www.rmj.ru - Независимое издание для практикующих врачей
Главная    |    Подписка    |    Контакты    |    Форум    |    Карта номеров    |    Карта сайта    |    Условия использования
Независимое издание для практикующих врачей Независимое издание для практикующих врачей
Текущий номер
Номера 2014 года
Архив журналов по годам
Анонс новых номеров
Каталог статей
Подписка
Условия публикации
Контакты
О журнале
Выставки
Полезная информация
Опросы
Форум
Баннерная система
Мнения врачей
Вакансии
Видеоконференции
Завтрашний номер уже сегодня!




ПИЩЕВОД БАРРЕТТА

4
Старостин Б.Д.

В статье изложены современные представления о пищеводе Барретта (ПБ). Описаны факторы, предрасполагающие к развитию данного заболевания.
Большое внимание уделено проблемам выявления, лечения и наблюдения пациентов с ПБ. Подчеркиваются большая распространенность ПБ.

The paper outlines the present-day views of Barrett's esophagus (BE) , describes the factors that predispose to this disease.
Great emphasis is laid on the detection, treatment and follow-up of patients with BE. The fact that the prevalence of BE is high is stressed.

Б.Д. Старостин, территориальное медицинское объединение №38, Межрайонный гастроэнтерологический центр №1, Санкт-Петербург
B.D. Starostin, Territorial Medical Association
No. 38, Interdistrict Gastroenterological Center No. 1, Saint Petersburg

В настоящее время для замены термина "пищевод Барретта" (ПБ) разными авторами предложено множество синонимов. В 1950 г. британский хирург Норман Барретт (Norman Barrett) сообщил о наличии в нижней части пищевода цилиндрического эпителия (ЦЭ) рядом с язвами пищевода [1]. Позднее Н. Барретт ввел громоздкий термин "нижняя часть пищевода, выстланная ЦЭ" [2]. Но не Н. Барретту принадлежит приоритет в описании ЦЭ в пищеводе. Впервые отметил присутствие ЦЭ в пищеводе Schridde [3] в 1904 г. Сам же Н. Барретт в своей статье упоминает о том, что в 1906 г. W. Tileston описывал различные эзофагеальные язвы, в том числе и пептические, к которым примыкала слизистая желудочного типа [4]. В 1920 г. Jackson наблюдал ЦЭ в связи с пептическими язвами пищевода и аденокарциномой пищевода (АП). Заслуга Барретта в том, что уже тогда он считал гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) ведущей причиной эзофагита и ввел термин "рефлюксный эзофагит".
   Он подчеркивал связь хронической язвы пищевода с ЦЭ, похожим на слизистую желудка. Берретт полагал, что у пациентов с врожденным коротким пищеводом и внутригрудным расположением желудка хроническая язва возникала в пределах желудочной слизистой. Allison и Johnstone в 1953 г. предположили, что ЦЭ, выстилающий пищевод, является приобретенным нарушением, развивающимся как последствие ГЭР [5]; гипотеза шла вразрез с общепринятым тогда мнением о врожденном характере происхождения ЦЭ пищевода. В 1957 г. Барретт согласился с тем, что эктопическая слизистая желудка или ЦЭ могут выстилать дистальную часть пищевода. Поворотным моментом в изучении и понимании патогенеза ПБ (этот термин утвердился к 1960 г.) является сообщение С. B
remner и соавт. [6]. о способности обнаженного сегмента плоскоклеточного (сквамозного) эпителия у собак реэпителизироваться цилиндрическими слизеобразующими клетками. Они показали, что реэпителизация сквамозным эпителием преобладала там, где сохраняется компетентный нижний эзофагеальный сфинктер (НЭС), в то время как у животных с постоянным ГЭР и повышенной желудочной секрецией происходило полное или почти полное замещение цилиндрическими клетками. С. Вremner и соавт. полагали, что ЦЭ в пищеводе возникал вследствие проксимальной миграции ЦЭ кардиального отдела желудка.
   Более поздние исследования продемонстрировали, что цилиндрические клетки являются результатом не миграции из желудка, а метаплазии субмукозных полипотентных стволовых клеток в пищеводе, которые трансформируются в цилиндрические клетки после выраженного повреждения слизистой. Разные авторы описывали существенно различающиеся виды ЦЭ в пищеводе: переходный эпителий, похожий на эпителий кардии; эпителий фундального типа - кислотосекретирующий; интестинального типа эпителий с бокаловидными клетками [7 - 9]. Эта спорная ситуация прояснилась в 1976 г., когда у пациентов с ПБ в биоптатах были выявлены все три вида ЦЭ: переходный, фундальный и отличительный, который А. Рaull и соавт. [10] назвали специализированным ЦЭ (СЦЭ).
   Наряду с терминами ПБ, синдром Барретта, "нижняя часть пищевода, выстланная ЦЭ", цилиндрически выстланный пищевод используются такие термины, как эпителий Барретта, истинный эпителий Барретта, метаплазия Барретта, СЦЭ, специализированная интестинальная метаплазия, желудочная интестинальная метаплазия неполного типа, а в европейской литературе - также эндобрахиэзофагус [3, 5, 11 - 14]. Но как бы мы ни называли рассматриваемое патологическое состояние, самое главное - правильно понимать его сущность.
   

Большинство авторов соглашаются теперь с мнением, что ПБ - приобретенное состояние, являющееся одним из осложнений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) или дуоденогастроэзофагеальной болезни, развивающееся в результате замещения разрушенного многослойного сквамозного эпителия нижней части пищевода специализированным ЦЭ, из-за чего возникает предрасположенность к развитию АП или аденокарциномы кардии.


