string(5) "22031"

Сегодня социальная и клиническая значимость ДГПЖ в первую очередь определяется влиянием заболевания на качество жизни больного и, гораздо реже, риском развития серьезных осложнений. Очевидно, что чаще всего пациент обращается за помощью тогда, когда расстройства мочеиспускания, обусловленные гиперплазией предстательной железы, начинают мешать обычному образу жизни и снижать ее качество. В то же время крупномасштабные популяционные исследования убедительно доказали прогрессирующий характер гиперплазии простаты [1–3], что у больных с высоким риском прогрессирования ДГПЖ обусловливает обоснованность назначения профилактического лечения.
Клинические рекомендации Европейской ассо­ци­ации урологов [4] определяют следующие задачи лечения больных гиперплазией простаты:
1. Улучшение качества жизни пациента за счет уменьшения степени выраженности расстройств мочеиспускания, обусловленных ДГПЖ.
2. Предотвращение прогрессирования ДГПЖ.
3. Продление/спасение жизни больного. Данная задача преследуется у относительно небольшой группы пациентов с осложненными формами заболевания, когда показан тот или иной вид оперативного лечения.
Медикаментозная терапия является наиболее широко используемым методом лечения у больных, страдающих ДГПЖ, что во многом обусловлено способностью современных препаратов успешно решать как первую, так и вторую из вышеперечисленных задач.
Статистика продаж свидетельствует о том, что больным с ДГПЖ/СНМП наиболее часто назначаются α1–адреноблокаторы (α1–АБ; антагонисты α1–адренорецепторов): в зависимости от страны их доля составляет от 60 до 80% от всех используемых при данном заболевании медикаментозных средств.
Такая популярность α1–АБ вполне обоснованна: они способны быстро и эффективно уменьшать степень выраженности симптомов нижних мочевых путей при минимальном риске и степени выраженности побочных эффектов и осложнений. А ведь именно симптомы, причиняющие беспокойство, как отмечалось выше, являются основной причиной снижения качества жизни больных ДГПЖ и обращения за помощью к урологу.
Механизм действия α1–АБ хорошо изучен и заключается в подавлении активности α1А–адренорецепторов простаты, уретры и шейки мочевого пузыря, что приводит к расслаблению их гладкой мускулатуры, уменьшению динамического компонента инфравезикальной обструкции и уменьшению степени выраженности симптомов ДГПЖ. Одновременно установлено, что блокирование α1A–адренорецепторов мочевого пузыря уменьшает степень выраженности ирритативных симптомов (симптомов накопления), таких как учащенное дневное и ночное мочеиспускание, урегентные позывы и неудержание мочи [5].
Из используемых сегодня в клинической практике антагонистов α1–адренорецепторов (альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин) тамсулозин с пролонгированным действием в дозировке 0,4 мг 1 кап­сула/сут. (на­при­мер, Тулозин и др.) имеет самое лучшее соотношение эффективность/переносимость [6] и назначается чаще других препаратов данной группы [7]. Данный факт, очевидно, обусловлен сочетанием благотворного воздействия препарата на СНМП с минимальным негативным влиянием на сердечно–сосудистую систему. Очевидная уроселективность такого рода предположительно связана, во–первых, с большей тропностью тамсулозина по отношению суб–типам α1–АР, находящимся/функционирующим в нижних мочевых путях (т.е. к α1А–АР), чем к α1–АР в кровеносных сосудах (т.е. к α1B–АР, в особенности у пожилых), во–вторых, с избирательным распределением препарата в ткани простаты по сравнению с плазмой крови и, в–третьих, с его пролонгированным высвобождением в желудочно–кишечном тракте [8].
α1–АБ могут назначаться как в режиме монотерапии, так и в составе комбинированного лечения.
