Боль как периферический феномен дорсопатии: приоритет местной терапии

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 03.09.2013 стр. 1051
Рубрика: Заболевания костно-мышечной системы

Для цитирования: Цурко В.В., Шавловская О.А., Малышева Н.В. Боль как периферический феномен дорсопатии: приоритет местной терапии // РМЖ. 2013. №21. С. 1051

Боль, причиняющая страдания миллионам людей, возникла в процессе эволюции как защитная реакция. Она сигнализирует о повреждении и рассматривается как опасность при наличии патогенного фактора, побуждает к развитию защитных рефлексов или осмысленного защитного действия, помогает врачу в диагностике болезни [1].

Боль, причиняющая страдания миллионам людей, возникла в процессе эволюции как защитная реакция. Она сигнализирует о повреждении и рассматривается как опасность при наличии патогенного фактора, побуждает к развитию защитных рефлексов или осмысленного защитного действия, помогает врачу в диагностике болезни [1].
Общим свойством разных по своей модальности стимулов, способных вызывать боль, является повреждение ткани – ноцицепция (от лат. noceo – повреждаю). Боль воспринимается болевыми рецепторами (ноцицепторами), раздражение которых запускает систему перцепции (от фр. perception – восприятие) боли. Ноцицепторы являются периферическим звеном, представляют собой свободные нервные некапсулированные окончания древовидно разветвленных афферентных волокон [2].
Различают 3 типа болевых рецепторов.
Мономодальные А-дельта-ноцицепторы представлены свободными нервными миелинизированными волокнами, которые активируются высокоинтенсивными механическими и иногда термическими раздражителями, проводят раздражение со скоростью 6–30 м/с. Рецепторы располагаются преимущественно в коже и суставах. Они ответственны за восприятие так называемой эпикритической боли, которая отчетливо ощущается обычно сразу после болевого раздражения и четко локализуется пациентом.
Полимодальные С-ноцицепторы представлены плотными некапсулированными гломерулярными тельцами, которые возбуждаются температурными, механическими и химическими стимулами, проводят раздражение со скоростью 0,5–2 м/с. Они распределяются по всем тканям, в т.ч. и в периферических нервах (nervi nervorum), за исключением ЦНС. С-волокна немиелинизированные, поэтому медленно проводят нервные импульсы и обусловливают восприятие тупой, плохо локализованной, так называемой вторичной или протопатической боли, а также ее эмоционально-аффективные проявления и психическое переживание.
Третий вид – непостоянные «спящие» ноцицепторы в непораженных тканях. Они не проявляют активности, активируются при воспалении сенсорными нейротрансмиттерами, такими как субстанция Р и кальцитонин-ген-ассоциированный пептид (КГАП) и др. Этот эффект обусловлен включением в патологический процесс ранее не задействованных ноцицепторов и последующим разрастанием окончаний поврежденных аксонов. «Проснувшиеся» ноцицепторы, представляющие собой молодые отростки аксонов с несовершенными морфофункциональными свойствами, становятся сверхчувствительными к простагландинам и цитокинам (интерлейкинам-1, -6, -8 и фактору некроза опухоли). Они способствуют генерации в нервных волокнах патологической активности и приводят к эктопическим разрядам в А-дельта и С-афферентных волокнах и гипералгезии [3].
Большинство структур суставного аппарата и позвоночного столба содержат нервные окончания: наружная треть фиброзного кольца межпозвонковых дисков, паравертебральные мышцы и периост позвонков, капсула дугоотростчатого сустава, задняя продольная, желтая, межостистая связки, эпидуральная жировая клетчатка, стенки артериол и вен и др., которые участвуют в формировании болевого синдрома в области спины. В нормальных условиях многие из них относятся к «спящим» рецепторам и становятся восприимчивыми только при интенсивной стимуляции с изменением порога чувствительности. Иннервация перечисленных выше структур обеспечивается задними ветвями спинномозговых нервов. Из соединительных ветвей спинномозговых нервов формируются синувертебральные нервы, которые через межпозвоночные отверстия проникают в позвоночный канал и иннервируют все содержащиеся в нем структуры на 1–2 сегмента выше или ниже своего входа через межпозвоночные отверстия.
При воспалении или механическом повреждении ткани высвобождаются особые вещества – алгогены, которые и вызывают раздражение болевых рецепторов. В настоящее время различают в основном 3 типа этих веществ:
• тканевые – серотонин, гистамин, аденозинтрифосфат, ацетилхолин, лейкотриены, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли, эндотелины, ионы Н+ и К+, простагландины, а также оксид азота и др.;
• плазменные – брадикинин и каллидин;
• выделяющиеся из терминалей С-афферентов – субстанцию Р и нейрокинин А.
