирургической кастрации, оценили эффективность проводимой химиотерапии с использованием ингибитора синтеза надпочечниковых антиандрогенов аминоглютетимида в комбинации с преднизолоном [7]. Больных рандомизировали на группу пациентов, которым дополнительно назначали стимуляцию андрогенами, и группу контроля. Результаты исследования показали, что в подгруппе пациентов, которым назначали дополнительную стимуляцию андрогенами, общая выживаемость была существенно ниже, чем в контрольной группе, и составила 10 и 15 мес. соответственно (p=0,0047).
В другом ретроспективном исследовании, включившем 341 больного КРРПЖ, также продемонстрирована важность продолжения кастрационной терапии у данного контингента пациентов. Длительность проводимой андрогенной депривации явилась независимым прогностическим фактором, влияющим на показатели общей, безрецидивной и опухолево-специфической выживаемости больных [8].
В крупном ретроспективном анализе, проведенном Юго-Западной онкологической группой (SWOG) и включившем 205 больных метастатическим КРРПЖ, также продемонстрирована важность поддержания кастрационного уровня тестостерона на протяжении всего периода противоопухолевой терапии. У всех больных КРРПЖ, включенных в исследование, применяли различные режимы химиотерапии. Хирургическая кастрация выполнена у 85% пациентов. В контрольной подгруппе кастрационную терапию проводили с использованием аналогов лютеинезирующего гормона рилизинг гормона (ЛГРГ). При прогрессии заболевания и развитии кастрационной рефрактерности терапию аналогами ЛГРГ в контрольной группе больных отменяли и проводили только химиотерапевтическое лечение. Лучшие результаты лечения отмечались в подгруппе больных, которым была выполнена хирургическая кастрация и у которых сохранялся кастрационный уровень тестостерона на протяжении последующей терапии. Длительность кастрационной терапии также стала независимым прогностическим фактором выживаемости больных [9]. Таким образом, даже при неэффективности кастрационной терапии в самостоятельном режиме у больных КРРПЖ следует продолжать ее в комплексе с другими методами лекарственного воздействия.
Несмотря на современную концепцию об отсутствии необходимости назначения антиандрогенов при прогрессировании заболевания на фоне самостоятельной кастрационной терапии [14], данная опция может быть эффективным методом гормонального воздействия у больных с начальными признаками кастрационной рефрактерности. В одном из первых исследований, проведенном еще в 1995 г. J.E. Jr. Fowler et al., была оценена эффективность последовательного назначения антиандрогенов на фоне кастрационной терапии при прогрессировании заболевания [11]. В исследование включено 90 больных с начальными признаками кастрационной рефрактерности. Метастатический КРРПЖ верифицирован у 44% больных, местно-распространенный с отсутствием отдаленных метастазов – у 56% пациентов. Всем больным проводили кастрационную терапию с использованием аналогов ЛГРГ, которую продолжали, несмотря на выявление признаков кастрационной рефрактерности. Результаты исследования продемонстрировали объективный ответ на терапию в виде стабилизации или частичной регрессии измеряемых очагов у значительного числа больных, включенных в исследование. Снижение уровня ПСА на 50% и более от исходного отмечено у 80% больных с отсутствием отдаленных метастазов и у 54% пациентов с метастатическим заболеванием.
Другой возможной опцией у больных КРРПЖ является назначение антиандрогенов в высоких дозах. Так, в исследовании SWOG 9235 оценена эффективность терапии бикалутамидом в 3-кратной суточной дозе, т. е. 150 мг/сут [12]. В исследование включено 52 больных КРРПЖ с прогрессией заболевания на фоне кастрационной терапии или терапии в режиме максимальной андрогенной блокады (МАБ). Всем больным продолжали кастрационную андроген-депривационную терапию и назначали бикалутамид в дозе 150 мг 1 р./сут. Оценку объективного ответа проводили каждые 12 нед., субъективный ответ оценивали с использованием стандартных вопросников по костной боли ежемесячно на протяжении 6 мес. от начала терапии бикалутамидом в дозе 150 мг. Снижение уровня ПСА на 50% и более от исходного отмечено у 20% больных. У данного контингента больных отмечен также выраженный паллиативный эффект в виде уменьшения костных болей. Медиана общей выживаемости составила 15 мес. Наиболее частыми побочными эффектами явились приливы и тошнота, которые отмечены у 23 и 21% больных соответственно.
