www.rmj.ru - Независимое издание для практикующих врачей
Главная    |    Подписка    |    Контакты    |    Форум    |    Карта номеров    |    Карта сайта    |    Условия использования
Независимое издание для практикующих врачей Независимое издание для практикующих врачей
Текущий номер
Номера 2014 года
Архив журналов по годам
Анонс новых номеров
Каталог статей
Подписка
Условия публикации
Контакты
О журнале
Выставки
Полезная информация
Опросы
Форум
Баннерная система
Мнения врачей
Вакансии
Видеоконференции
Завтрашний номер уже сегодня!




Нормализация обмена липидов: влияние на течение ишемической болезни сердца

188
Маколкин В.И.

В структуре различных заболеваний сердечно-сосудистой системы ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает в мире ведущее место. В России сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) также играют решающую роль в структуре общей смертности: так в 2002 г. смертность от болезней ССЗ составила 56%. Из них около половины приходится на ИБС, при этом, к сожалению, приходится констатировать рост этого показателя. Как известно, ИБС может остро дебютировать инфарктом миокарда (ИМ) или даже внезапной смертью (ВС), но нередко сразу переходит в хроническую форму. По данным известного Фрамингемского исследования, стенокардия напряжения служит первым симптомом ИБС у мужчин в 40,7% случаев, у женщин – в 56,5%. Распространенность стенокардии зависит от возраста и пола. Если в возрастной группе населения 45-54 года стенокардия напряжения наблюдается у 2-5% мужчин и 0,5-1% женщин, то в группе 65-74 года – у 11-20% мужчин и 10-14% женщин. До развития инфаркта миокарда стенокардию напряжения отмечают у 20% пациентов, а после перенесенного инфаркта миокарда – у 50% больных. В России почти 10 млн. трудоспособного населения страдают ИБС, более трети из них имеют стабильную стенокардию (СС). В 2000 г. заболеваемость ИБС в России составила 425,5 случая на 100000 населения.
Смертность от ИБС у мужчин в возрасте до 65 лет в 3 раза выше, нежели у женщин; в более старшем возрасте смертность у обоих полов выравнивается, а после 80 лет становится в 2 раза выше у женщин, чем у мужчин. Существенно, что в популяции только 40-50% больных стенокардией знают о своем заболевании.
Основной причиной развития болезни является атеросклероз коронарных артерий. Значительно реже приступы стенокардии возникают при неизмененных коронарных артериях. Риск развития атеросклероза существенно увеличивается при наличии так называемых факторов риска (ФР), к числу которых относятся мужской пол, пожилой возраст, курение, сахарный диабет, избыточный вес, нарушение липидного обмена. Последний фактор имеет исключительно большое значение и выражается в увеличении уровня холестерина, а точнее – изменении содержания проатерогенных липидов: увеличении холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), высоком уровне триглицеридов (ТГ), повышении уровня их транспортных белков (апопротеина В, липопротеина a), а также снижении липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и его транспортного белка апо-АI. Существенно, что даже после перенесенного ИМ или появления других признаков ИБС факторы риска (в том числе и гиперхолестеринемия) продолжают оказывать свое неблагоприятное влияние, способствуя прогрессированию болезни и ухудшая прогноз. По данным отчета Национальной службы США по здоровью и питанию снижение в среднем уровня холестерина на 15 мг/дл привело к снижению смертности от основных сердечно-сосудистых заболеваний на 50% за 20 лет. Все это четко указывает на необходимость воздействия на факторы, и прежде всего – способствовать нормализации нарушенного липидного обмена.