Глубина и последовательность нейрохимических реакций напрямую зависят от силы и длительности патологического воздействия на ткани. Их повреждение запускает синтез метаболитов арахидоновой кислоты, расщепление предшественников брадикинина и высвобождение пептидов. Из мембран разрушенных клеток выделяются фосфолипиды, из которых под действием фосфолипазы А образуется арахидоновая кислота. Из последней под действием циклооксигеназы образуется простагландин Е2 – наиболее важный компонент механизма возникновения боли. Простагландин Е2 вместе с брадикинином способны сенсибилизировать болевые рецепторы и повышать их чувствительность по отношению как к эндогенным алгогенам (в первую очередь субстанции Р и КГАП из С-волокон), так и к экзогенным воздействиям. Недавние исследования доказали значимость других факторов, среди которых необходимо отметить радикалы кислорода и нейропептиды. Синергизм их действия на сосуды и ткани определяет феномен воспаления, что проявляется вазодилатацией, повышением проницаемости и плазменным пропитыванием, а клинически – отеком и болью.
Часть болевых рецепторов реагирует на один тип раздражителей, тогда как большая их часть может реагировать одновременно на разные: как внешние механические и термические болевые раздражители, так и химические, вырабатывающиеся в самом организме. Причиной боли в последнем случае нередко является воспаление, которое не только представляет собой периферический феномен, но и затрагивает центральную нервную систему (ЦНС). Это касается особенностей проявления гипералгезии в механизме комплексного ответа с последующей ее хронизацией [4]. С другой стороны, некоторые из этих медиаторов способны активировать не только клетки нейронов, но и клетки нейроглии, выполняющие важные функции в процессе гипералгезии, выделяя гипералгогены (из них наиболее значимую роль играет субстанция P) [5]. В свою очередь алгогены, высвобожденные из нейроглии, усиливают передачу болевого стимула в ЦНС, воздействуя на рецепторы глутамата, инициируют и поддерживают гипералгезию, вовлекая в процесс хронизации боли новые механизмы.
Поражение мягких тканей может развиваться как самостоятельная патология – нередко вследствие постоянной монотонной физической нагрузки или острой и нередко хронической травмы. Эта патология часто формирует хронические воспалительные и дегенеративные заболевания суставов и позвоночника. Так, уязвимой зоной является место прикрепления сухожилия к кости – энтезис. В этой области сухожилие испытывает максимальную нагрузку и повреждается наиболее часто. Поэтому зона повреждения сухожилий в области как суставов, так и позвоночника становится областью персистирующего хронического воспалительного процесса.
Поведение пациента определяется степенью болевого синдрома и индивидуальной болевой чувствительностью, определяющей словесное описание боли, мимику, позу, повышенное внимание к собственному состоянию, демонстративное употребление медикаментов и игнорирование или ограничение социальной деятельности. Такое состояние с учетом психического поведения пациента рекомендуется рассматривать как форму ответа на болезнь, а не как степень ноцицептивного раздражения [6].
Диагностически важно выделять боль:
– локальную;
– радикулярную;
– отраженную;
– миофасциальную.
Локальная боль, как правило, может быть связана с любым патологическим процессом, который затрагивает чувствительные окончания нерва или раздражает его. Локальная боль часто постоянная, но может менять свою интенсивность в зависимости от изменения положения тела в пространстве или провоцироваться движением. Боль может быть острой или ноющей, часто разлитого характера, но при этом практически всегда соотносится с пораженной частью спины или ощущается около нее.
Радикулярная боль характеризуется дистальным периферическим распространением, но при этом ограничена пределами корешка и условиями, которые ее вызывают. В основе механизма этой боли – искривление, растяжение, раздражение или сдавление корешка спинномозгового нерва. Как правило, распространение боли происходит в направлении от позвоночника к какому-либо участку нижней конечности. Кашель, чихание или напряжение, а также любое движение, которое вызывает растяжение нерва или увеличивает давление в спинномозговой жидкости, относятся к факторам, способным провоцировать, а нередко и усиливать боль.
Отраженная боль проецируется от позвоночника или из органов брюшной полости и таза в область пределов поясничных и верхних крестцовых дерматомов. В дифференциально-диагностическом плане важно отметить, что на боль, возникающую при поражении внутренних органов, как правило, движение позвоночника не влияет, она не уменьшается в положении лежа, но может заметно меняться как по характеру, так и по длительности при прогрессировании основной внутриорганной патологии.
В процессе формирования ощущения боли и адекватного ответа на нее важнейшую роль играют психофизиологические механизмы. Рассматривают 3 главных психологических компонента боли:
• сенсорно-дискриминационный – позволяет выделять болевые импульсы из постоянного мощного афферентного потока, оценивать качественно силу и длительность болевого воздействия. Предполагают, что ощущение боли формируется в таламусе и связано с его латеральной частью, проводящей боль;
• мотивационно-аффективный – поддерживается синхронным участием ретикулярной формации ствола мозга, гипоталамуса, медиальных ядер таламуса и обонятельного мозга. Наряду с формированием поведения, направленного на предварительное исключение боли, эти структуры избирательно формируют вегетативную и нейроэндокринную реакцию на боль. Эмоциональное состояние в субъективном переживании боли связано как с формированием ощущения боли под воздействием поступающей в мозг болевой афферентации, так и с влиянием нисходящих кортикофугальных и подкорково-спинномозговых путей, принимающих активное участие в регуляции ноцицептивных и антиноцицептивных болевых механизмов;
• когнитивный – обеспечивается участием корково-подкорковых взаимодействий и отвечает за формирование уровня внимания, участвует в процессах памяти и обучения.