   Впервые связь между ПБ и АП отметили А. Naet и соавт. [15].
   Необходимо подчеркнуть, что из трех вариантов ЦЭ, обнаруживаемых при ПБ, только метапластический эпителий Барретта, гистологически идентичный желудочной интестинальной метаплазии неполного типа, предрасполагает к АП и повышает риск ее возникновения в 30 - 125 раз [3, 12, 16, 17].
   Именно поэтому необходимо раннее выявление пациентов с ПБ.
   ПБ наиболее часто связан с ГЭРБ [3, 16, 18, 19], но также был описан при химиотерапии [20] и щелочном повреждении, однако при этом не указывалось, имела ли место ГЭРБ.
   ПБ отмечается примерно у 8 - 20% взрослых [3] и у 7 - 13% детей [21, 22] с симптоматической ГЭРБ.
   Но огромное количество пациентов, длительно принимающих самостоятельно различные медикаментозные средства (антацидные препараты, блокаторы Н2-рецепторов), а также пациенты с асимптоматичной формой ГЭРБ не обращаются к врачам, а следовательно, наличие ПБ у них не может быть установлено. Неудивительно, что данные о распространенности ПБ по результатам исследования аутопсийного материала значительно различались [23]. Распространенность ПБ по результатам аутопсии оказалась в 16 раз выше частоты клинически диагностированных случаев. Это свидетельствует о том, что ПБ - достаточно распространенное состояние, которое в большинстве случаев остается невыявленным.
   Средний возраст пациентов при установлении ПБ 55 лет. Отмечается бимодальное возрастное распределение от 0 до 15 лет и от 40 до 80 лет [24]. Распространенность ПБ достигает максимума после 60 лет. Установлено, что ПБ развивается у пациентов
в возрасте около 40 лет, что должно учитываться при последующем эндоскопическом наблюдении. Описан 5-летний ребенок со специализированной интестинальной метаплазией в пищеводе. Значительно реже ПБ возникает у людей негроидной и азиатской рас [3].
   У мужчин ПБ обнаруживается значительно чаще, чем у женщин (соотношение 2-4: 1), причем преобладание мужчин более заметно среди пациентов с АП.
   Пациенты с ПБ привлекают внимание из-за симптомов, связанных с ГЭРБ, таких как изжога, регургитация, дисфагия и др.
   Отмечено, что ЦЭ в пищеводе сам по себе не вызывает симптомов и даже наоборот является менее чувствительным к боли, чем природный сквамозный эпителий пищевода. Поэтому более 25% пациентов с ПБ не имеют симптомов ГЭРБ, а другие имеют менее выраженные симптомы ГЭРБ. Патогномоничных симптомов ПБ не существует, однако длительный анамнез ГЭРБ и возраст пациента коррелируют с наличием метаплазии Барретта.
   ГЭРБ, связанная с ПБ, описана как выраженная и часто осложненная язвой Барретта, стриктурой или кровотечением.

Факторы, способствующие возникновению ПБ

   Существуют неопровержимые доказательства связи ГЭРБ и ПБ. Влияние соляной кислоты и пепсина на развитие метаплазии Барретта доказано в экспериментальных и клинических исследованиях [3, 25, 26]. Высокая кислотная продукция, так же как более низкие концентрации соляной кислоты в комбинации с пепсином, при ГЭРБ приводит к повреждению сквамозного эпителия пищевода, предрасполагая к формированию ПБ.
   Пациентов С ПБ отличают выраженная гипотензия НЭС, сниженная сократительная функция пищевода, в результате чего нарушается очищение рефлюксного содержимого из пищевода; значительное увеличение количества эпизодов ГЭР и продолжительности кислотной экспозиции в пищеводе. С. Lasсone и соавт. [27] указывают на прямую связь между выраженностью повреждения слизистой оболочки пищевода и степенью и частотой кислотного рефлюкса.
   Н. Stein и соавт. [28, 28] обнаружили, что у пациентов с ПБ отмечалось значительно более частое или пролонгированное снижение рН ниже 4,0, чем у пациентов с ГЭРБ I-III стадии по классификации Savary-Miller без ПБ. Позже они выяснили, что у пациентов с ПБ наблюдалась более высокая частота или продолжительность кислотной экспозиции к более высоким концентрациям соляной кислоты (рН ниже 3,0 или 2,0); это указывает на значительную роль кислотного рефлюкса в развитии ГЭРБ и его осложнения ПБ.
   Однако развитие ПБ у пациентов с истинной ахлоргидрией, после операций на желудке, способствующих возникновению дуоденогастроэзофатеального рефлюкса (ДГЭР), наводит на мысль о возможной роли дуоденального содержимого.
   К дуоденальным компонентам, способным вызывать наиболее выраженные повреждения слизистой пищевода, относятся желчные кислоты, лизолецитин и панкреатический фермент трипсин [30].
   Рефлюкс дуоденального содержимого в желудок и далее в пищевод часто называют желчным или щелочным рефлюксом, однако этот термин неточен, так как гастродуоденальное содержимое, попавшее в пищевод, содержит не только желчь; рефлюкс дуоденального содержимого происходит либо при кислых значениях рН, либо при рН 7,0.
   Следует согласиться с мнением М. Vaezi и J. Richter [26], что дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс (ДГЭР) является более подходящим термином. ДГЭР считается физиологическим явлением, если при 24-часовом мониторировании экспозиция желчи не превышает 0,14% общего времени; (отмечается обычно ночью).
   Конъюгированные желчные кислоты вызывают повреждение слизистой оболочки пищевода при рН 2,0-3,0. Неконъюгированные желчные кислоты и панкреатический фермент трипсин вызывают повреждение слизистой пищевода при рН 7,0.
   В настоящее время доказано, что ДГЭР повреждает слизистую пищевода в синергизме с кислотой и пепсином. К предрасполагающим факторам также относят транзиторные релаксации НЭС, повышенную базальную секрецию соляной кислоты, сниженную эзофагеальную болевую чувствительность, пониженную секрецию эпидермального фактора роста (ЭФР) [18, 31].
   Сниженная эзофагеальная болевая чувствительность приводит к тому, что рефлюкс может не вызывать симптомов, из-за чего невозможно предупредить последующее повреждение слизистой пищевода. Пониженная секреция ЭФР может задерживать заживление индуцированного повреждения.
   Очень часто при ПБ обнаруживается грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (хиатальная грыжа), которая ухудшает моторику пищевода. К экзогенным агентам, способствующим развитию ПБ, следует отнести курение, злоупотребление алкоголем, комбинированную химиотерапию [3, 20].
   В литературе [32, 33] описано несколько семей, в которых ПБ встречался более чем в одном поколении у многих членов. В этих семьях у некоторых пациентов была ГЭРБ без ПБ, а у других развивалась АП, что еще раз подчеркивает тесную связь между ГЭРБ, ПБ и АП, которые представляют собой последовательные стадии единого процесса. Однако в большинстве случаев ПБ не является наследственным, а носит приобретенный характер.
   Возможно ли врожденное происхождение ПБ? Данный вопрос связан с тем, что в процессе эмбриогенеза пищевод выстилается ЦЭ, который начинает замещаться сквамозным эпителием в течение 17-й недели развития эмбриона. Это замещение начинается с середины пищевода и продолжается дистально; процесс заканчивается в цервикальной части пищевода к моменту рождению . Островки ЦЭ могут оставаться, особенно в цервикальной части пищевода [3]. S. Variend и А. Howat [34] наблюдали гетеротопический ЦЭ в пищеводе у 21% детей; ЦЭ был ограничен субкрикоидным уровнем, что существенно отличает его от приобретенного эпителия Барретта, возникающего в нижней трети пищевода. При эндоскопическом исследовании островки в цервикальной части пищевода, отделенные от желудка зоной интактного сквамозного эпителия, обнаруживаются у 10% пациентов [12].