Рекомендации ВНОК относительно воздействия на липидный обмен совершенно четко указывают на необходимость назначения липидснижающих препаратов, среди которых статины (симвастатин (Вазилип) и др.; аторвастатин (Аторис и др.), флувастатин и др.) занимают одно из первых мест. Этот класс препаратов представляет из себя ингибитор фермента ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента синтеза холестерина. Синтез холестерина тормозится на уровне образования мевалоновой кислоты, являющейся предшественницей холестерина. В результате снижения внутриклеточного содержания холестерина печеночная клетка увеличивает количество мембранных рецепторов к липопротеидам низкой плотности (ЛПНП) на своей поверхности, которые связывают и выводят из кровотока ЛПНП, таким образом снижая концентрацию холестерина в крови. Помимо липидснижающего действия, статины обладает целым спектром иных эффектов, именуемых плейотропными. К ним относятся прежде всего воздействие на эндотелий сосудов (нормализация синтеза NO-синтетазы и увеличение продукции мощного вазодилатирующего фактора – оксида азота), антиишемическое и антитромботическое действие (снижение агрегации тромбоцитов и тромбогенности, увеличение фибринолиза). Кроме того, статины имеют также эффекты, не связанные с их гиполипидемическим действием – антиаритмические эффекты, тенденцию к снижению гипертрофии левого желудочка, противовоспалительный и антипролиферативный эффекты в отношении гладкомышечных волокон сосудов. Таким образом, статины улучшают течение заболеваний, связанных с атеросклерозом, ускоряют выход из нестабильного состояния, участвуют в снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время на лекарственном рынке имеется большое количество статинов (симвастатин (Вазилип), ловастатин, правастатин, розувастатин, аторвастатин (Аторис), флувастатин), однако, пожалуй, наибольшее распространение получили симвастатин и аторвастатин.
Статины изучались в достаточно большом числе международных многоцентровых исследованиях. Прежде всего следует отметить масштабное исследование 4S (The Scandinavian Simvaststin Survival Study). Целью этого исследования явилось выяснение, снижается ли при назначении симвастатина общая и сердечно-сосудистая смертность у больных, перенесших ИМ и/или страдающих стенокардией напряжения и имеющих высокий уровень холестеринемии (5,5-8,0 ммоль/л или 215-310 мг/дл). В исследовании участвовало 4444 больных, составивших две группы (получавшие симвастатин или плацебо). Длительность наблюдения составила в среднем 5,4 года. Доза симвастатина титровалась в течение 6 мес., максимально допустимая доза препарата составила 40 мг. Сывороточный холестерин предполагалось снизить до 3,0-5,2 ммоль/л. В конце исследования были получены следующие показатели: общий холестерин, холестерин ЛПНП и триглицериды снизились на 25, 35 и 10% соответственно, а уровень холестерина ЛПВП увеличился на 8%. В контрольной группе эти показатели возросли на 1,1,1 и 7% соответственно. За период наблюдения в группе плацебо умерло 256 больных (12%), в группе симвастатина – 182 (8%). Снижение риска смерти при лечении симвастатином составило 30%, а относительный риск смерти от ИБС снизился на 42%. Предполагаемая 6-летняя выживаемость равнялась в группе плацебо 87,7%, в группе симвастатина – 91,3% (по методу Каплана-Майера). Снижение риска развития основных осложнений при лечении симвастатином составило 34%, а потребность в кардиохирургическом вмешательстве снизилась на 37%. Смертность от цереброваскулярных осложнений в группе симвастатина и плацебо (как и смертность от несердечных причин) достоверно не различалась. Исследование 4S явилось наиболее показательным в отношении лечения и вторичной профилактики у больных ИБС при назначении статинов.
Статины влияют также и на степень атеросклеротического поражения сосудов, что было убедительно продемонстрировано в исследовании MAAS (Multicentre Anti-Atheroma Study). В этом исследовании 381 пациент (возраст 30-67 лет), имевший по меньшей мере, поражение двух коронарных артерий (доказанное коронарографически), холестерин 5,5 ммоль/л и триглицериды <4,0 ммоль/л, наблюдался в течение 4 лет. Все пациенты соблюдали диету, а также получали симвастатин (20 мг) или плацебо; допускался прием антикоагулянтов, антитромбоцитарных препаратов; возможен был прием и других (но не липидснижающих) препаратов. В результате в группе лиц, получавших симвастатин, общий холестерин снизился на 23%, холестерин ЛПНП – на 31%, тогда как холестерин ЛПВП возрос на 9% по сравнению с группой плацебо. У лиц, получавших плацебо, стенозированный участок коронарной артерии прогрессировал (увеличение стеноза в среднем на 2,6%), тогда как у пациентов, получавших симвастатин, было уменьшение стеноза (в среднем на 3,6%). Значительно чаще в группе плацебо отмечены новые участки стенозирования (48 случаев), нежели у группе симвастатина (28 случаев), то же касалось и развития полной окклюзии (18 случаев против 8). В исследовании STATT наблюдались 133 пациента (средний возраст 59,5±7,5) с ИБС, липопротеидами низкой плотности 115-180 мг/дл и триглицеридами <400 мг/дл. Симвастатин назначался в дозе 20-80 мг/сут. для достижения уровня липопротеидов низкой плотности менее 100 мг/дл. После 14 недель лечения у 91,7% пациентов уровень ЛПНП достиг <115 мг/дл, а у 78,2% пациентов – <100 мг/дл.