Ноцицептивной системе противостоит антиноцицептивная, которая осуществляет нисходящий ингибиторный цереброспинальный контроль над проведением болевой импульсации. В нормальных условиях существует гармоничное взаимодействие между интенсивностью стимула и ответной реакцией на него на всех уровнях организации болевой системы. Супраспинальная антиноцицептивная система регулирует функционирование нейронов задних рогов спинного мозга. Тканевое повреждение не только запускает механизмы сенситизации ноцицептивных нейронов, но и способно активировать антиноцицептивные системы, контролирующие передачу ноцицептивных сигналов в ЦНС.
Болевые рецепторы моделируются на многих уровнях ЦНС. Уже при переключении болевых импульсов с первого чувствительного нейрона на второй в спинном мозге происходят процессы фильтрации и модуляции нервного возбуждения. При этом важную роль могут играть нисходящие, сегментарные или эндорфиновые тормозящие механизмы, т.е. процесс обработки болевых импульсов, по-видимому, происходит не без помощи эндорфинов. Импульсы по А-дельта-волокнам поступают на тормозные вставочные нейроны, выделяющие в качестве нейромедиатора эндорфины, которые в свою очередь, активируя их, угнетают дальнейшее проведение болевых импульсов по А-дельта- и С-волокнам.
Длительное и повторяющееся повреждение ткани часто приводит к изменению функционального состояния системы формирования болевого раздражения в ЦНС на клеточном уровне в виде повышенной реактивности, что в конечном итоге запускает патофизиологические реакции и мешает формированию адаптационных механизмов, т.е. состоянию нейропластичности.
Для соматогенных болевых синдромов характерно наличие зон постоянной болезненности и/или повышение болевой чувствительности в месте повреждения. Первичная гипералгезия развивается в области поврежденных тканей. Для нее характерно снижение болевого порога и болевой толерантности к повреждающим механическим и термическим стимулам. Вторичная гипералгезия локализуется вне зоны повреждения. Она характеризуется зонами с повышенной болевой чувствительностью или сниженным порогом болевого восприятия и имеет тенденцию распространяться на неповрежденные ткани. Зоны вторичной гипералгезии имеют нормальный болевой порог и сниженную болевую толерантность только к механическим раздражителям.
Появление зон вторичной гипералгезии после повреждения тканей связывают с сенситизацией центральных ноцицептивных нейронов и главным образом нейронов, располагающихся в дорсальных рогах спинного мозга. Область вторичной гипералгезии может не только располагаться вокруг зоны повреждения, но и быть удаленной от места повреждения или даже находиться на противоположной стороне тела.
Патофизиологическими основами первичной гипер­алгезии являются повышение возбудимости А-дельта и С-ноцицепторов и создание условий формирования патологической реакции на боль при длительной ноцицептивной стимуляции и повреждении периферических нервов. Развитие устойчивой деполяризации нейронов, т.е. сенситизации – результат действия алгогенов: субстанции Р и нейрокинина А. Выделяясь из периферических терминалей С-афферентов и увеличивая проницаемость сосудистой стенки, они могут приводить к неврогенному отеку. Кроме того, они способствуют выходу из тучных клеток и лейкоцитов простагландина Е2, интерлейкинов, фактора некроза опухоли и биогенных аминов, которые, воздействуя на мембрану нервных окончаний, запускают метаболические процессы, повышающие возбудимость ноцицептивных эфферентов. Сенситизированные нейроны в ответ на предъявляемые раздражения не только генерируют разряды с увеличенной частотой, но и сохраняют более продолжительное время повышенную активность. Представленные механизмы сенситизации характерны для ноцицепторов, локализованных в любой ткани, и первичная гипералгезия отмечается не только в коже, но и в мышцах, суставах, костях и внутренних органах. Сенситизация ноцицептивных нейронов, вызванная повреждением периферических тканей, сохраняется несколько часов или дней.
Дегенеративно-регенеративные процессы при поражении нервов, что нередко наблюдается у пожилых пациентов, лежат в основе патологического электрогенеза, приводящего к спонтанной эктопической активности – увеличению амплитуды и длительности сигнала. Принято считать, что ее наличие обусловлено количественным увеличением на мембране нервных волокон натриевых каналов. Эктопические разряды могут приводить к перекрестному возбуждению в нервных волокнах, что отмечается только при патологии.
Спонтанная эктопическая активность обусловливает наличие механочувствительности нервных волокон (в норме аксоны периферических нервов нечувствительны к механическим раздражениям) и их повышенной чувствительности к алгогенам, что значительно увеличивает диапазон раздражителей, провоцирующих генерацию потенциала действия. Эти изменения делают нейроны длительное время гипервозбудимыми.