При прогрессировании заболевания на фоне терапии в режиме МАБ одним из эффективных методов гормонального воздействия может быть замена одного антиандрогена на другой при продолжении кастрационной терапии. Так, в исследовании, включившем 232 больных метастатическим КРРПЖ, получавших терапию в режиме МАБ, эффект, связанный с заменой антиандрогенов, отмечен у 61% пациентов. При этом снижение уровня ПСА отмечено как в подгруппе больных, перешедших с приема флутамида на бикалутамид, так и в подгруппе пациентов, ранее получавших флутамид и перешедших на прием бикалутамида. Снижение уровня ПСА ≥50% наблюдалось у 35,8% пациентов, получавших альтернативную ГТ антиандрогенами. В подгруппе больных, у которых отмечен эффект замены антиандрогенов, медиана продолжительности ответа на терапию составила 6 мес. [13].
Эффект отмены антиандрогенов может приводить к стабилизации заболевания, проявляющейся отсутствием роста ПСА, а в ряде случаев – даже снижением опухолевого маркера у 20–30% больных с медианой продолжительности ответа до 6 мес. Вероятно, в основе данного эффекта лежит мутация гена андрогенового рецептора, в результате чего синтезируется дефектный рецептор, способный активироваться антиандрогенами. Таким образом, антиандрогены могут выступать не в качестве блокирующего рецептор агента, а в качестве его активатора, что способствует стимуляции опухолевой промоции и прогрессированию заболевания [17].
На сегодняшний день описано более 200 различных мутаций, которые могут затрагивать всевозможные локусы гена андрогенового рецептора. Наиболее часто отмечаются генетические изменения последовательности нуклеотидов в 4–8 экзонах гена, кодирующих домен, участвующий в связывании андрогена. Мутации в данной зоне могут сопровождаться синтезом измененного рецептора с нарушенной лигандной специфичностью. Так, мутации в кодонах 701–730 гена сопровождаются экспрессией патологического андрогенового рецептора, способного активироваться андрогенами надпочечников, глюкокортикостероидами и другими стероидными гормонами, т. е. наблюдается нарушение специфичности взаимодействия с андрогенами. Помимо стероидных гормонов измененный андрогеновый рецептор может активироваться эстрогенами, прогестинами и другими веществами [16]. Мутации, затрагивающие кодоны 874–910, сопровождаются продукцией андрогенового рецептора, способного активироваться антиандрогенами. Подобного рода мутации описаны и при проведении ГТ бикалутамидом [17]. Таким образом, в основе эффекта отмены антиандрогенов лежит устранение стимулирующего действия агента, способного активировать синтезированный в процессе мутации гена дефектный андрогеновый рецептор.
Одной из первых работ, продемонстрировавших эффективность концепции отмены антиандрогенов у больных КРРПЖ, прогрессирующих на фоне ГТ в режиме МАБ, стало исследование, проведенное в 1994 г. и включившее 35 больных. Снижение ПСА ≥50% от исходного было отмечено у 29% пациентов при медиане продолжительности ответа 3,7 мес. [18]. В другом исследовании, включившем 82 пациента, получавших флутамид в комбинации с кастрационной терапией, и 17 больных, получавших в качестве антиандрогена бикалутамид, снижение уровня ПСА от исходного ≥50% отмечено у 15% испытуемых при медиане ответа 3,5 мес. в подгруппе флутамида и у 29% больных при медиане ответа на терапию 5 мес. в подгруппе бикалутамида [19]. N.A. Dawson et al. наблюдали эффект отмены антиандрогенов у 33% больных при медиане ответа на терапию 4 мес. [20]. Таким образом, концепция назначения антиандрогенов с их последующей заменой и отменой может быть эффективным методом гормонального воздействия, позволяющим у ряда пациентов отсрочить назначение других, более токсичных методов терапии.