Существенный вопрос возникает относительно применяемых доз статинов. Этому было посвящено исследование CURVES, где в течение 8 недель проводилось сравнение эквивалентных доз аторвастатина и других статинов (симвастатина, правастатина, ловастатина и флувастатина). Аторвастатин назначался в дозах 10, 20, 40 мг/сут. однократно, симвастатин – 10, 20 или 40 мг, правастатин – 10, 20 или 40 мг, ловастатин – 20 или 40 мг, флувастатин – 20 или 40 мг. В исследовании участвовало 534 пациента с уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности >160 мг/дл и триглицеридов <400 мг/дл. В конце исследования было обнаружено, что аторвастатин в дозах 10, 20 и 40 мг/сут. статистически достоверно в большей степени снижает холестерин липопротеидов низкой плотности (соответственно на 38, 46 и 51%), нежели эквивалентные дозы других статинов, то же было отмечено и в отношении снижения общего уровня холестерина. В исследовании ARBITER изучалась сравнительная эффективность аторвастатина и правастатина у 161 больного (средний возраст 60 лет), имеющего атеросклеротические поражения сосудов. В течение 12 месяцев 79 пациентов получали 80 мг аторвастатина и 82 пациента – 40 мг правастатина. Холестерин липопротеидов низкой плотности у принимавших аторвастатин снизился в 48,5% случаев, у них также отмечалось уменьшение толщины интима-медиа (на 0,034 мм), тогда как в группе правастатина снижение липопротеидов низкой плотности отмечено лишь в 27,2% случаев, уменьшение толщины интима-медиа также было менее выраженным (на 0,025 мм при р=0,03).
Аторвастатин также применялся в исследовании ASCOT, основной целью которого было сравнение двух режимов лечения артериальной гипертонии – амлодипина + периндоприл и атенолола + тиазидный диуретик (бендрофлуметиазид). Из 18000 пациентов, включенных в исследование, была выделена группа 9000 пациентов, которые имели общий холестерин >6,5 ммоль/л и отношение общий холестерин/липопротеиды высокой плотности <4,5. 4500 пациентов получали 10 мг аторвастатина и столько же больных – плацебо. Эта часть исследования была остановлена досрочно ввиду наличия четкого эффекта аторвастатина: первичная конечная точка (фатальный и нефатальный ИМ) в группе больных, принимавших аторвастатин, снизилась на 36% (при р=0,0005).
Статины используются также и при лечении сахарного диабета, нередко сочетающегося с гиперлипидемией. В исследовании DALI в течение 30 недель 217 больных (возраст 45-75 лет) сахарным диабетом 2 типа, с общим холестерином 4,0-8,0 ммоль/л и триглицеридами 1,5-6,0 ммоль/л получали аторвастатин в дозах 10 мг/день и 80 мг/день. В обеих группах больных отмечено значительное снижение триглицеридов (на 25 и 35% соответственно). В исследовании GREACE в течение 3 лет наблюдались 1600 больных (не старше 75 лет), перенесших ИМ или же имеющих стеноз, равный 70% хотя бы одной коронарной артерии, общий холестерин более 100 мг/дл и триглицериды менее 400 мг/дл. 800 больных получали аторвастатин в дозе 10-80 мг/сут. или «обычное» лечение. Результатом лечения явилось снижение коронарной смертности на 47% (в группе аторвастатина) и коронарной заболеваемости на 54%.