При повторном раздражении периферических болевых рецепторов этому процессу способствуют подавление реакции торможения в структурах ЦНС (опосредуется глицином и γ-аминомасляной кислотой) и усиление действия возбуждающих аминокислот на ноцицептивные нейроны через NМDА-рецепторные каналы, которые в свою очередь активируют постсинаптические потенциалы длительного действия. Помимо этого, в задних рогах спинного мозга при хронической боли развивается дефицит процессов торможения, обусловленный уменьшением количества опиоидных рецепторов, что может проявляться в клинике гипералгезией, аллодинией и др. [7–10].
Острая боль становится хронической вследствие включения в патофизиологический процесс аминокислот аспартата и глутамата. Последний является одним из основных активных трансмиттеров головного и спинного мозга и имеет свои рецепторы: NМDА, АМPА, каинатные и G-протеинсвязанные, метаботропные глутаматные и другие, менее изученные рецепторы.
Ноцицептивные афферентные воздействия первично активируют АМPА-рецепторы, которые с субстанцией Р и другими тахикининами вызывают долговременную постсинаптическую деполяризацию. Этот эффект открывает каналы для выхода ионов магния из клеток и внутриклеточного вхождения ионов кальция и увеличения концентрации его в клетке, где он связывается с кальмодулином. Эта реакция связывания активирует синтазу оксида азота с последующим его высвобождением. Нейротрансмиттер оксид азота несет ответственность за релаксацию кровеносной сосудистой стенки, является связующим звеном нейротрансмиссии в ЦНС и способствует перцепции боли (центральной гипералгезии, или гиперсенситивности), а также сенсорной трансмиссии в периферических нервах за счет его способности запускать высвобождение КГАП из периваскулярных нервных окончаний, т.е. участвует в нейрогенной воспалительной реакции и хронизации боли. Последняя рассматривается как состояние устойчивых нейрохимических реакций, на уровне клетки изменяющих ионное равновесие и мембранный потенциал.
Длительный воспалительный процесс приводит к стойким метаболическим нарушениям с последующим изменением функции нейронов и ноцицепторов, которые способны менять свой фенотип, что в дальнейшем в условиях повышенной ноцицепторной чувствительности к повреждающим стимулам определяется не только алгогенами, но и изменением на мембране ноцицепторов ансамбля рецепторов, взаимодействующих с соответствующими лигандами. Пластические изменения ноцицепторов обусловлены активацией генов раннего реагирования, таких как с-jun, d-jun и др. Эти гены экспрессируют факторы транскрипции, которые осуществляют контроль за эффекторными генами, кодирующими образование рецепторов и пептидов – участников процессов возбуждения и торможения ноцицепторов, с последующей активацией генов позднего реагирования, что способствует сохранению в памяти ранее происходящих событий, связанных с хронизацией болевого синдрома [11].
На клеточном уровне на передачу ноцицептивного воздействия влияют также рецепторы тирозинкиназы, которая запускается в патологический процесс трансформирующим фактором роста нервов и в дальнейшем находится под его влиянием. Последний включается в структуру нейрона, проникает в ядро и повреждает его генную транскрипцию, тем самым активируя в первичных афферентных ноцицептивных нейронах увеличение синтеза субстанции Р и КГАП.
Хроническая боль в спине, в т.ч. у пожилых, формируется с участием таких патофизиологических составляющих, как ноцицептивный, за счет активации в поврежденной ткани позвоночника свободных нервных окончаний и инициации иммунного воспаления; невропатический, связанный с повреждением корешка вследствие его компрессии, последующей ишемии, отека и интраневрального воспаления; психогенный. При этом у пожилых пациентов, как правило, в ответ на изменение двигательного стереотипа или как защитная реакция – для иммобилизации пораженного двигательного сегмента – формируются рефлекторные скелетно-мышечные нарушения, усугубляя боль, становясь дополнительным источником ноцицептивной импульсации [12].
У пожилых пациентов периферические источники боли в спине сочетаются с когнитивными составляющими: негативные мысли, представления и знания, сформированные образованием и воспитанием, предыдущий опыт болезни и аффективные составляющие (тревога, страх, депрессия, гнев). Эти пациенты полагают, что выраженность боли соответствует степени поражения позвоночника, поэтому, идя на поводу у болевого ощущения, ограничивают, часто максимально, физическую активность, усугубляя тем самым инвалидизацию. Замечено, что многие пациенты убеждены, что их болезнь является следствием значительного повреждения, несмотря на то, что при тщательном обследовании нарушения минимальны.
Выраженность боли и страдания этих пациентов очень велики, они играют роль стрессового фактора. А пассивная стратегия отражает подчинение боли, отказ от физической активности или значительное ее ограничение, чрезмерную зависимость от приема анальгетиков, как правило, в больших дозах. Боль в спине нередко вызывает нарушения сна, быструю утомляемость и раздражительность в дневное время, снижение концентрации внимания. Хронической боли в спине у пожилых особенно часто, примерно у 50%, сопутствуют депрессия, страх и тревожные расстройства, что усугубляет инвалидизацию. Ограничение и замедление движения обусловливают скованность, желание полежать, ограничивают социальные контакты [13].