Степень 0 (норма) Степень I (эритема) Степень II
(линейные эрозии)
Степень III
(слияние эрозий)
Степень IV
(стриктуры)
Пищевод
Барретта

 

Диагностика

Рентгенологические исследования.

   К наиболее характерным находкам при ПБ относятся стриктура в средней части пищевода, язва Барретта и большая хиатальная грыжа. От 44 до 75% пациентов с доброкачественной стриктурой в средней части пищевода имеют выстланную ЦЭ нижнюю часть пищевода, ниже этой стриктуры.
   Хиатальная грыжа встречается у 80-70% пациентов с ПБ [35].
   Пищеводная язва может быть поверхностной или пенетрирующей. Очень часто отмечается сетчатый рисунок слизистой оболочки пищевода при наличии ПБ, хотя ряд авторов указывают на низкую специфичность и чувствительность этой находки.
   У значительной части пациентов рентгенологическая картина нормальная, без проявлений ГЭР. Значение рентгенологического исследования пищевода с двойным контрастированием показано в работе С. Winters и соавт. [19], в которой 13 (39%) из 33 пациентов с ПБ не имели отклонений на рентгенограмме.
   Радиоизотопные исследования. Для диагностики метаплазии Барретта использовалось радиоизотопное сканирование с технецием-99m [36]. Степень накопления радиоизотопа коррелирует с распространенностью ЦЭ [37]. Чувствительность этого метода является низкой - 47% для определения метаплазии Барретта, следовательно, этот метод не может быть использован как скрининговый.
   Эзофагоманометрия, 24-часовое рН-мониторирование. У большинства пациентов с ПБ отмечается сниженное давление в области НЭС. Тонус НЭС ниже у пациентов с более выраженным ПБ, чем у пациентов с ограниченной протяженностью эпителия Барретта.
   Отмечаются снижение амплитуды сокращений, повторные сокращения и аперистальтика.
   Пролонгированная экспозиция кислотного ГЭР (рН<4,0) наблюдается в вертикальном и горизонтальном положениях и тоже коррелирует с протяженностью эпителия Барретта.

На эзофагограмме пациента с гастро-эзофагеальным релюксом, выполненной при контрастировании пищевода барием и воздухом, видны изменения слизистой и язва пищевода (указана стрелкой)

 

   Эзофагоманометрия имеет огромное клиническое значение в тех случаях, когда необходимо определить расположение НЭС, чтобы провести целенаправленный сбор биоптатов.
   Эндоскопическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта является основным методом диагностики эпителия Барретта, так как позволяет заподозрить ПБ, а самое главное - взять материал для проведения гистологического, гистохимического и других исследований.
   Эпителий Барретта имеет вид вельветоподобной красной слизистой, которая дистально незаметно смешивается со слизистой проксимального отдела желудка, а проксимально - с плоскоклеточным эпителием пищевода розового цвета. У 80-70% пациентов с ПБ эндоскопически определяется хиатальная грыжа. Наличие хиатальной грыжи, воспалительных изменений слизистой пищевода, пролабирование складок желудка в пищевод затрудняют демаркацию пищевода от проксимальной части желудка.
   Эндоскопическая диагностика эпителия Барретта может осложняться нерегулярным характером Z-линии - зубчатой линии (ora serrata), являющейся местом соединения пищевода и желудка, переходом сквамозного эпителия пищевода в ЦЭ желудка с короткими (1-2 см) включениями желудочной слизистой в дистальной части пищевода [13, 38]. О наличии ПБ можно говорить, если хотя бы в одном из множественных биоптатов, взятых из пищевода, обнаруживается СЦЭ, независимо от его протяженности, так как известна его предрасположенность к развитию АП. Риск развития АП в длинных сегментах Барретта (более 3 см) в 10 раз выше, чем в коротких (менее 3 см), но последние встречаются в 10 раз чаще. Hamilton и соавт. отмечали, что среди 39 пациентов с АП, которые имели ПБ, у 19 рак располагался в пределах короткого сегмента. Доказана связь коротких сегментов ПБ с аденокарциномой кардии [39].
   Для диагностики эпителия Барретта можно использовать хромоэзофагоскопию. Толуидиновый синий, индиго кармин или метиленовый синий селективно окрашивают метаплазированную слизистую, оставляя сквамозный эпителий неокрашенным. Раствор Люголя селективно окрашивает сквамозный эпителий.
   Некоторые авторы считают, что критерием наличия ПБ является обнаружение эпителия при гистологическом исследовании переходного или желудочного фундального типа на 3 см или более выше манометрически определенного проксимального края НЭС. Однако, если мы признаем, что ПБ - облигатное предраковое состояние по отношению к АП, а переходный и желудочный фундальный эпителий такими свойствами не обладают и не требуют динамического эндоскопического наблюдения, непонятно, зачем относить их к ПБ. Неслучайно в одном из исследований B. Reid [17] обнаружил у 95% пациентов наличие СЦЭ, при этом ЦЭ определялся в пищеводе выше дистальных 3 см.
   Чтобы не пропустить эпителий Барретта или АП
, целесообразно брать биоптаты из четырех квадрантов, начиная в гастроэзофагеальном соединении и проксимально каждые 1-2 см к проксимальному краю слизистой Барретта, а также из любого подозрительного участка [40].
   Гистологически истинный эпителий Барретта или СЦЭ имеет сходство с желудочной интестинальной метаплазией неполного типа [3, 11, 17, 41, 42]. СЦЭ имеет ворсинчатую поверхность и интестинального типа крипты, выстланные слизесекретирующими призматическими и бокаловидными клетками. Бокаловидные клетки содержат кислый муцин и окрашиваются алциановым синим при рН 2,5. Этот кислый муцин содержит смесь сиаломуцинов и сульфомуцинов, но сиаломуцины преобладают. Призматические клетки расположены между бокаловидными и напоминают колоноциты. В призматических клетках сиаломуцины, так же, как и в бокаловидных клетках, преобладают над сульфомуцинами. Кроме того, обнаруживаются также энтероэндокринные клетки - А, J, S, GlI, N, PP, Ec, D, вырабатывающие соответственно глюкагон, холецистокинин, секретин, глицентин, нейротензин, серотонин, панкреатический полипептид, соматостатин.
   Цитологическое исследование. ПБ может быть заподозрен при наличии бокаловидных клеток в материале, полученном с поверхности подозрительного участка [3, 43, 44].
   Эндоскопическое ультразвуковое исследование пищевода показывает, что стенка пищевода утолщается на участке эпителия Барретта [45]. В процессе наблюдения за пациентами с уже установленным ПБ эндоскопическая ултрасонография позволяет выявить АП.
   G. Wu и соавт. [46] показали, что в 15 (88%) из 17 образцов слизистой Барретта отмечалось иммуногистохимическое окрашивание для сукразыизомальтазы, при этом во всех, кроме одного, отмечалось апикальное окрашивание; 9 (82%) из 11 образцов АП экспрессировали сукразаизомальтазный протеин, при этом ни один из образцов нормальной слизистой оболочки пищевода его не экспрессировал.
   Таким образом, сукразуизомальтазу можно считать специфическим маркером эпителия Барретта.