Химиотерапия с применением таксанов – один из основных видов терапии у больных КРРПЖ. Таксаны представляют собой цитотоксические препараты, эффект которых заключается в полимеризации тубулина в стабильные микротрубочки, что ведет к нарушению нормального процесса митоза [10]. Химиотерапия доцетакселом в комбинации с преднизолоном стала одним из первых методов лекарственного воздействия, позволяющим увеличить продолжительность жизни больных КРРПЖ [29]. По данным клинических исследований таксаны являются наиболее эффективным классом химиопрепаратов. Химиотерапия с их использованием в настоящее время – стандартный метод цитотоксической лекарственной терапии, рекомендованной в качестве первой или второй линии у больных КРРПЖ. Крупное рандомизированное исследование III фазы, включившее 1006 больных распространенным КРРПЖ, впервые продемонстрировало преимущество терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2 каждые 3 нед. по сравнению с митоксантроном в виде увеличения показателей общей и безрецидивной выживаемости. Медиана общей выживаемости при терапии доцетакселом составила 19,2 мес., а в группе митоксантрона – 16,3 мес. (ОР=0,79; p=0,004). Среди побочных явлений с наибольшей частотой были отмечены нейтропения, алопеция, гастроинтестинальная токсичность, синдром кумулятивной задержки жидкости и реакции гиперчувствительности [29].
После прогрессирования заболевания на фоне проводимой химиотерапии доцетакселом немногие схемы могут быть эффективны и применимы у данного тяжелого контингента больных. С целью повышения эффективности цитотоксической химиотерапии у больных КРРПЖ в качестве второй линии лекарственного воздействия в подгруппе пациентов с прогрессией заболевания после терапии доцетакселом разработан и внедрен в клиническую практику таксан нового поколения – кабазитаксел.
Результаты крупного рандомизированного исследования TROPIC, продемонстрировавшего неоспоримую эффективность химиотерапии второй линии с применением препарата кабазитаксел, позволили Food and Drug Administration (FDA) рекомендовать данный препарат больным КРРПЖ. Не так давно данный препарат был зарегистрирован в Российской Федерации. В исследование TROPIC было включено 755 больных метастатическим КРРПЖ, у которых отмечено прогрессирование заболевания на фоне химиотерапии доцетакселом и преднизолоном. Анализ результатов исследования продемонстрировал достоверно лучшие показатели выживаемости в подгруппе больных, получавших терапию кабазитакселом. Так, общая выживаемость больных, получавших терапию кабазитакселом и преднизолоном, составила 15,1 мес., а в группе митоксантрона и преднизолона – только 12,7 мес. (p<0,0001). Медиана выживаемости без признаков прогрессирования составила 2,8 мес. и 1,4 мес. соответственно (p<0,0001), а риск смерти от РПЖ в группе кабазитаксела был на 30% ниже, чем при терапии митоксантроном (p<0,0001). Основной побочный эффект проводимого лечения – нейтропения несколько чаще наблюдалась в группе больных, получавших терапию кабазитакселом [30].
Другим перспективным направлением в лечении КРРПЖ стало применение препаратов, направленных на ингибирование фермента CYP17, являющегося одним из коэнзимов цитохрома P450. Данный фермент играет ключевую роль в синтезе тестостерона из внегонадных андрогенов и холестерина в надпочечниках, яичках и других органах и тканях. Препарат абиратерона ацетат относится к новому классу лекарственных препаратов, в основе механизма действия которых лежит подавление синтеза тестостерона в организме больного РПЖ путем селективного ингибирования активности фермента CYP17А1 в тканях яичек, надпочечников, а также непосредственно в предстательной железе и опухолевой ткани. Максимально возможное подавление продукции тестостерона – патогенетически оправданная лечебная тактика, т. к. в основе развития КРРПЖ по современным представлениям лежит существенное увеличение чувствительности андрогенных рецепторов в клетках опухоли предстательной железы, что приводит к их активации даже в условиях низких концентраций тестостерона [21–26].