Таким образом, современные пато-, нейрофизиологические и нейробиохимические основы теории боли достаточно сложны и до конца еще не изучены, но, дополняя друг друга, создают цельное представление о ее центральных патогенетических механизмах, трансформации боли из острой в хроническую. Тщательный анализ исследований позволил по-новому оценить роль свободных нервных окончаний в восприятии повреждающих стимулов и нейромедиаторов, опосредующих болевые реакции, и определить четкую связь между А-дельта и С-афферентными волокнами периферических нервов и патологии боли у человека, в т.ч. и у пожилого. Периферическое повреждение может запустить целый каскад процессов регуляции патофизиологических реакций, затрагивающих ноцицептивную и антиноцицептивную системы – от рецепторного аппарата до корковых нейронов, вызывая в них стойкие изменения возбудимости, с первичной, а затем и вторичной гипералгезией. Понимание врачом механизмов развития боли, регулирующих болевую чувствительность, значительно приближает специалиста к пониманию методов успешного лечения, в т.ч. локальной терапии.
Лечение. В современные стандарты лечения включен один из самых популярных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) – диклофенак. Он остается наиболее часто назначаемым из препаратов этой группы в мире.
Диклофенак, как и все остальные подобные препараты, – слабая кислота, при физиологических значениях рН ионизируется более чем на 99%. Основным механизмом его действия, как и других НПВП, при системном и локальном применении является уменьшение выработки простагландинов за счет подавления активности циклооксигеназы (ЦОГ).
Максимальная концентрация в плазме достигается через 2–3 ч после приема стандартной дозы. Фарминдустрия разработала и внедрила в широкую врачебную практику различные формы диклофенака. Стандартная форма – 100 мг в таблетке пролонгированного действия – позволяет сократить прием препарата до 1 р./сут при сохранении стабильного анальгетического и противовоспалительного эффекта. Капсулы двойного быстрого и пролонгированного действия удобны в использовании при острой и продолжительной боли. Ректальные суппозитории подходят как для самостоятельного применения, так и для комбинированного с таблетированной и инъекционной формами диклофенака. Последний назначается при необходимости быстрого эффекта в случае острой боли в спине и др. Эффект наступает в первые 15–25 мин.
Созданы лекарственные формы НПВП для локального применения: гель, мазь, крем, трансдермальный пластырь. Основной принцип, позволяющий избежать побочных эффектов в этом случае, – значительное уменьшение проникновения активного вещества в системный кровоток и, следовательно, снижение его концентрации в органах, чувствительных к негативным влияниям.
Наиболее часто в состав лекарственных средств для локальной терапии входят диклофенак, кетопрофен, индометацин, пироксикам и др. Эффективность подобных препаратов доказана в плацебо-контролируемых исследованиях. Препараты уменьшают интенсивность болевого синдрома более чем в 1,5 раза [14].
Мази и гели с НПВП имеют довольно узкий спектр противопоказаний, среди них следует выделить по­вреж­дение кожных покровов в области нанесения препарата, непереносимость компонентов в его составе, беременность (III триместр). Следует отметить еще одно достоинство подобных лекарственных форм: взаимодействие с другими лекарственными средствами практически не наблюдается из-за очень низкой концентрации активного вещества, поступающего в системный кровоток.
Локальные аппликации НПВП могут обеспечивать высокую концентрацию препарата в коже, мышцах, синовиальной оболочке и суставном хряще, тогда как его уровень в плазме составляет на порядок меньше тех значений, что отмечаются после перорального приема. НПВП для наружного применения представляют собой липофильные соединения, наносятся в виде аппликаций на кожу в непосредственной близости от пораженной ткани. Концентрация препарата в пораженной области при условии ее близкого расположения к кожным покровам достаточна для обезболивающего и противовоспалительного эффекта [15]. Это позволяет создавать эффективную концентрацию препарата в патологическом очаге, не прибегая к системному введению, сопряженному с риском побочных реакций. При наружном применении системная концентрация НПВП минимальна и не создает реальной угрозы для пациента, что является наиболее ценным и оправданным у пожилых людей [16].
Различия между отдельными препаратами могут быть связаны с их лекарственной формой (раствор, гель, крем, пластырь), использованием различных солей одной и той же молекулы (например, диклофенак натрия или калия), особенностями носителя (липидные эмульсии или твердые наночастицы). Так, при сравнении разных вариантов геля одного и того же препарата показано, что водный гель на спиртовой основе создает более высокую концентрацию НПВП в плазме, чем гель на липидной основе. В то же время экспериментально доказано, что добавление ментола к основному препарату обеспечивает дозозависимое увеличение проникновения НПВП через кожу.