Течение ПБ

   Необходимо выделить следующие аспекты: прогрессирование ПБ по протяженности; возможность формирования диспластических изменений; развитие АП; регрессия ПБ и диспластических изменений.
   Конечно, длина сегмента Барретта у отдельных пациентов может быть различной, но известно, что в разных возрастных группах от 20 до 80 лет средняя длина эпителия Барретта одинакова [47]. У пациентов, наблюдаемых в течение 7 лет или более, длина сегмента Барретта изменяется мало и не имеет тенденции к увеличению. Очевидно, ПБ достигает cвоей окончательной распространенности достаточно быстро, возможно, в течение 1-2 лет, и затем длина сегментов остается устойчивой. Мнения о возможности регрессии СЦЭ достаточно противоречивы. Ряд авторов [48-51] указывают на регрессию СЦЭ в процессе проводимой медикаментозной терапии ингибиторами протонной помпы, разрушение эпителия Барретта аргоновым лазером на фоне выраженной кислотной супрессии. Другие авторы отрицают возможность регрессии СЦЭ.
  

  Проведенные в нашем гастроэнтерологическом центре исследования показали, что степень выраженности диспластических явлений в эпителии Баррета может уменьшаться при активной антирефлюксной терапии.

 
   Ежегодно АП возникает примерно у 0,8% пациентов с ПБ, которые имели длинные сегменты эпителия Барретта [52]. За последние два десятилетия АП и аденокарцинома кардии стали встречаться гораздо чаще, что связывают со значительной распространенностью коротких сегментов эпителия Барретта в желудочно-пищеводном соединении. Канцерогенез в эпителии Барретта происходит через серию генетических нарушений, которые активизируют онкогены и делают неспособными опухолевые супрессорные гены. Риск развития мутаций, необходимых для канцерогенеза, повышается с увеличением количества предрасположенных клеток, поэтому АП быстрее возникнет из длинных сегментов СЦЭ.
   Чем более выражены диспластические изменения в СЦЭ, тем выше риск развития АП [12].
   При ПБ гистологически дисплазия характеризуется комбинацией структурных и цитологических нарушений, не выходящих за пределы базальной мембраны. Различают высокую, низкую и неопределенную степени дисплазии при ПБ. Большинство исследователей объединяют неопределенную и низкую степени дисплазии ПБ. Неопластическая прогрессия идет от интестинальной метаплазии Барретта к неопределенной или низкой степени дисплазии, далее к высокой степени дисплазии и в конечном итоге к АП. Для определения степени риска развития АП при метаплазии Барретта важное значение имеет проточная цитометрия - метод, позволяющий быстро проанализировать большие количества ядер клеток, использую флюоресцентную краску, для определения содержания ДНК [53, 54]. В норме большинство клеток находятся в G0- или G1-фазах клеточного цикла и только малое количество фракций клеток - в фазе синтеза (S) или G2/митотические интервалы клеточного цикла. Анеуплодия и повышенные G2/тетраплоидные фракции связаны с процессом хромосомной нестабильности, которая часто коррелирует с появлением множественных анеуплоидных популяций, высокой степенью дисплазии и карциномой. Распространенность повышенных в S-фазе и G2/ тетраплоидных фракций и анеуплоидных клеточных популяций увеличивается по мере гистологического прогрессирования от метаплазии к дисплазии неопределенной/низкой степени, далее к дисплазии высокой степени и, наконец, раку.
   Неопластическая прогрессия при ПБ связана с тремя типами нарушений клеточного цикла: мобилизация клеток из G0- в G1-фазу, потерю контроля перехода G1-S-фазу и накопление клеток в G2-фазе. Мобилизация клеток из G0-фазы в G1-фазу - раннее явление, но регуляторные механизмы защищают неконтролированную прогрессию клеток в фазу. Утрата регуляции перехода G1-фазы в S-фазу может приводить к развитию анеуплодии, так как позволяет генетически ненормальным клеткам пролиферировать и подвергаться клональной экспансии. Маркер пролиферации Кi 67 позволяет дифференцировать G0- и G1-фазы.
   Основным компонентом, регулирующим переход G
1-фазы в S-фазу, является р53 - опухолевый супрессорный ген, расположенный на коротком плече хромосомы 17. Инактивация или потеря его путем мутаций или аллельных делеций может приводить к развитию различных опухолей человека. р53 вызывает прерывание репликации РНК и способствует гибели клетки в ответ на повреждение РНК.
   Потеря нормального функционирования р53 приводит к воспроизводству хромосомных ошибок.
   В метаплазии Барретта частота мутаций повышается соответственно степени дисплазии. Нарушение р53 обнаружено в аденокарциномах, возникающих в метаплазии Барретта, в дисплазии высокой и низкой степени, ассоциированной с эпителием Барретта, и даже в метаплазии Баррета без признаков дисплазии (15 и 5%).
   Аналогичные данные получены в отношении р21.
   В регуляции клеточного роста слизистой пищевода и желудка принимают участие следующие факторы роста и рецепторы фактора роста: ЭФР, рецептор ЭФР, трансформирующий фактор роста альфа, с-erbB
2, hst-1 и int-2. У пациентов с эпителием Барретта иммуногистохимически наиболее часто определяется протоонкоген с-erbB2, реже с-src, c-ras, c-jun и с-fos [55].
   Ras-онкогены играют важную роль в клеточном росте и дифференциации. Часто активированы точечными мутациями после экспозиции химических канцерогенов. Н-ras обнаруживается в эпителии Барретта с признаками дисплазии и АП, но не выявляется в метаплазии Барретта без дисплазии [56]. Отсюда становится ясной важность изучения хромосомных изменений при ПБ.
   Таким образом, патогенез ПБ с последующей возможной неопластической прогрессией можно представить следующим образом.
   В результате длительно существующей ГЭРБ происходит разрушение нормального сквамозного эпителия слизистой пищевода, который замещается более резистентным к кислоте, пепсину и дуоденальному содержимому специализированным эпителием Барретта.
   Причем первоисточниками для эпителия Барретта являются мультипотентные стволовые клетки, расположенные в железах пищевода, мигрирующие на обнаженную поверхность пищевода и замещающие сквамозный эпителий. В условиях ненормального окружения (наличие рефлюктанта) эти незрелые клетки дифференцируются на цилиндрические клетки. ПБ сформировался, и далее процесс неопластической прогрессии идет через различные этапы дисплазии, развитие хромосомной нестабильности, потерю контроля над пролиферацией, увеличение диплоидных, тетраплоидных и анеуплоидных фракций.
   Наличие хромосомных нарушений в эпителии Барретта без дисплазии может служить объективным показателем неопластической прогрессии. В проспективном наблюдении 62 пациентов с ПБ в течение в среднем 34 мес у 9 из 13 пациентов с повышенными G
2-тетраплоидными фракциями и/или анеуплоидными популяциями развилась высокая степень дисплазии или АП, в то время как ни у одного из 49 пациентов, не имевших нарушения ДНК, состояние не прогрессировало.

Лечение

   Поскольку ПБ является осложнением ГЭРБ, лечение прежде всего должно быть направлено на устранение этого заболевания. Необходимо достигнуть полной элиминации ГЭР, что следует подтвердить пролонгированным рН-мониторированием.
   Наши рекомендации таким пациентам совпадают с общепринятым подходом: изменение образа жизни и специфические антирефлюксные мероприятия - прекращение курения, злоупотребления алкоголем, исключение перекусов перед сном, переедания, исключение продуктов, которые могут приводить к гипотензии НЭС или раздражать слизистую оболочку пищевода (жиры, шоколад, кофе, напитки типа кока-кола, лук, чеснок, алкоголь и др.), а у пациентов с ожирением - снижение массы тела. Головной конец кровати следует поднять на 15 см.
   

Но в отличие от пациентов с ГЭРБ, при ПБ поэтапный подход при назначении медикаментозной терапии недопустим. Больному необходимо сразу же рекомендовать применение ингибиторов протонной помпы: омепразол по 20 мг 2 раза в день либо лансопразол по 30 мг 2 раза в день, пантопразол 40 мг 2 раза в день, рабепразол 20 мг 2 раза в день [50, 51, 57 - 61].

 

  Применение именно ингибиторов протонной помпы рекомендуется потому, что с помощью блокаторов Н2-рецепторов не удается достичь положительного эффекта при ГЭРБ II-IV стадий. Лечение пациентов с ПБ, представляющим одну из наиболее выраженных форм ГЭРБ, требует применения высоких доз блокаторов Н2-рецепторов (циметидин 1600 мг, ранитидин 600 мг, фамотидин 80-120 мг), но даже при этом успех достигался крайне редко. Пациентов, рефрактерных к высоким дозам Н2-блокаторов, можно успешно лечить ингибиторами протонной помпы (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол). Лечение ингибиторами протонной помпы должно быть длительным и непрерывным. Прерывание лечения ведет к быстрому рецидивированию симптомов и развитию осложнений. Использование омепразола в дозе 40 мг в сутки приводило к заживлению язвы Барретта у 17 из 18 пациентов.
   При метаплазии Барретта омепразол мы назначаем независимо от того, имеются в данный момент симптомы ГЭРБ или нет. Адекватная супрессия ГЭР определяется как пищеводная кислотная экспозиция на уровне физиологического рефлюкса (рН< 4,0 не более 5% общего времени при рН-мониторировании).
   Лансопразол имеет сравнимую с омепразолом способность ингибировать желудочную кислотную секрецию, но только с меньшими побочными эффектами. Необходимость более сильной супрессии желудочной кислотной секреции с целью предупреждения кислотопептического повреждения пищевода очевидна с учетом особенностей защиты его слизистой оболочки [62].
   На фоне применения омепразола может снижаться эвакуаторная функция желудка [63], что является одним из компонентов патогенеза ГЭРБ. Это необходимо учитывать при лечении пациентов с метаплазией Барретта, вынужденных получать длительную терапию омепразолом, и сочетать ее с воздействием на другие факторы, предрасполагающие к развитию ПБ. Рекомендуется назначение прокинетических препаратов при гипотензии НЭС, пониженной сократительной функции пищевода, замедленной эвакуаторной функции желудка. Учитывая необходимость длительного применения, целесообразно назначение селективных блокаторов допаминовых рецепторов - домперидона по 10 мг
2 раза в сутки за 30 мин до еды, при необходимости до 20 мг 4 раза в сутки, или агониста 5-НТ4 серотониновых рецепторов - цизаприда, обладающего холиномиметической активностью в тех же дозах, что и домперидон. Целесообразно применение препаратов, повышающих защитные свойства слизистой пищевода - антацидов, сукральфата, препаратов висмута и др. [64].
   В настоящее время имеется ряд сообщений о частичной регрессии метаплазии Барретта при применении омепразола. Опыт нашего центра также свидетельствует о появлении островков сквамозного эпителия в сегментах Барретта при применении омепразола в дозе 20 мг 2 раза в сутки не менее 3 мес.
   Одним из новых методов лечения метаплазии Барретта является трансэндоскопическая деструкция аргоновым лазером метапластической слизистой в сочетании с назначением омепразола по 40 мг/сут. Получены хорошие обнадеживающие результаты. В одном исследовании была достигнута реэпителизация плоскоклеточным эпителием у 38 из 40 пациентов, в другом проспективном многоцентровом исследовании реэпителизация отмечалась у 18 из 19 пациентов с ПБ.
   В исследовании, проведенном B. Overholt и M. Panjehpour [65], фотодинамическая терапия (ФДТ) с использованием фотосенсибилизирующего средства и лечение омепразолом приводили к замещению 80% слизистой Барретта сквамозным эпителием. Не существует единого мнения относительно показаний к проведению фотодинамической деструкции метаплазии Барретта. Так, D. Katzka и D. Castell [50] считают, что данный метод пока должен применяться только при высокой степени дисплазии или карциноме in situ в эпителии Барретта у пациентов, имеющих противопоказания к хирургическому лечению. По мере накопления данных применение ФДТ для деструкции эпителия Барретта получит более широкое распространение. Применение ФДТ для деструкции эпителия Барретта при дисплазии низкой степени дает явно лучшие результаты, чем при дисплазии высокой степени.
   Хирургическое лечение ГЭРБ, осложненной ПБ, не имеет никаких преимуществ перед медикаментозной терапией, поскольку применение ингибиторов протонной помпы в адекватных дозах позволяет полностью контролировать ГЭРБ, а хирургическое лечение не изменяет течение неопластической прогрессии в эпителии Барретта. У некоторых пациентов даже после хирургического лечения может развиться АП. К хирургическому лечению прибегают с целью устранения осложнений ГЭРБ, а не терапии эпителия Барретта или снижения риска АП.
   С учетом современных знаний о канцерогенезе в эпителии Барретта оправдано включение в комплексную терапию антиоксидантов: витамина С, токоферола, ретиноидов,
b-каротина, а также N-ацетилцистеина [38].
   Рацион пациентов также должен быть составлен с учетом потребности в антиоксидантах, которые в организме не синтезируются и должны поступать с пищей [66].
   Ранняя диагностика АП у пациентов с эпителием Барретта возможна только в результате динамического эндоскопического наблюдения с множественными биопсиями с интервалами, определяемыми с учетом возможности перехода дисплазии высокой степени в АП. Естественно, что стоимость одной АП, выявленной в процессе такого наблюдения, высока. По данным T. Wright и соавт. [67] цена одного случая АП, выявленного у мужчины, составляет 14 868 фунтов стерлингов. Однако динамическое наблюдение позволяет выявить пациентов в начальной стадии развития заболевания, что способствует увеличению 5-летней выживаемости по сравнению с таковой при АП, диагностированной без динамического наблюдения.
   Прежде всего из огромного количества больных, страдающих ГЭРБ, необходимо выделить пациентов с эпителием Барретта, а в последующем в зависимости от протяженности сегмента Барретта, наличия или отсутствия дисплазии, степени ее выраженности определить временные интервалы эндоскопического наблюдения с множественными биопсиями.
   

Эндоскопическое исследование для выявления метаплазии Барретта показано: пациентам старше 40 лет с симптомами ГЭРБ имеющимися более 3 лет, независимо от их выраженности; пациентам с эзофагитом, стриктурой пищевода или сетчатым рисунком слизистой пищевода при рентгенологическом исследовании; больным со склеродермией, с высокими значениями процентного времени кислотного рефлюкса (рН< 4,0 более 5% общего времени) или экспозиции желчи при ДГЭР (более 0,14%) при пролонгированном мониторировании; пациентам после хирургического вмешательства на пищеводе или желудке, которое может предрасполагать к развитию ГЭРБ; пациентам с умственной неполноценностью с симптомами ГЭРБ. В наблюдении нуждаются только пациенты с метаплазией Барретта (специализированной интестинальной метаплазией).


   Для пациентов с установленным коротким сегментом эпителия Барретта без дисплазии рекомендуется контрольное исследование через 2 года; пациентам с длинным сегментом эпителия Барретта без дисплазии рекомендуется ежегодный контроль. Пациенты с дисплазией низкой степени в метаплазии Барретта получают активное лечение в течение 3 мес и затем проходят эндоскопическое исследование с повторными биопсиями. Если дисплазия не определяется, пациента переводят соответственно в группу с коротким или длинным сегментом эпителия Барретта, а если обнаруживается, показан повторный контроль через 6 мес.
   При наличии дисплазии высокой степени, являющейся сильным предвестником развития АП, некоторые авторы [68] рекомендуют хирургическое лечение, а пациентам, имеющим противопоказания, ФДТ с ингибиторами протонной помпы. Ряд авторов советуют наблюдать пациентов с дисплазией высокой степени в эпителии Барретта с множественными биопсиями каждые 3 мес. Эта рекомендация основана на том, что при долгосрочном наблюдении у некоторых пациентов не будет происходить прогрессирование к АП. Идентификация специфических клеточных биологических и хромосомных нарушений в метапластическом эпителии может быть полезна при наблюдении таких пациентов.

Заключение

   ПБ - осложнение ГЭРБ, при котором происходит замещение сквамозного эпителия пищевода специализированным метапластическим эпителием, приобретающим свойства облигатного предракового состояния АП или кардии желудка. ПБ достаточно широко распространен, больные нуждаются в перманентном комплексном лечении, направленном на индукцию ремиссии ГЭРБ, и в химиопрофилактике. Ремиссия ГЭРБ поддерживается постоянным применением ингибиторов протонной помпы в адекватных дозах (лосек, прелосек 20 мг 2 раза в сутки). Ранняя диагностика АП и аденокарциномы кардии производится с помощью эндоскопического исследования с множественными биопсиями. Определение хромосомной нестабильности полезно при наблюдении пациентов с ПБ и способствует выявлению больных с наибольшим риском развития АП или аденокарциномы кардии.

Литература:

  1. Barrett NR. Chronic peptic ulcer of the oesophagus and "oesophagitis". Br J Surg 1950;38:175-82.
   2. Barrett NR. The lower esophagus lined by columnar epithelium. Surgery 1957;41:881-94.
   3. Phillips RW, Wong Roy KH. Barrett`s Esophagus. Natural History, Incidence, Etiology, and Complications. Gastroentelogy Clinics of North America 1991;20(4):791-816.
   4. Tileston W. Peptic ulcer of the esophagus. Am J Med Sci 1906;132:240-65.
   5. Allison PR, Johnstone AS. The oesophagus lined gastric mucous membrane. Thorax 1953;8:87-101.
   6. Bremner CG, Lynch UP, Ellis FHJr. Barrett`esophagus. Congenital or acquired? Surgery 1970;68:209-21.
   7. Abrams L, Heath D. Lower oesophagus lined with intestinal and gastric epithelia. Thorax 1965;20:66-72.
   8. Berenson MM, Herbst JJ, Freston JM. Enzyme and ultrastructural characteristics of esophagus columnar epithelium. Am J Dig Dis 1974;19:895-907.
   9. Trier JS. Morphology of epithelium of the distal esophagus in patiens with midesophageal peptic strictures. Gastroenterology 1970;58:444-61.
   10. Paull A, Trier JS, Dalton MD, Camp RC, Loeb P, Goyal RK. The Histologic spectrum of Barrett's esophagus. N Engl J Med 1976;295:476-80.
   11. Castell DO, Katska DA. Barrett`s Esophagus. A. Continuing Dilemma. Pract Gastroenterol 1995;19(2):22B-22F.
   12. Haggitt RC. Barrett's Esophagus, Dysplasia, and Adenocarcinoma. Hum Pathol 1994;25(10):982-93.
   13. Spechler SJ, Goyal RK. The columnar lined esophagus, intestinal metaplasia, and Norman Barrett. Gastroenterology 1996;110:614-21.
   14. Yokoo H. Barrett's Esophagus. Gastroenterology 1996;111:565.
   15. Naef AP, Savary M, Ozzello L. Columnar - lined lower esophagus: an acquired lesion with malignant predisposition: report on 140 cases of Barrett`s esophagus with 12 adenocarcinomas. J Thorac Cardiovasc Surg 1975;70:826-34.
   16. Cameron AJ. The Epidemiology of Barrett`s Esophagus and Adenocarcinoma. Pract Gastroenterology 1995;19(6):24B-24F.
   17. Reid BJ. Barrett's Esophagus and Esophageal Adenocarcinoma. Gastroenterology Clinics of North America 1991;20(4):817-31.
   18. Spechier SJ. Barrett`s Esophagus: Diagnosis, Clinical Presentation, and Prevalence. Pract Gastroenterol 1995;19(7):36B-36F.
   19. Winters CJr, Spuriing TJ, Chobanian SJ, et al. Barrett`s esophagus. A prevalent, occult complication of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 1987;92:118-24.
   20. Dahms BB, Greco MA, Strandjord SE, et al. Barrett's esophagus in three children after antileukemia chemotherapy. Cancer 1987;60:2896-900.
   21. Cooper JE, Spitz L, Wilkins BM. Barretts esophagus in children. A histologic and histochemical study of 11 cases. J Pediatr Surg 1987;22:191-6.
   22. Dahms BB, Rothstein FC. Barrett's esophagus in children: A consequence of chronic gastroesophageal reflux. Gastroentcerology 1984;86:318-23.
   23. Cameron AJ, Zinsmeister AR, Ballard DJ, Carney JA. Prevalence of columnar-lined (Barrett`s) esophagus. Comparision of population - based clinical and autopsy findings. Gastroenterology 1990;99:918-22.
   24. Borrie J, Golawater L. Columnar cell-lined esophagus: Assessment of etiology and treatment: A 22 year experience. J Thorac Cardiovasc Surg 1976;71:825-34.
   25. Mossberg SM. The columnar-lined esophagus (Barrett' syndrome). An acquired condition? Gastroenterology 1966;50:671-6.
   26. Vaezi MF, Richter JE. Importance of Bile Reflux in Barett`s Esophagus. Pract. Gastroenterol 1995;19(8):52B-52J.
   27. lascone C, DeMeeter TR, Little AG, Skinner DB. Barrett`s esophagus. Functional assesment, proposed pathogenesis, and surgical therapy. Arch Surg 1983;118:543-9.
   28. Stein HJ, Hoeft S, DeMeester TR. Reflux and motility pattern in Barrett's esophagus. Dis Esoph 1992;5:21-8.
   29. Stein HJ, DeMeester TR. Barrett`s esophagus -an esophageal motility disorder? [abstract] Gastroenterology 1991;85:1503-36.
   30. Marshall REK, Anggiansah A, Owen WA, et al. The Role of Bile in the Genesis of Oesophageal Reflux Symptoms. Gut 1996;39:A194(1175).
   31. Johnson DA. Winters C, Spurling TJ, et al. Esophageal acid sensitivity in Barrett's esophagus. J Clin Gastroenterol 1987;9:23-7.
   32. Crabb DW, Berk MA, Hall TR, et al. Familial gastroesophageal reflux and development of Barrett `s esophagus. Ann Intern Med 1985;103:52-4.
   33. Poynton AR, Walsh TN, 0 Sullivan G, Hennessy TPJ. Carcinoma Arising in Familial Barret`s Esophagus. Am J Gastroenterol 1996;91:1855-6.
   34. Variend S, Howat AJ. Upper oesophageal gasrric heterotopia. A prospective necropsy study in children. J CIin Pathol 1988;41:742-5.
   35. Vincent ME, Robbins AH. Radiology of Barretts esophagus. In Spechler SJ, Goyal RK (eds). Barretts Esophagus. Pathophysiology, Diagnosis, and Management. New York. Elsevier 1985;91-104.
   36. Bremner RM. Barrett `s oesophagus-radiological features in 100 cases. S Afr Med J 1990;78
: 660-4.
   37. Yegelwel EJ, Bushnell DL, Fisher SG, et al. Technetium pertechnetate esophageal imaging for detection of Barrett's esophagus. Dig Dis Sci 1989;34:1075-8.
   38. Берштейн Л.М. Онко-эндокринология курения. - СПб.: Наука, 1995. - 127с.
   39.
Morales TG, Sampliner RE. The Risk of Extraesophageal Adenocarcinoma in Patients With Barrett's Esophagus. Pract Gastroenterol 1995;19(10):48B-48G.
   40. Levine DS, Haggitt RC, Blount PL, et al. An Endoscopic Biopsy Protocol Can Differentiate High - Grade
Dysplasia From Early Adenocarcinoma in Barrett's Esophagus. Gastroenterology 1993;105:40-50.
   41. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. Хронический гастрит. - Амстердам, 1993. - 362с.
   42. Kim SL, Waring JP, Spechler SJ, et al. Depar
tment of Veterans Affairs Gastroesophageal Reflux Study Group Diagnostic in consistencies in Barrett's esophagus. Gastroenterology 1994;107:945-9.
   43. Doos WG, Stilmant MS, Murphy JL, et al. The cytologic characteristics of Barrett's epithelium. Gastroen
terology 1985;88:1368.
   44. Тамулевичюте Д.И., Витенас А.М. Болезни пищевода и кардии. - М.: Медицина, 1986. - 224с.
   45. Tуtgat GNJ. Endoscopy of the oesophagus. In Cotton PB, Tytgat GNJ, Williams CB. (eds): Annual of Gastrointestinal Endoscopy, Lond
on, Current Science, 1990;20.
   46. Wu GD, Beer DG, Moore JH, et al. Sucrase - Isomaltase. Gene Expression in Barrett's Esophagus. Gastroenterology 1993;105:837-44.
   47. Cameron AJ, Lomboy CT. Barrett's esophagus. Age, prevalence and extent of columnar epithelium. Gastroenterology 1992;103:1241-5.
   48. Deviere J, Buset M, Dumonceau JM, et al. Regression of Barrett's epithelium with omeprazole. N Engl J Med 1989:320:1497-8.
   49. Gore S, Healey CJ, Sutton R, et al. Regression of columnar lined (Barrett's) esophagus with continuous omeprazole therapy. Aliment Pharmacol Ther 1993;7:623-8.
   50. Katska DA, Castell DO. Barrett's Esophagus. Management and Surveillance. Pract Gastroenterol 1996;20(1):24-35.
   51. Meyer V, Boyer J, Naveau S, et al. Nd: YAG Laser Combined with Omeprazole as a Treatment of Barrett's Esophagus. Preliminary Results of a Prospective Multicenter Study. Endoscopy 1996;28:S33(1037).
   52. Spechler SJ. The frequency of cancer in patients with Barrett's esophagus. Acta Endoscopia 1992;22:541-44.
   53. Levine DS. Barretts Esophagus: Genomic Changes and the Importance of p 53. Pract Gastroenterol 1995;19(9):32B-32H.
   54. Robaszkiewicz M., Volant A., Haroly E., et al: DNA Ploidy and p 53 Overexpression as Markers of Malignant Potential in Barrett's Oesophagus. Gut 1996;39:A 106 (598)
   55. Jankowski J, Coghill G, Hopwood D, Wormsky KG. Oncogenes and onco-suppressor gene in adenocarcinoma of the oesophagus. Gut 1992;33:1033-8.
   56. Stemmermann G, Hepfelfinger SC, Noffsinger A, et al. T
he molecular biology of esophageal and gastric cancer and their precursors: oncogenes, tumor suppressor genes, and growth factors. Hum Pathology 1994;25(10):968-81.
   57. Старостин Б.Д. Ингибиторы протонной помпы в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. - 1996. - том VI. - №4. - с.7(20).
   58. Damman HG, Burkhardf F, Bell NE, et al. Rabeprasole Effectivelу Inhibits 24 Hr H+ Activitу and Nocturnal Acid Secretion in Healthy Subje
cts. Gut 1996;39:A47(295).
   59. Mossner J, Koop H, Porst H, et al. One - Year Prophylactic Efficacy and Safety of Pantoprasole in Healed Reflux Oesophagitis. Gut 1996;39:A106(602).
   60. Sampliner RE. Effects of up to 3 years of high - dose lansoprazole on Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol 1994;89:1844-8.
   61. Van Rensburg CJ, Honiball PJ, Grundling H. de K, et al: Prophylactic Efficacy and Safety of 40 mg Pantoprasole Against Relapse in Patients with Healed Reflux Oesophagitis - A One Year Study. Gut 1996;39:A107(603).
   62. Orlando RC. Why Is the High Grade Inhibition of Gastric Acid Secretion Afforded by Proton Pump Inhibitors Often Required for Healing of Reflux Esophagitis: An Epithelial Perspective. The Am J Gastroenterol 1996;91(9):1692-6.
   63. DeVault KR. Omeprazole May Delay Gastric Emptying? Am J Gastroenterol 1996;9:1869.
   64. Старостин Б.Д. Эффективность маалокса при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Российский Гастроэнтерологический журнал. - 1996. - №1. - с.63-66.
   65.
Overholt BF, Panjehpour M. Photodynamic Therapy for Barrett's Esophagus. Clinical Update. Am J of Gastroenterol 1996;91(9):1719-23.
   66. Доценко В.А. Овощи и плоды в питании. - Л. - Лениздат, 1088. - 287с.
   67. Wright TA, Gray MR, Morris AI, et al. Co
st effectiveness of detecting Barrett's cancer. Gut 1996;39:574-9.
   68. DeMeester TR, Attwood SE, Smyrk TC, et al. Surgical therapy in Barretts esophagus. Ann Surg 1990;212:528-40.
   

Ключевые слова статьи: ПИЩЕВОД, БАРРЕТТА


       
Copyright “РМЖ (Русский Медицинский Журнал)” 2006-2014.
Зарегистрировано в Министерстве по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций РФ ПИ № ФС77-41718.
Мнение редакции журнала и администрации сайта не всегда совпадает с мнениями авторов.
Использование материалов сайта возможно только с письменного разрешения администрации RMJ.ru
Другие ресурсы издательского дома "РМЖ":  Журнал для провизоров и фармацевтов "Да Сигна"
Актуальная тема | Акушерство | Аллергология | Анальгетики | Анестезиология | Антибиотики | Болевой синдром | Болезни дыхательных путей | Болезни органов пищеварения | Витамины | Гастроэнтерология | Гематология | Гериатрия | Гинекология | Дерматология | Иммунология | Инфекция | История медицины | Кардиология | Клиническая фармакология | Клинические исследования | Косметология | Косметология и пластическая хирургия | Наркология | Неврология | Неотложная терапия | Нефрология | Онкология | Оториноларингология | Офтальмология | Педиатрия | Психиатрия | Пульмонология | Ревматология | Стоматология | Терапия | Токсикология | Травматология | Урология | Фтизиатрия | Фундаментальная медицина | Хирургия | Эндокринология | Юбилейные поздравления | Медицинский форум | Синдром раздраженного кишечника | Дисбактериоз кишечника | Аллергия у детей | Гепатопротекторы | Кишечные инфекции | Хронический панкреатит | Остеохондроз поясничного отдела | Сахарный диабет | Запоры при беременности | Туберкулез | Инсульт | Фортранс | Эглонил | Кипферон | Псориаз, лечение | ОРВИ у детей | остеоартроз коленного сустава: причины развития, диагностика и профилактика | Витамины группы в | Сахарный диабет 2 типа | Псориаз лечение | Арбидол | Деменция | Крапивница у детей

Rambler's Top100 Яндекс цитирования