Приведенные данные свидетельствуют о высокой лечебной и профилактической эффективности статинов: в исследовании EUROASPIRE I и II указывается, что за 5 лет (с 1996 по 2001 г.) частота назначения статинов увеличилась в 5 раз – с 10,5 до 55,3%. К сожалению, имеющаяся статистика не позволяет точно оценить частоту использования статинов российскими пациентами. Однако данные, приведенные в исследовании VALIANT (в нем принимала участие и Россия) свидетельствуют о том, что к 2001 лишь 0,6% россиян, перенесших ИМ, получали терапию статинами. Другой способ оценки – статистика аптечных продаж. В весьма обстоятельном исследовании Агеева Ф.Т., вышедшем из Научно-диспансерного отдела НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, приводятся весьма интересные факты. Так, по данным IMS AG MAT QTR 4, в 2001 г. во всех аптеках России было продано 112 тысяч упаковок статинов, что достаточно лишь для 7,5 тысяч больных. В этой же работе подробно разбираются причины столь малого использования статинов, среди которых упоминается высокая стоимость препарата, переоценка риска побочных эффектов и осложнений терапии статинами, формальное отношение врачей и больных к профилактике и лечению гиперлипидемий и недооценка больными и врачами эффективности использования статинов (как в профилактических, так и лечебных целях). В этой же работе приводятся данные о сравнительной стоимости терапии статинами по сравнению с другими медицинскими затратами (так, годовая стоимость симвастатина в средней дозе 27,4 мг, использовавшейся в уже упоминавшемся масштабном исследовании 4S, составила 419 е, тогда как баллонная ангиопластика – 6558 е). Вывод вполне очевиден: следует шире использовать проверенные генерически эквивалентные статины, цена которых существенно ниже оригинальных препаратов. Однако было бы ошибкой утверждать, что все генерики обладают таким же клиническим эффектом, как и оригинальный препарат. Вообще ситуация с препаратами-генериками не столь проста, какой она может показаться на первый взгляд. Справедливо считается, что многие врачи не представляют, чем различаются препараты, которые, согласно номенклатуре, называют патентованными (оригинальными) и непатентованными (генериками). Непатентованный лекарственный препарат в любом случае является результатом копирования оригинала. Необходимые для регистрации генерика документы должны включать доказательства подлинности субстанции, основные сведения о фармацевтических свойствах, а также исследования его биоэквивалентности. Обычно исследование биоэквивалентности служит основой доказательства того, что копия обладает свойствами оригинала. Однако, как справедливо было сказано на одном из симпозиумов, проводившемся в рамках Российского национального конгресса кардиологов (Томск, 2004), в идеале под генериком следует понимать препарат с доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным препаратом. Однако на практике именно данные о терапевтической эффективности генерика почти всегда отсутствуют, а проведение сравнительных рандомизированных клинических испытаний генериков и оригинальных препаратов, к сожалению, явление редкое. Все сказанное относится и к генерикам статинов. Эффективность лишь немногих из них подтверждена в ходе исследований.
В проведенном на Украине в Институте кардиологии им. Н.А. Стражеско исследовании было показано, что применение препарата Вазилип в дозе 20-40 мг является эффективным, снижая уровень наиболее атерогенного ХС ЛПНП в течение 12-недельной терапии на 34% в средней дозе 25 мг/сут., при благоприятных изменениях липидограммы в целом. 6-недельная терапия Вазилипом позволяет снизить уровень ХС ЛПНП до целевого у 72,6% больных ИБС и гиперхолестеринемией (ОХС>6,2 ммоль/л) без тяжелых побочных реакций. 12-недельная терапия Вазилипом позволяет достичь целевых показателей липидного обмена у больных с ИБС и гиперхолестеринемией, является эффективной и безопасной и может быть рекомендована как базисная терапия для вторичной профилактики ИБС.
В отечественном исследовании [Казанцева Н.Н. и соавт.] пациентам в подостром периоде инфаркта миокарда, сопровождающемся развитием нарушений ритма, артериальной гипертензии с первых суток пребывания в стационаре назначался симвастатин (Вазилип) в дозе 10 мг в сутки в два приема в сочетании с традиционной медикаментозной терапией. На фоне лечения самочувствие больных улучшилось, исчезли признаки коронарной недостаточности, нормализовались показатели липидного обмена: достоверно снизился уровень общего холестерина (до 5,26±0,98, р<0,001), ЛПНП (2,04±0,06, р<0,0001), индекс атерогенности снизился до 4,58±0,78, р<0,001, с колебаниями от 2,0 до 5,2. Таким образом, включение статинов в схему реабилитации больных с инфарктом миокарда способствует улучшению состояния больных.
В апреле 2005 г. на 75-м Европейском Конгрессе атеросклероза были предсталены результаты рандомизированного, двойного слепого в параллельных группах, мультицентрового, сравнительного исследования Аториса и оригинального аторвастатина (INTER-ARS). Цель исследования была доказать терапевтическую эквивалентность Аториса оригинальному аторвастатину.
Исследование Аториса и оригинального аторвастатина проводилось в 3-х странах Восточной Европы: Словения, Польша, Чехия. В исследовании участвовало 117 пациентов. Мужчины в возрасте 35-65 лет и женщины в возрасте 45-65 лет с гиперлипидемией (ХС ЛНП 3 mmol/l и выше) и высоким абсолютным риском 10-летней коронарной смерти 9,51% и более. Отобранные пациенты в течение первых 4 недель исследования принимали плацебо. Затем их рандомизировали на две группы. Между группами не отмечалось статистически достоверной разницы в отношении пола, возраста, массы тела, уровня артериального давления и привычки курения. Больные первой группы принимали Аторис в дозе 10 мг или 20 мг (n=57) в течение 6 недель, а больные второй группы принимали оригинальный аторвастатин в дозе 10 мг или 20 мг (n=60). Начальная доза зависела от исходного уровня ХС ЛНП. Дозу 20 мг принимали больные, у которых уровень ХС ЛНП следовало снизить больше, чем на 45%. У больных, у которых уровень ХС ЛНП после 6-недельного лечения все еще составлял 3 ммоль/л или больше, доза обоих препаратов была увеличена до 20 мг или 40 мг, в зависимости от начальной дозы, а лечение продолжалось еще в течение следующих 6 недель. Рисунок 1 демонстрирует результаты снижения ХС ЛНП в обеих группах пациентов. Через 6 и 12 недель лечения у больных, принимавших Аторис и оригинальный аторвастатин, отмечалось достоверное снижение уровня ХС ЛНП, что доказывает терапевтическую эквивалентность Аториса оригинальному аторвастатину.
В результате исследования было показано статистически достоверное снижение общего холестерина (на 30,3%), триглицеридов (на 20,4%) при терапии Аторисом. Наблюдалось также снижение соотношения между аполипопротеинами В и аполипопротеинами А1 на 37,7% (рис. 2). Приведенные данные доказывают, что эффективность Аториса в снижении других липидных параметров и маркеров воспаления полностью сравнима с эффективностью оригинального аторвастатина (получена статистически недостоверная разница между двумя препаратами).
Таким образом, результаты исследования INTER-ARS показали биоэквивалентность Аториса сравниваемому аторвастатину, хорошую терапевтическая эффективность в достижении целевых уровней липидов на невысоких средних дозах Аториса к конце исследования, прекрасный профиль переносимости Аториса в сравнении с оригинальным аторвастатином. Немаловажным является тот факт, что по цене Аторис значительно выигрывает у оригинального препарата, что делает Аторис доступным широким слоям населения.
Что может способствовать увеличению частоты назначения статинов? Аронов Д.М. приводит следующие меры, которые, по его мнению, могли бы увеличить использование статинов: 1) образовательная программа подготовки врачей и парамедицинских работников по вопросам профилактики; 2) программа обучения населения основам кардиологической профилактики; 3) единые стандарты обследования и медикаментозной и немедикаментозной профилактики и лечения; 4) стандарты по оценке применения всего комплекса лечебно-профилактических мероприятий. Созданные в 2004 г. в России Рекомендации по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза как раз и призваны помочь врачам в этом нелегком деле.

Литература
1. Pedersen TR, Berg K, Cook TJ et al.Safety and tolerability of cholesterol lowering with simvaststin during 5 years in the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Arch Intern Med 1996;156:2085-92.
2. MAAS investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma:the Multicentre Anti-Atheroma Study (Maas). Lancet 1994;344:633-8.
3. Сhung N, Cho S-Y, Choi D-H et al. Statt: a titrate-to-goal study of simvastatin in Asian parients with coronary heart disease. Clin Ther 2001;23:858-70.
4. Jones P, Kafonek, Laurora I, Hunninghake D. Comparative dose efficace study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovaststin, and fluvaststin in patients with hyperholesterolemia (the CURVES study). Am J Cardiol 1998;81:582-7.
5. Taylor AJ, Kent SM, Flaherty PJ et al. Arterial Biology for the Investigation of the Nreatment Effects of Reducing cholesterol. Circulation 2002;106:2055-60.
6. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvasta tin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentration. Lancet 2003;361:1149-58.
7. Diabetes Atorvastatin Lipid Intervention (DALI) Study Group. Diabetes Care 2001;24:1335-41.
8. Athyros VG, Papageoriou AA, Mercouris BR et al. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational goal versus «usual» care in secondary coronary heart disease prevention.
9. EUROASPIRE II Stady Group. Life and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Eur Heart J 2001;22:554-72.
10. Pfeffer MA, McMurray, Velazquez EJ et al. Valsartan, captopril or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction or both. N Eng J Med 2003;349:1893-906.
11. Агеев Ф.Т. Что ограничивает применение статинов в повседневной амбулаторной практике? Сердце 2004; том 3, №3(15),с.146-149.
12. Проблема непатентованных препаратов (материал подготовлен Леоновой Ю.Л.). Русский медицинский журнал, 2001, т.9,№12, с.524-26.
13. Моисеева О.М., Карелкина Е.В. Эффективность и безопасность нового генерика аторвастатина у больных с гиперлипидемией. Артериальная гипертензия, 2005, № 3, с.201-204.
14. Дзяк Г.В., Коваль Е.А., Лутай М.И. и соавт. Эффективность и безопасность применения Вазилипа при вторичной профилактике ИБС. www.health-ua.com/articles/951.html.
15. Казанцева Н.Н., Аникина Т.И., Голевцова З.Ш., Гайдамак В.И. Опыт клинического применения Вазилипа в подостром периоде инфаркта миокарда. Актуальные вопросы кардиологии, 2005 №1.
16. Аронов Д.М. Статины снижают смертность и улучшают течение атеросклеротических заболеваний. Consilium Medicum 2001; том 3,№10, с.456-63.
17. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика»
Ключевые слова статьи: течение, обмена, липидов, болезни, сердца


       
Copyright “РМЖ (Русский Медицинский Журнал)” 2006-2014.
Зарегистрировано в Министерстве по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций РФ ПИ № ФС77-41718.
Мнение редакции журнала и администрации сайта не всегда совпадает с мнениями авторов.
Использование материалов сайта возможно только с письменного разрешения администрации RMJ.ru
Другие ресурсы издательского дома "РМЖ":  Журнал для провизоров и фармацевтов "Да Сигна"
Актуальная тема | Акушерство | Аллергология | Анальгетики | Анестезиология | Антибиотики | Болевой синдром | Болезни дыхательных путей | Болезни органов пищеварения | Витамины | Гастроэнтерология | Гематология | Гериатрия | Гинекология | Дерматология | Иммунология | Инфекция | История медицины | Кардиология | Клиническая фармакология | Клинические исследования | Косметология | Косметология и пластическая хирургия | Наркология | Неврология | Неотложная терапия | Нефрология | Онкология | Оториноларингология | Офтальмология | Педиатрия | Психиатрия | Пульмонология | Ревматология | Стоматология | Терапия | Токсикология | Травматология | Урология | Фтизиатрия | Фундаментальная медицина | Хирургия | Эндокринология | Юбилейные поздравления | Медицинский форум | Синдром раздраженного кишечника | Дисбактериоз кишечника | Аллергия у детей | Гепатопротекторы | Кишечные инфекции | Хронический панкреатит | Остеохондроз поясничного отдела | Сахарный диабет | Запоры при беременности | Туберкулез | Инсульт | Фортранс | Эглонил | Кипферон | Псориаз, лечение | ОРВИ у детей | остеоартроз коленного сустава: причины развития, диагностика и профилактика | Витамины группы в | Сахарный диабет 2 типа | Псориаз лечение | Арбидол | Деменция | Крапивница у детей

Rambler's Top100 Яндекс цитирования