Применение особых носителей НПВП в форме микро- и наночастиц может существенно повлиять на фармакокинетику. Эти носители значительно увеличивают продолжительность пребывания препарата в коже, что может способствовать более эффективному воздействию на ноцицепторы в мягких тканях [17]. При испарении воды носитель теряет среду, образующую суспензию, и мигрирует в кожу по направлению к зоне с более высоким содержанием воды.
Для диклофенака равновесная концентрация в поверхностном слое мягких тканей (2–4-й день использования) значительно выше таковой в плазме крови для пероральных препаратов, в глубоких слоях – в 1,5–2 раза выше. Концентрация диклофенака в крови при нанесении содержащей его гелевой основы на стандартную площадь участка кожных покровов в 10–20 раз ниже, чем при использовании таблетированной формы препарата [18].
В ряде исследований изучалось поступление НПВП из зоны аппликации в системный кровоток, мышцы и суставы. После местного применения 1% геля по 4 г 4 р./сут (суммарная суточная доза диклофенака 160 мг) максимальная концентрация препарата в плазме достигала в среднем 15,0±7,3 нг/мл [19].
При наружном применении НПВП их содержание в региональных тканях и синовиальной жидкости приближается к тем значениям, которые подавляют 50% активности ЦОГ in vitro [20]. Данный фермент представляет собой один из ключевых факторов воспалительного процесса. Поэтому целевыми зонами для локальных форм НПВП являются очаги воспаления, которые формируются при заболеваниях опорно-двигательного аппарата и сопровождаются выработкой мощных провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактор некроза опухоли α, ИЛ-6 и др. Эти стимулы активируют внутриклеточную передачу сигнала с участием транскрипционного фактора (NF-kB), что индуцирует транскрипцию генов, кодирующих провоспалительные белки, включая ЦОГ-индуцируемую синтазу окиси азота.
Помимо противовоспалительного действия локальное применение НПВП обеспечивает и отчетливый обезболивающий эффект. S. Sengupta et al. оценивали анальгетический эффект локальных аппликаций нимесулида, диклофенака, пироксикама и плацебо у здоровых добровольцев [21]. Болевой раздражитель применялся через 15, 30, 60, 120 и 240 мин. после нанесения препарата на кожу предплечья. Боль оценивалась по визуальной аналоговой шкале. Клиническая эффективность препаратов значительно отличалась от эффективности плацебо.
Создан комбинированный препарат – гель Диклоран Плюс, содержащий, помимо НПВП, компоненты местного раздражающего действия. В его состав входит метилсалицилат – производное салициловой кислоты раздражающего действия, что приводит к высвобождению субстанции Р из нейронов. Снижение аккумуляции субстанции Р в нервных окончаниях уменьшает болевые ощущения. В эксперименте метилсалицилат при нанесении на кожу вызывает анальгетический эффект, снижает мышечное напряжение за счет рецепторов мышечной ткани, независимо от влияния эфферентных нервных волокон [22]. Кроме того, метилсалицилат тормозит синтез простагландинов в результате угнетения циклооксигеназ, что уменьшает отек и инфильтрацию воспаленных тканей.
Ментол обладает так называемым охлаждающим свойством за счет раздражения холодовых рецепторов. «Охлаждающие» гели с ментолом отличаются значительной анальгетической активностью и способствуют укорочению периода посттравматического отека и нарушения функций при сравнении с плацебо. Эффект охлаждения важен и при локальной терапии микрокристаллической артропатии.
Эффективность местного применения НПВП доказана в целом ряде клинических исследований, в которые включались больные с различными заболеваниями суставов и патологией внесуставных мягких тканей, в т.ч. пирофосфатной артропатией и подагрическим артритом.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показана высокая эффективность диклофенак диэтиламина геля 1,16% [23]. В исследовании приняли участие 72 пациента, группа с острой болью в области шеи, использовавшие диклофенак диэтиламина гель 1,16% (2 г 4 р./сут в течение 5 дней), и группа плацебо. Эффективность включала в себя балльную оценку тестов «боль в движении» и «боль в покое», а также индекса функциональных ограничений в шее и ответ на лечение (уменьшение баллов теста «боль в движении» на 50% за период 48 ч). Испытуемые рандомизированы по группам: диклофенак гель 1,16% и плацебо гель (содержит только транспортное средство для диклофенака, но нет активного вещества). Режим дозирования: 2 г геля точечно наносили кончиком пальца на пораженную зону и вмассировали в кожу в течение 1 мин. Гель наносили 4 р./сут ежедневно в течение 5 дней. В ряде случаев было допустимо использование парацетамола 2 г ежедневно, но не позднее чем за 6 ч до начала приема (визита). Оценка эффективности проводилась: день 1 (фон и через 1 ч после первого нанесения препарата), день 2 (через 24±4 ч), день 3 (через 48±4 ч) и день 5 (окончание исследования, через 96±24 ч). В каждый визит проводили оценку «боль в движении» по ВАШ (от 0 до 100 баллов) в каждой из 3-х мышц: верхняя часть m.trapezius, верхняя часть m.erector spinae, m.levator scapulae. Положительная динамика при проведении теста «боль в движении» за 48 ч: в группе диклофенак геля составила 73%, в группе плацебо – 23%; существенное снижение баллов по тесту «боль в движении» через 1 ч получено в группе диклофенак гель в сравнении с плацебо; так же как и в тесте «боль в покое» и по индексу функциональных ограничений через 24 ч. Ответ на лечение достоверно выше (94,4%) в группе диклофенак геля, нежели в группе плацебо (8,3%). Побочных явлений при применении диклофенак геля не выявлено. Ответ на лечение получен в течение 1 ч после первой аппликации по тесту «боль в движении» (при нанесении 10 мм диклофенак геля) у более чем половины пациентов. Таким образом, продемонстрированы высокая эффективность и безопасность местного применения диклофенак геля 1,16% для купирования острой боли в шее и улучшения функционального состояния данной области.