Несколько крупных рандомизированных исследований продемонстрировали эффективность, безопасность и хорошую переносимость абиратерона у больных КРРПЖ как до, так и после проведения цитотоксической химиотерапии. Так, одно из первых крупных рандомизированных исследований III фазы включило 1195 больных КРРПЖ, ранее получавших химиотерапию доцетакселом. Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 на терапию абиратероном в комбинации с преднизолоном или плацебо с преднизолоном. Медиана периода наблюдения составила 12,8 мес. Результаты исследования показали, что терапия абиратероном приводила к достоверному увеличению показателей общей выживаемости больных. Общая выживаемость в группе абиратерона составила 14,8 мес., а в группе плацебо – только 10,9 мес. (ОР 0,65; 95% ДИ, 0,54–0,77; p<0,001). Кроме того, исследование показало, что время до ПСА-прогрессии (10,2 мес. против 6,6 мес.; p<0,001), безрецидивная выживаемость (5,6 мес. против 3,6 мес.; p<0,001), частота ответов по ПСА (29% против 6%, p<0,001) были также достоверно выше в группе больных, получавших терапию абиратероном [26]. Среди побочных эффектов терапии превалировали связанные с минералокортикоидной активностью препарата задержка жидкости, гипертензия и гипокалиемия, которые были легкой или средней степени выраженности и наиболее часто наблюдались в группе больных, получавших терапию абиратероном [26, 27]. Результаты данного исследования позволили FDA рекомендовать терапию препаратом абиратерон ацетат в качестве стандартной у больных КРПЖ, ранее получавших лечение доцетакселом.
Не так давно были опубликованы результаты еще одного рандомизированного исследования III фазы, включившего 1088 больных КРРПЖ, ранее не получавших химиотерапевтического лечения. Результаты исследования также убедительно продемонстрировали, что при медиане периода наблюдения 22,2 мес. терапия абиратероном приводила к достоверному снижению выраженности болевого синдрома и улучшению качества жизни больных по сравнению с терапией плацебо [28].
В настоящее время продолжается исследование III фазы по изучению эффективности абиратерона у больных КРРПЖ, ранее не получавших цитотоксического лечения, основной целью которого является оценка показателей общей и безрецидивной выживаемости. Предварительный анализ результатов исследования продемонстрировал достоверные преимущества терапии абиратероном у данного контингента больных КРРПЖ. Так, безрецидивная выживаемость в подгруппе абиратерона и преднизолона составила 16,5 мес., а в подгруппе плацебо и преднизолона – только 8,3 мес. (p<0,0001). Общая выживаемость больных составила 35,3 мес. и 30,1 мес. соответственно (p=0,0151) [27, 28].
Ряд экспериментальных и клинических исследований продемонстрировали возможность применения аналогов соматостатина у больных КРРПЖ. Основной механизм противоопухолевого действия аналогов соматостатина при КРРПЖ – ингибирование внутриклеточных тирозиновых киназ за счет связывания препарата с рецепторами SSTR-2, SSTR-5, а также ингибирование рецепторов инсулиноподобного фактора роста-1, следствием чего является снижение пролиферативной активности опухолевых клеток [31]. Несколько рандомизированных исследований продемонстрировали состоятельность концепции проведения данной терапии у больных КРРПЖ как до, так и после химиотерапии [32, 33].
Недавно в США и странах Европы был зарегистрирован ряд новых перспективных препаратов, продемонстрировавших свою эффективность при применении у больных КРРПЖ в крупных рандомизированных исследованиях. Так, зарегистрированный FDA метод вакцинотерапии с использованием аутологичной вакцины сипулеуцел-Т продемонстрировал свою эффективность и безопасность. Рандомизированное исследование III фазы, включившее 127 больных метастатическим КРРПЖ с отсутствием клинических симптомов заболевания, продемонстрировало увеличение показателей общей выживаемости в группе вакцинотерапии на 4,1 мес. Так, общая выживаемость больных при терапии сипулеуцелом-Т составила 25,8 мес., в контрольной группе – 21,7 мес. (p=0,032). Безрецидивная выживаемость составила 4 мес. и 3,3 мес. соответственно (p=0,052). Переносимость терапии была удовлетворительной, с минимальной частотой развития побочных эффектов, среди которых наиболее часто наблюдались озноб и незначительная гипертермия [34].
Другое крупное рандомизированное исследование III фазы, включившее 1199 больных метастатическим КРРПЖ, у которых отмечена прогрессия заболевания после химиотерапии доцетакселом, оценило эффективность и безопасность нового суперселективного антиандрогена энзалутамида, обладающего максимальной афинностью к андрогеновым рецепторам. Результаты исследования показали, что медиана общей выживаемости в группе энзалутамида составила 18,4 мес., а в группе плацебо – только 13,6 мес. (p<0,001). Такие показатели, как частота ответа по ПСА (у 54% больных против 2%), частота радиологического ответа (29% против 4%), улучшение качества жизни (43% против 18%), время до ПСА-прогрессирования (8,3 мес. против 3 мес.), выживаемость без признаков радиологический прогрессии (8,3 мес. против 2,9 мес.), а также время до развития костных осложнений (16,7 мес. против 13,3 мес.) были достоверно (p<0,001) лучшими в группе больных, получавших терапию энзалутамидом [35].
У больных с наличием костных метастазов эффективность в клинических исследованиях продемонстрировали несколько препаратов. Так, в крупном исследовании III фазы, включившем 921 больного КРРПЖ, пациентов рандомизировали на терапию радиофармпрепаратом альфарадином (радий223 дихлорид в дозе 50000 Бк/кг) или плацебо. Результаты исследования продемонстрировали достоверное увеличение показателей общей выживаемости в группе больных, получавших альфарадин, которая составила 14,9 мес., в то время как в группе плацебо – только 11,3 мес. (p<0,001). Медиана времени до развития костных осложнений составила 15,6 мес. и 9,8 мес. соответственно (p<0,001); медиана безрецидивной выживаемости – 4,1 мес. и 3 мес. соответственно (p<0,001). Токсичность проводимой терапии была низкой, с небольшой частотой развития побочных эффектов, среди которых с наибольшей частотой определялась миелосупрессия [36].
Отдельный интерес представляют исследования, направленные на оценку эффективности таргетных препаратов у больных КРРПЖ. Недавно были опубликованы результаты рандомизированного исследования, включившего 171 больного КРРПЖ и оценившего эффективность применения перорального таргетного ингибитора тирозинкиназ с афинностью к рецепторам VEGF-2 и MET препарата кабозантиниб. Исследование продемонстрировало крайне интригующие результаты. Так, частота объективных ответов на терапию в виде резорбции костных очагов при терапии кабозантинибом достигала 68%, полная регрессия костных метастазов наблюдалась у 12% больных. Медиана безрецидивной выживаемости составила 23,9 нед. в группе кабозантиниба и только 5,9 нед. – в группе плацебо [37]. Другое исследование с ингибитором тирозинкиназ препаратом тасквинимод также продемонстрировало статистически достоверное увеличение показателей безрецидивной выживаемости, которая составила в группе терапии исследуемым препаратом 7,6 мес., а в группе плацебо – только 3,3 мес. (p=0,0042) [38].
Таким образом, успехи молекулярной биологии позволили разработать и внедрить в клиническую практику ряд современных и эффективных препаратов, воздействующих на различные уровни и механизмы регуляции, лежащие в основе развития кастрационной рефрактерности у больных РПЖ. Это позволило существенно увеличить выживаемость и улучшить качество жизни данного тяжелого контингента больных.