Монотерапия антагонистами α1–адренорецепторов показана при наличии расстройств мочеиспускания, низком риске прогрессирования ДГПЖ и отсутствии показаний к оперативному лечению [6]. Эффект от лечения наступает достаточно быстро, обычно в течение 2 нед., и проявляется в уменьшении степени выраженности СНМП как по субъективной оценке пациентом (с использованием общепринятой анкеты IPSS – Inter­national Prostate Symptom Score), так и по данным объективных методов исследования – в частности, урофлоуметрии (по увеличению Qmax – максимальной скорости мочеиспускания). Сегодня мы имеем в распоряжении результаты множества клинических плаце­бо–контро­лированных исследований, проведенных в соответст­вии с принципами доказательной медицины, свидетельствующие о том, что после 3 мес. монотерапии α1–АБ имеет место снижение суммарного балла IPSS в среднем на 30–50% и увеличение максимальной скорости мочеиспускания в среднем на 15–30% [9]. Принимая во внимание, что обычно медикаментозная терапия ДГПЖ носит длительный или пожизненный характер, немаловажно, чтобы препараты сохраняли такую высокую эффективность при продолжительном использовании. Высокая эффективность α1–АБ была продемонстрирована в ходе рандомизированных плацебо–контролированых исследований продолжительностью 4,5 года и при открытых исследованиях продолжительностью до 6 лет [9–13]. Немаловажно, что эффективность α1–АБ не зависит от размера предстательной железы [12,14], а переносимость терапии обычно очень хорошая даже при многолетней терапии.
За последние 7–10 лет получены и опубликованы результаты ряда ключевых исследований по изучению возможностей комбинированной терапии α1–адреноблокаторами в сочетании с ингибиторами 5α–редуктазы (финастеридом, дутастеридом).
Одним из наиболее часто цитируемых является исследование MTOPS (Medical Therapy Of Prostatic Symptoms – медикаментозная терапия простатических симптомов, n=3047), в ходе которого было доказано, что комбинация антагониста α1–АР (доксазозина) с ингибитором 5α–редуктазы (финастеридом) статистически значимо более эффективна, чем препарат каждой группы в отдельности. Следует подчеркнуть, что результаты в группе комбинированного лечения были лучше результатов в группе монотерапии не только в отношении уменьшения степени выраженности СНМП, но и в уменьшении риска клинического прогрессирования ДГПЖ (включая риск острой задержки мочеиспускания и оперативного лечения). В целом при сравнении с плацебо комбинация α1–АБ + ингибитор 5α–редуктазы снижала риск прогрессирования заболевания на 67% [11]. Дополнительный анализ эффективности комбинированной терапии в зависимости от исходных размеров простаты показал, что чем больше объем предстательной железы, тем выше эффективность комбинированной терапии, по сравнению с монотерапией αα1–АБ [15].
Еще одно крупное исследование, COMBAT (COMBi­nation of Avodart and Tamsulosin, n=4844) продемонстрировало, что у больных с умеренными и выраженными СНМП и объемом простаты не менее 30 см3 комбинированная терапия уже с 3–го месяца превосходит ингибитор 5α–редуктазы, а с 9–го месяца – α1А–АБ, по способности уменьшать степень выраженности расстройств мочеиспускания [16]. Через 2 года с момента начала терапии среднее снижение суммарного балла IPSS в группе комбинированного лечения составило 6,2 балла, в то время как в группе приема αα1–АБ и в группе приема ингибитора 5α–редуктазы средний балл IPSS снизился соответственно на 4,3 и 4,9 единицы (p<0,001). Большая эффективность у комбинированной терапии была и в повышении объективных урофлоуметрических показателей, в частности максимальной скорости мочеиспускания (Qmax) [16]. Очевидно, однако, что в группе комбинированной терапии частота нежелательных явлений в целом выше, чем в каждой из групп монотерапии.
Таким образом, основываясь на результатах приведенных выше исследований, можно утверждать, что назначение комбинированной терапии антагонистом α1–адренорецепторов в сочетании с ингибитором 5α–редуктазы целесообразна у пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания (то есть больных с объемом простаты более 30 см3 при уровне простатического специфического антигена (ПСА) более 1,4 нг/мл и при IPSS>7, т.е. при умеренных и выраженных СНМП) [4,17]. Комбинированная терапия у данной категории больных позволяет отодвигать или нередко предотвращать развитие ряда серьезных осложнений ДГПЖ, требующих, как правило, оперативных методов лечения [4].
В настоящее время получены результаты первых исследований по изучению эффективности и безопасности терапии α1–АБ в комбинации с М–холиноблокаторами (М–ХБ) у больных гиперплазией простаты в сочетании с симптомами гиперактивности мочевого пузыря (ГАМП), так называемыми ирритативными симптомами, или симптомами накопления.
В опубликованном в 2006 г. рандомизированном, плацебо–контролированном исследовании TIMES (Tolterodine and tamsulosin In Men with lower urinary tract symptoms including overactive bladder: evaluation of Efficacy and Safety, n=879) была продемонстрирована целесообразность комбинирования α1–АБ с М–ХБ у мужчин с СНМП, учащенными (>8 раз/сут.) и императивными (>3 эпизодов) мочеиспусканиями [18]. По способности уменьшать степень выраженности беспокоящих симптомов у данной категории больных только комбинированная терапия имела статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо (p<0,001): в группе комбинированного лечения улучшение отмечали 80% больных. Следует отметить, что долгое время использование М–ХБ у больных гиперплазией простаты считалось противопоказанным из–за потенциального риска развития задержки мочевыведения вследствие снижения сократительной способности детрузора. Ряд современных исследований, включая исследование TIMES, показал, что у больных гиперплазией простаты, исходно не имеющих большого количества остаточной мочи (более 200 мл), риск развития острой задержки мочеиспускания в ходе терапии М–холиноблокаторами не превышает такового в группе плацебо [18,19].
Таким образом, данные приведенных исследований позволяют заключить, что у больных ДГПЖ/СНМП в сочетании с симптомами ГАМП комбинированная терапия α1–АБ + М–ХБ не только является наиболее эффективной в подавлении симптомов наполнения (ирритативных симптомов) нижних мочевых путей, но и имеет хороший профиль безопасности.
Перспективным направлением медикаментозной терапии больных гиперплазией простаты в сочетании с эректильной дисфункцией (ЭД) представляется комбинированная терапия α1–АБ с ингибиторами фосфоди­эстеразы 5–го типа (ФДЭ–5). Как для ДГПЖ, так и для эректильной дисфункции характерно повышение заболеваемости с возрастом. Более того, самое крупное на сегодняшний день популяционное исследование показало, что степень эректильной дисфункции напрямую коррелирует со степенью выраженности расстройств мочеиспускания [20]. В 2008 г. были опубликованы результаты первого, пилотного исследования Каплана и соавт. (n=62) [21] по изучению эффективности комбинированной терапии α1–АБ и ингибиторами ФДЭ–5 у больных ДГПЖ/СНМП в сочетании с эректильной дисфункцией. Больные были рандомизированы в 3 группы: комбинированного лечения (α1–АБ + Инг. ФДЭ–5), монотерапии α1–АБ и монотерапии Инг. ФДЭ–5. Через 12 нед. лечения во всех 3 группах было отмечено снижение суммарного балла IPSS, однако наиболее выраженным оно было в группе комбинированного лечения. В этой же группе больных было зарегистрировано наибольшее увеличение суммарного балла эректильной функции МИЭФ (Международого индекса эректильной функ­ции). Хотя представленное исследование является пилотным и не обладает достаточной силой доказательности, полученные данные свидетельствует в пользу возможного синергического действия α1–АБ и ингибиторов ФДЭ–5 у больных ДГПЖ в сочетании с эректильной дисфункцией. Целесо­образ­ность подобного подхода к лечению больных ДГПЖ в настоящее время продолжает изучаться.
Заключение
При подборе оптимальной медикаментозной терапии больным гиперплазией простаты требуется индивидуальный подход, который заключается в определении степени выраженности и характера расстройств мочеиспускания, учете факторов риска прогрессирования ДГПЖ, диагностике таких сопутствующих состояний, как гиперактивность мочевого пузыря и эректильная дисфункция. Немалое значение имеют предпочтения и ожидания пациента.
α1–АБ являются препаратами первой линии при СНМП, обусловленных гиперплазией простаты. Благодаря низкой тропности к α1В–адренорецепторам сосудов и высокой аффинности к α1А–адренорецепторам простаты наилучшим соотношением эффективность/переносимость обладают уроселективные препараты тамсулозина (например, Тулозин). У пациентов с высоким риском прогрессирования ДГПЖ целесообразно совместное назначение ингибитора 5α–редуктазы и α–АБ. При сочетании ДГПЖ и гиперактивностью мочевого пузыря прием α1–АБ целесообразно сочетать с М–холиноблокатором. В соответствии с результатами пилотных исследований представляется оправданным совместное назначение α1–АБ и ингибиторов фосфодиэстеразы 5–го типа при сопутствующих гиперплазии простаты и эректильной дисфункции.

Литература
1. Jacobsen SJ, Jacobson DJ, Girman CJ et al. Natural history of prostatism: Risk factors for acute urinary retention. J Urol 1997;158:481–487.
2. Jacobsen SJ, Jacobson DJ, Girman CJ et al. Treatment for benign prostatic hyperplasia among community dwelling men: The Olmsted County study of urinary symptoms and health status. J Urol 1999; 162: 1301–6.
3. Roehrborn C, Fuh V, Ruane P et al. The relationship between total and free PSA, prostate volume and age in men age 40–60 with no clinical diagnosis of benign prostatic hyperplasia necessitating therapy. J Urol 2000; 163 (Suppl.): 252A.
4. EAU Recommendations on Treatment of Non–neurogenic Male LUTS, 2011. (Eds. M. Oelke (chairman), A. Bachmann, A. Descazeaud, M. Emberton, S. Gravas, M.C. Michel, J. N’Dow, J. Nordling, J.J. de la Rosette). http://www.uroweb.org/gls/pdf/12_Male_LUTS.pdf.
5. Price D. Potential mechanisms of action of superselective alpha–1–adrenoreceptor antagonists. Eur Urol 2001; 40 (Suppl. 4): 5–11.
6. Djavan B, Chapple C, Milani S, Marberger M. State of art on the efficacy and tolerability of alpha–1–adrenoreceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of BPH. Urology 2004; 64: 1080–81.
7. Farmer R, Hutchinson A, Chapple R. Comparison of the treatment regimes on new and existing LUTS/BPH patients in 6 European countries. Eur Urol Suppl 2004; 3: 60 (abs 230).
8. Forray C, Noble SA. Subtype selective a1–adrenoceptor antagonists for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Expert Opin Investig Drugs 1999; 8 (12): 2073–94.
9. Madersbacher S, Merszalk M, Lackner J et al. The long term outcome of medical therapy for BPH. Eur Urol 2007; 51: 1522–33.
10. Djavan B, Chapple C, Milani S, Marberger M. State of the art on the efficacy and tolerability of alpha–1–adrenoreceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia. Urology 2004; 64: 1081–8.
11. McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM et al. The long–term effect of doxazosin, finasteride and combination therapy on the clinical progression of benign prosatic hyperplasia. N Engl J Med 2003; 349: 2387–98.
12. Narayan P, Evans CP, Moon T. Long–term safety and efficacy of tamsulosin for the treatment of with lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia. J Urol 2003; 170: 498–502.
13. Lepor H. Terazosin research group/Long–term efficacy and safety of terazosin in patients with benign prostatic hyperplasia. Urology 1995; 45: 406–13.
14. Clifford GM, Farmer RD. Medical therapy for benign prostatic hyperplasia: a review of the literature. Eur Urol 2000; 38: 2–19.
15. Kaplan SA, McConnell JD, Roehrborn CG et al. Combination therapy with doxazosin and finasteride for benign prostatic hyperplasia in patients with urinary tract symptoms and baseline total prostate volume of 25 ml or greater. J Urol 2006; 175: 217–20.
16. Roehrborn CG, Siami P, Barkin J et al. The effects of dutasteride tamsulosin, and combination therapy on lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia and prostatic enlargement: 2–yr results from the CombAT study. J Urol 2008; 179: 616–21.
17. Crawford ED, Wilson SS, McConnel JD et al. Baseline factors as predictors of clinical progression of benign prostatic hyperplasia in men treated with placebo. J Urol 2006; 175: 1422–6.
18. Kaplan SA, Roehrborn CG, Ronver ES et al. Tolterodine and tamsulosin for treatment of men with lower urinary tract symptoms and overactive bladder: randomized controlled trial. JAMA 2006; 296: 2319–28.
19. Athansopoulos A, Gyftopoulos K, Giannitsas K et al. Combination treatment with an alpha–blocker plus an anticholinergic foe bladder outlet obstruction: a prospective, randomized, controlled study. J Urol 2003; 169: 2253–6.
20. Rosen R, Altwein J, Boyle P et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM–7). Eur Urol 2003; 44: 637–49.
21. Kaplan SA, Gonsalez RR, Te AE. Combination of alfuzosin and sildenafil is superior to monotherapy in treating lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Eur Urol 2008; 53: 1320.