В другом мультицентровом рандомизированном слепом контролируемом исследовании проведено сравнение эффективности препаратов траумель и диклофенак гель по влиянию на интенсивность боли и улучшение подвижности лодыжки при растяжении связок [24]. В исследовании приняли участие 449 физически активных взрослых испытуемых с односторонним растяжением связок лодыжки 1 или 2 ст. (в течение предшествующих 24 ч). Испытуемые раздомизированы по группам: с применением 2 г траумель мази (n=152, в возрасте 28,3 года), траумель геля (n=150, в возрасте 27,7 года), диклофенак геля (n=147 в возрасте 27,1 года). Участники не знали, какой препарат (траумель или диклофенак) назначен в каждой группе. Препараты наносили местно на область лодыжки 3 р./сут в течение 14 дней и наблюдали последующие 6 нед. Оценка состояния проводилась: в фоне (0 день), на 4, 7 и 14 дни лечения и через 42 дня. В ряде случаев допускалось применение парацетамола 500 мг, но не ранее чем за 24 ч до визита. На 7 день отмечено уменьшение выраженности болевого синдрома по ВАШ в группах: траумель мазь – 60,6%, траумель гель – 71,1%, диклофенак гель – 68,9%. Отмечено улучшение при проведении теста «Оценка повседневной активности и функционального состояния стопы и лодыжки» в группах: траумель мазь – 26,6 пункта, траумель гель – 26,2 пункта, диклофенак гель – 25 пунктов. Через 6 нед. испытуемые описывали общее состояние. Побочные явления отметили только 6,9%. В данном исследовании показано, что используемые препараты сопоставимы по эффективности терапии острой боли в лодыжке после перенесенного растяжения связок.
Заключение. НПВП для наружного применения в настоящее время играют важную роль в комплексном лечении болезней опорно-двигательного аппарата. Локальная противовоспалительная терапия позволяет создавать эффективную концентрацию препарата непосредственно в очаге поражения, избегая при этом нежелательного системного воздействия, что может способствовать существенному снижению риска побочных реакций.
К числу эффективных и безопасных средств для локальной терапии относятся препараты, содержащие диклофенак, и в частности его гелевая форма Диклоран Плюс для наружного применения. Данные клинических исследований указывают на целесообразность его использования при воспалительных и дегенеративных заболеваниях суставов и патологии внесуставных мягких тканей.
В заключение следует отметить, что препарат Диклоран Плюс гель обладает хорошей переносимостью. Побочные эффекты возникают крайне редко (в основном в виде гиперемии кожи, жжения и покалывания в области применения) и обусловлены главным образом индивидуальной гиперчувствительностью к основному веществу или другим компонентам в составе препарата, которые быстро исчезают после прекращения использования геля. Системные побочные эффекты, свойственные НПВП, могут развиваться лишь при длительном применении [25]. Гель Диклоран Плюс можно рассматривать как эффективное средство для локальной терапии в ревматологической практике, поскольку при 3-кратном применении он позволяет уменьшить дозу принимаемых внутрь НПВП [25].

Литература
1. Никифоров А.С., Коновалов А.Н., Гусев Е.И. Боль. В кн.: Клиническая неврология. Т. I (под ред. Е.И. Гусева). М.: Медицина, 2002. С. 561–574.
2. Bogduk N., Long D.M. The anatomy of the socalled articular nerves and their relationship to facet denervation in the treatment of low-back pain // J. Neurosurg. 1979. Vol. 51(12). Р. 172–177.
3. Reinold H., Ahmadi S., Depner U.B. et al. Spinal inflammatory hyperalgesia is mediated by prostaglandin E rectptors of the EP2 subtype // J. Clin.Investig. 2005. Vol. 115. Р. 673–679.
4. Samad T.A., Sapirstein A., Woolf C.J. Prostanoids and pain: unraveling mechanisms and revealing therapeutic targets // Trends Mol. Med. 2002. Vol. 8. Р. 390–396.
5. Watkins L.R., Maier S.F. Immune regulation of central nervous system functions: from sickness responses to pathological pain // J. Intern. Med. 2005. Vol. 257. Р. 139–155.
6. Turk D.C., Flor H. The cognitive–behavioral approach to pain management ( In Textbook of Pain, 5th Edition. Ed. S.B. McMahon, M. Koltzenburg). Elsevier Churchill Livingstone. 2006. Р. 339–348.
7. Nuseir K., Heidenreich B.A., Proudfit H.K. The antinoctption producet by microinjection of a cholinergic agonist in the ventromedial medulla is mediated by noradrenergic neurons in the A7 catecholamine cell group // Brain Research. 1999. Vol. 822 (1-2). Р. 1–7.
8. Данилов А.Б. Биологические и патологические аспекты боли / В кн.: Болевые синдромы в неврологической практике, 3-е изд. / под ред. В.Л. Голубева. М.: МЕДпресс-информ, 2010. С. 20–32.
9.  Mantyh P.W. Neurobiology of substance P and the NK1 receptor // J. Clin. Psychiatry. 2002. Vol. 63 (Suppl. 11). Р. 6–10.
10. Крыжановский Г.Н. Центральные патофизиологические механизмы патологической боли // Боль и ее лечение. 2000. № 12. С. 2–4.
11. Mantyh P.W. Neurobiology of substance P and the NK1 receptor // J. Clin. Psychiatry. 2002. Vol. 63 (Suppl. 11). Р. 6–10.
12. Gerwin R., Royson M.W., Shapiro R., Ferguson L.W. Боль в пояснице / В кн.: Лечение миофасциальной боли. Клиническое руководство / под ред. Л.У. Фергюсон, Р. Гервин / пер. с англ.; под общ. ред. М.Б. Цыкунова, М.А. Еремушкина. М.: МЕДпресс-информ, 2008. С. 301–349.
13. Кукушкин М.Л., Табеева Г.Р., Подчефарова Е.В. Болевой синдром: патофизиология, клиника, лечение. Клинические рекомендации / под ред. Н.Н. Яхно. М.: ООО «ИМА-пресс», 2011. 72 с.
14. Moore R.A. Tramer M.R. Carroll D. et al. Quantitative systematic review of topically applied non-steroidal anti-inflammatory drugs // BMJ. 1998. Vol. 316. Р. 333–338.
15. Vaile J.H., Davis P. Тopical NSAIDs for musculoskeletal conditions: a review of the literature // Drugs. 1998, Nov. Vol. 56 (5). Р. 783–799.
16. Tashiro Y., Shichibe S., Kato Y. et al. Effect of lipophilicity on in vivo iontophoretic delivery. I. NSAIDs // Biol Pharm Bull. 2001. Vol. 24 (3). Р. 278–283.
17. Asbill C.S., Michniak B.B. Percutaneous penetration enhancers:local versus transdermal activity // Pharm. Sci. Technolo. Today. 2000. Vol. 3 (1). Р. 36–41.
18. Kilminster S.G., Mould G.P. Comparison of Diclofenac Spray and Gel on Knee Joints of Patients with osteoarthritic Pain // Clin. Drug Invest. 1999. Vol. 18 (5). Р. 345–354.
19. Rother M., Lavins B.J., Kneer W. et al. Efficacy and safety of epicutaneous ketoprofen in Transfersome (IDEA-033) versus oral celecoxib and placebo in osteoarthritis of the knee: multicentre randomised controlled trial // Ann. Rheum. Dis. 2007. Vol. 66 (9). Р. 1178–1183.
20. Dominkus M., Nicolakis M., Kotz R. et al. Comparison of tissueand plasma levels of ibuprofen after oral and topical administration // Arzneimittelforschung. 1996. Vol. 46 (12). Р. 1138–1143.
21. Sengupta S., Velpandian T., Kabir S.R. et al. Analgesic efficacyand pharmacokinetics of topical nimesulide gel in healthy human volunteers: double-blind comparison with piroxicam, diclofenac and placebo// Eur J Clin Pharmacol. 1998. Vol. 54 (7). Р. 541–547.
22. Moore R.A., Tramer M.R., Carroll D. еt al. Quantitative systematic review of topically applied non-steroidal anti-inflammatory drugs // BMJ. 1998. Vol. 316. Р. 333–338.
23. Predel H.G., Giannetti B., Pabst H. et al. Efficacy and safety of diclofenac diethylamine 1.16% gel in acute neck pain: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study // BMC Musculoskelet Disord. 2013. Vol. 14 (1). Р. 250.
24. de Vega C.G., Speed C., Wolfarth B. et al. Traumeel vs. diclofenac for reducing pain and improving ankle mobility after acute ankle sprain: A multicentre, randomised, blinded, controlled and non-inferiority trial // Int J Clin Pract. 2013 Jul 25. doi: 10.1111/ijcp.12219.
25. Годзенко А.А. Применение мазевых форм НПВП в комплексной терапии болевых синдромов // РМЖ. 2006. № 8. С. 618–620.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak