www.rmj.ru - Независимое издание для практикующих врачей
Главная    |    Подписка    |    Контакты    |    Форум    |    Карта номеров    |    Карта сайта    |    Условия использования
Независимое издание для практикующих врачей Независимое издание для практикующих врачей
Текущий номер
Номера 2014 года
Архив журналов по годам
Анонс новых номеров
Каталог статей
Подписка
Условия публикации
Контакты
О журнале
Выставки
Полезная информация
Опросы
Форум
Баннерная система
Мнения врачей
Вакансии
Видеоконференции
Завтрашний номер уже сегодня!




Амиодарон (Кордарон): антиаритмический препарат с широким диапазоном клинического применения

1659
Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Патарая С.А., Киктев В.Г.

Более 40 лет в клинической практике используется амиодарон (Кордарон) — лекарственный препарат из группы производных бензофурана с уникальным спектром фармакологических свойств. Амиодарон был синтезирован в начале 60–х годов прошлого века в лаборатории франко–бельгийской фармацевтической фирмы «Labaz», ставшей впоследствии одним из структурных подразделений компании «Sanofi–Synthelabo» (в настоящее время – «Sanofi–Aventis»).
Амиодарон (Кордарон) создавался как коронарный вазодилататор и первоначально предназначался для лечения стенокардии. Дело в том, что в 60–е годы прошлого века господствовали представления, что эффективный антиангинальный препарат должен оказывать коронарорасширяющее действие.
В 1962 г. G. Deltour и соавт. описали коронарорасширяющее действие амиодарона и других производных бензофурана и предложили использовать их для лечения стенокардии. Клинические исследования показали, что амиодарон обладает достаточно высокой антиангинальной эффективностью. Вместе с тем оказалось, что антиангинальный эффект препарата обусловлен не столько его прямым коронарорасширяющим действием, сколько неконкурентной блокадой b–адренер­ги­ческих рецепторов сердца. Как антиангинальный препарат, амиодарон не получил широкого распространения, поскольку его переносимость при длительном применении хуже, чем у b–адреноблокаторов и антагонистов кальция.
В конце 60–х годов XX века R. Charlier и соавт. в опытах на животных обнаружили антиаритмическое действие амиодарона. В 70–е годы в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях всесторонне изучены механизмы антиаритмического (и антифибрилляторного) действия амиодарона, а также эффективность и безопасность препарата при различных формах нарушений ритма сердца. По своим электрофизиологическим свойствам амиодарон отличается от других антиаритмических препаратов (ААП) (в частности, хинидина, прокаинамида, дизопирамида, лидокаина, b–ад­ре­но­блокаторов), что дало основание E.M. Vaughan Williams [ 1 ] отнести его к особому, третьему классу ААП (табл. 1).
В течение более 30 лет амиодарон является одним из наиболее распространенных ААП, который с успехом применяется при лечении как желудочковых аритмий, так и особенно мерцания предсердий.
Фармакологические эффекты
По основным электрофизиологическим свойствам амиодарон относится к III классу ААП, общим свойством которых является способность инактивировать калиевые каналы в мембране кардиомиоцитов и таким образом удлинять трансмембранный потенциал действия. В результате удлинения потенциала действия увеличивается эффективный рефрактерный период желудочков, предсердий, атриовентрикулярного (AВ–) узла, а также дополнительных (аномальных) путей проведения.
Увеличение длительности потенциала действия и эффективного рефрактерного периода желудочков проявляется на ЭКГ удлинением интервала Q–T. Амиодарон удлиняет потенциал действия и эффективный рефрактерный период предсердий в большей степени, чем ААП IА и IС классов.
Диапазон электрофизиологических эффектов амиодарона гораздо шире, чем у «чистых» ААП III класса, которыми являются d–соталол, дофетилид и ибутилид. В частности, показано, что амиодарон может инактивировать быстрые натриевые и медленные кальциевые каналы в мембранах кардиомиоцитов, т.е. обладает электрофизиологическими свойствами, характерными для ААП I и IV классов (табл. 1).
Амиодарон обладает антиадренергической активностью, которая считается характерным признаком ААП II класса. Правда, в отличие от b–адреноблокаторов, которые являются конкурентными антагонистами катехоламинов в отношении b–адренергических рецепторов, амиодарон действует как неконкурентный антагонист b–адренорецепторов. Он не связывается непосредственно с b–адренорецепторами, но тормозит активацию аденилатциклазы, что ведет к уменьшению числа b–адренорецепторов на мембранах кардиомиоцитов [2–7].
Таким образом, амиодарон (Кордарон), который принято считать ААП III класса, на самом деле обладает электрофизиологическими свойствами препаратов всех четырех основных классов ААП.
В многочисленных экспериментальных исследованиях показано, что амиодарон обладает антифибрилляторным действием. Он предупреждает развитие фибрилляции желудочков после перевязки коронарной артерии, а также в период реперфузии.
Амиодарон оказывает существенное влияние на коронарное кровообращение и метаболизм в миокарде. Он оказывает расширяющее действие на коронарные и периферические артерии и способен устранять и предупреждать спазм коронарных артерий. Меха­низмы сосудорасширяющего действия препарата до конца не выяснены. Предполагают, что в основе этого эффекта может лежать способность амиодарона вызывать неконкурентную блокаду a–адренергических рецепторов и инактивацию кальциевых каналов гладкомышечных клеток резистивных артерий. Недавние исследования показали, что амиодарон может увеличивать высвобождение оксида азота из эндотелиальных клеток [7].
Амиодарон уменьшает потребность миокарда в кислороде и способствует накоплению макроэргических фосфатов в кардиомиоцитах.
Амиодарон обладает некоторым отрицательным инотропным действием, которое, однако, выражено в гораздо меньшей степени, чем кардиодепрессивное действие таких эффективных ААП, как хинидин, прокаинамид, дизопирамид, пропафенон, флекаинид и соталол. Это – единственный ААП, который считается безо­пасным при назначении больным с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), если не считать недоступного в России дофетилида. По некоторым наблюдениям, при длительной терапии амиодароном больных ХСН фракция выброса левого желудочка (ЛЖ) не изменяется или даже увеличивается.
Амиодарон также является единственным ААП, рекомендуемым для восстановления синусового ритма у больных с мерцанием предсердий и выраженной гипертрофией ЛЖ, а также для лечения наджелудочковых тахиаритмий в остром периоде инфаркта миокарда (ИМ) [5,6,8].
В основе некоторых фармакологических эффектов амиодарона лежит его антитиреоидное действие. Известно, что амиодарон как йод–содержащее химическое соединение может тормозить синтез тироксина в щитовидной железе, а также уменьшать превращение тироксина в биологически более активный трийодтиронин [2–6].
Фармакокинетика
Клиническая фармакокинетика амиодарона до конца не исследована, однако известно, что она значительно различается при внутривенном и пероральном введении препарата. После приема внутрь амиодарон медленно и неполностью всасывается в желудочно–кишечном тракте. Биодоступность препарата при приеме внутрь составляет около 30–80%; остальная часть принятой внутрь дозы при первом прохождении метаболизируется в слизистой оболочке кишечника и печени. Концентрации амиодарона в плазме крови достигают максимума через 3–7 ч после приема препарата внутрь. Более 95% амиодарона находится в крови в связи с плазменными белками. Большая часть препарата связана с альбуминами (62%), остальная часть – с b–липопротеидами (33,5%).
Амиодарон имеет очень большой объем распределения (500 л) и очень длительный период полувыведения (20–110 дней). Для достижения равновесия плазменных уровней амиодарона требуется от одного до нескольких месяцев. Препарат лишь в незначительной степени выводится из организма через почки. При почечной недостаточности не нужно снижать дозу амиодарона.
Амиодарон подвергается интенсивному метаболизму в печени, где он превращается главным образом в дезэтиламидарон. Амиодарон и дезэтиламидарон отличаются высокой липофильностью, благодаря которой они в больших количествах накапливаются в печени, легких, коже, жировой ткани, роговице глаза и других органах. Кон­цен­трация амиодарона в миокарде в 10–50 раз выше, чем в плазме крови.
Наибольшее количество амиодарона накапливается в скелетных мышцах и жировой ткани. Как показывают расчеты, до 15 г амиодарона необходимо для того, что­бы насытить его тканевые депо. Депонированием зна­чи­тельных количеств препарата (или его активного метаболита) в тканях объясняется, почему для проявления антиаритмического эффекта амиодарона требуется длительный и непостоянный период насыщения (от 5 до 60 дней), а также его сверхдлительное антиаритмическое действие, позволяющее принимать препарат один раз в сутки или даже через сутки. Уникальным свойством амиодарона является сохранение антиаритмическорго эффекта в течение 10—150 дней после отмены препарата после длительной терапии. На практике это означает, что пропуск приема нескольких доз амиодарона не приведет к рецидиву тахиаритмии [2,3,6].
Побочные эффекты
При длительной пероральной терапии побочные эффекты амиодароном встречаются несколько чаще, чем при лечении другими эффективными ААП. По сводным данным, при использовании низких доз амиодарона (не более 200 мг/сут.) для профилактики пароксизмов мерцания и трепетания предсердий общая частота побочных эффектов колеблется от 17 до 52%. В 1–15% случаев амиодарон приходится отменять из–за непереносимых побочных эффектов [2,3,9].
Следует иметь в виду, что аритмогенные побочные эффекты и, в частности, желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes) при лечении амиодароном в низких дозах встречаются крайне редко (<1%), причем значительно реже, чем при лечении хинидином, прокаинамидом, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном и соталолом.
L. Harris [9] обобщил результаты 88 клинических исследований эффективности и безопасности амиодарона у 7834 больных. По сводным данным, наиболее частыми побочными эффектами при лечении амиодароном были поражения кожи в виде изменений ее цвета, фотосенсибилизации, высыпаний и кожного зуда (6,8%), желудочно–кишечные расстройства (5,2%), выраженная брадикардия (1,1%), гипотиреоз (1,0%), легочные инфильтраты (0,9%) и гипертиреоз (0,7%). Клинические наблюдения свидетельствуют, что гипо– и гипертиреоз при лечении амиодароном обычно развиваются у больных с исходным увеличением щитовидной железы или ее дисфункцией.
В тех случаях, когда амиодарон применяется в низких дозах, он не столь часто вызывает серьезные побочные эффекты. Не следует назначать препарат больным с дисфункцией щитовидной железы или серьезными заболеваниями печени.
Клиническое применение
В 80–е годы прошлого века амиодарон не пользовался большой популярностью как ААП, так как появились такие ААП, как энкаинид, флекаинид, пропафенон, которые превосходили амиодарон по клинической эффективности и отличались лучшей переносимостью при длительном применении. В конце 80–х–начале 90–х годов были опубликованы результаты нескольких рандомизированных исследований, в которых было обнаружено, что ААП, эффективно подавляющие желудочковые аритмии, не только не увеличивают, но, наоборот, уменьшают продолжительность жизни больных. Так, например, в исследованиях Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST–I и CAST–2) относительный риск смерти у больных, перенесших ИМ, получавших энкаинид или флекаинид, составляет 2,5 (р<0,05). Даже при назначении морицизина в начале лечения наблюдалось увеличение смертности более чем в 5 раз [10,11]. По данным мета–анализа результатов 6 плацебо–контролируемых исследований, длительное применение хинидина предотвращает рецидивирование пароксизмов мерцания предсердий, но сочетается с повышенной смертностью (2,9% против 0,8% на плацебо) [12]. Повышение смертности у больных с различными нарушениями ритма сердца при лечении такими высокоэффективными ААП, как хинидин, энкаинид, флекаинид и морицизин, связывают с аритмогенными эффектами, присущими препаратам IA и особенно IC подклассов [13].
Накопленные к началу 90–х годов данные заставили пересмотреть подходы к длительной антиаритмической терапии у больных с бессимптомными и малосимптомными нарушениями ритма сердца. Стало очевидным, что при выборе ААП для длительной терапии важно учитывать не только его способность подавлять нарушения ритма сердца, но по возможности увеличить продолжительность жизни больных.
Лучше всего изучено влияние различных антиаритмических препаратов на отдаленный прогноз у больных с бессимптомными и малосимптомными желудочковыми аритмиями, перенесших ИМ. По данным рандомизированных исследований, лишь b–адренобло­ка­торы и амиодарон при длительном применении способны эффективно предотвращать летальный исход после ИМ [14]. Все другие антиаритмические препараты либо не оказывают существенного влияния на выживаемость, либо увеличивают смертность. В середине 90–х годов по мере разочарования в профилактической эффективности ААП IA и IC класса вновь возник интерес к амиодарону, а также другим ААП III класса. Учитывая низкую частоту аритмогенных эффектов амиодарона, а также минимальное влияние препарата на сократимость миокарда, перспективным считается его применение для профилактики внезапной аритмической смерти у больных, перенесших ИМ, а также у больных ХСН и после успешной реанимации в связи с развитием желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков.
Желудочковые аритмии
и внезапная сердечная смерть
Основной областью клинического применения амиодарона является профилактическое лечение желудочковых тахиаритмий у больных с высоким риском внезапной смерти. Как известно, вероятность внезапной аритмической смерти особенно высока у трех следующих категорий больных: 1) у больных, недавно перенесших ИМ; 2) у больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ; и 3) у больных после успешной реанимации в связи с желудочковой тахикардией или фибрилляцией желудочков [3–6].
Профилактическая эффективность амиодарона после ИМ у больных с бессимптомными желудочковыми аритмиями изучалась в нескольких проспективных исследованиях. В подавляющем большинстве исследований отмечалась значительная тенденция к снижению смертности в группе больных, леченных амиодароном. По сводным данным девяти рандомизированных исследований, применение амиодарона достоверно снижает смертность – в среднем на 29% [14,15].
В середине 90–х годов XX века было проведено два крупных многоцентровых плацебо–контролируемых исследования – EMIAT и CAMIAT.
В исследование EMIAT включались больные, перенесшие ИМ, с фракцией выброса ЛЖ 40% или меньше, независимо от наличия или отсутствия у них желудочковых аритмий [16]. За время наблюдения (в среднем 21 мес.) существенных различий в общей и сердечной смертности между сравниваемыми группами не было, но частота аритмической смерти была на 35% ниже среди больных, леченных амиодароном (р=0,05). Аритмогенные побочные эффекты при лечении амиодароном не наблюдались.
В исследование CAMIAT включались больные, перенесшие ИМ, с желудочковыми аритмиями по данным 24–часового мониторирования ЭКГ [17]. За время на­блюдения (2 года) общая и сердечная смертность среди больных, леченных амиодароном, была ниже, чем в контрольной группе. Общее число случаев аритмической смерти или фибрилляции желудочков с последующей успешной реанимацией в группе больных, получавших амиодарон, было значительно (в среднем на 38%; р=0,029) меньше, чем в контрольной группе. Частота аритмогенных событий в группе больных, леченных амиодароном, была ниже, чем в контрольной группе.
Анализ результатов исследований EMIAT и CAMIAT позволяет заключить, что амиодарон является эф­фективным средством профилактики внезапной аритмической смерти у больных, перенесших ИМ. Особенно перспективным может оказаться применение амиодарона с целью профилактики внезапной смерти после ИМ у больных с систолической дисфункцией ЛЖ, у которых b–адреноблокаторы и другие антиаритмические препараты либо противопоказаны, либо недостаточно эффективны.
В начале 90–х прошлого века были выполнены два крупных плацебо–контролируемых исследования, в которых оценивалась эффективность и безопасность амиодарона у больных ХСН.
В исследование GESICA были включены 516 больных ХСН II–IV функционального класса (ФК) [18]. За 2 года наблюдения случаев смерти в группе больных, леченных амиодароном, было значительно меньше (снижение риска на 28%), чем в контрольной группе (р=0,024). Отмечено недостоверное снижение (р=0,16) риска как случаев внезапной смерти (на 27%), так и случаев смерти от прогрессирующей сердечной недостаточности (на 23%). В группе больных, получавших амиодарон, было значительно меньше об­щее число случаев смерти или госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН (снижение на 31%; р=0,0024). Особенно эффективным амиодарон оказался у женщин (снижение смертности на 48%), у больных с нестойкой желудочковой тахикардией (снижение смертности на 34%) и при ХСН II ФК (снижение смертности на 41%, р=0,024).
Таким образом, длительная терапия низкими дозами амиодарона (300 мг/сут.) может значительно улучшить отдаленный прогноз у некоторых категорий больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ.
Несколько иные данные, касающиеся эффективности амиодарона у больных ХСН, были получены в плацебо–контролируемом рандомизированном исследовании CHF–STAT. В этом исследовании участвовали 674 больных ХСН II–IV ФК, которые получали комбинированную терапию, включавшую сердечные гликозиды, диуретики и ингибиторы АПФ. В исследование включали больных с фракцией выброса ЛЖ меньше 40% и не менее чем 10 желудочковыми экстрасистолами в час по данным 24–часового мониторирования ЭКГ [19]. За время наблюдения (в среднем 45 мес.) не было существенных различий в общей смертности между больными, леченными амиодароном, и больными, получавшими плацебо (39% против 42%, р=0,6). Отмечалась зависимость кардиопротективной эффективности длительной терапии амиодароном от этиологии ХСН. Так, наблюдалась отчетливая тенденция к улучшению выживаемости при лечении амиодароном больных ХСН неишемической этиологии, которые составляли около 30% всех больных, включенных в исследование (р=0,07). Под влиянием длительной терапии амиодароном у больных ХСН неишемической этиологии общая частота случаев смерти и госпитализации достоверно уменьшилась – в среднем на 44% (относительный риск 0,56 при 95%–м доверительном интервале [ДИ] от 0,36 до 0,87).
Причины несовпадения результатов исследований GESICA и CHF–STAT неизвестны. В исследовании GESICA преобладали (около 60%) больные ХСН неишемической этиологии, у которых, по данным исследования CHF–STAT, амиодарон, возможно, увеличивает выживаемость. В исследовании GESICA амиодарон достоверно улучшал выживаемость лишь у женщин (снижение смертности на 48%), которые составляли около 20% всех больных. Гораздо менее эффективным он был у мужчин – снижение смертности в среднем на 26% (95%–ДИ от –2 до +46%). Между тем в исследовании CHF–STAT среди больных был всего 1% женщин. Средние значения ЧСС до рандомизации составляли около 90 уд. в 1 мин. в исследовании GESICA и около 80 уд. в 1 мин в исследовании CHF–STAT. Иными словами, в исследовании CHF–STAT преобладали больные с более низкой исходной ЧСС, у которых амиодарон, по данным исследования GESICA, неэффективен. Наконец, следует учитывать различия в числе больных, прекративших терапию. В исследовании GESICA терапию амиодароном прекратили всего 15 (5,8%) больных, причем только у 12 (4,6%) больных – из–за побочных эффектов. В исследовании CHF–STAT терапию амиодароном прекратили 136 (41%) больных, в том числе 90 (27%) из–за появления побочных эффектов. Более высокая частота побочных эффектов в группе больных, получавших амиодарон, в исследовании CHF–STAT объясняется, по–видимому, использованием более высоких доз препарата. В исследовании GESICA больные основной группы на протяжении 2 лет получали амиодарон в дозе 300 мг/сут., в то время как в исследовании CHF–STAT больные в течение 50 недель получали по 400 мг препарата в день, а затем до конца наблюдения – по 300 мг/сут.
Несмотря на разноречивость результатов исследований GESICA и CHF–STAT, очевидно, что амиодарон в дозе до 300 мг/сут. может улучшать отдаленный прогноз у больных ХСН неишемической этиологии, т.е. в первую очередь у больных дилатационной кардиомиопатией. Амиодарон, по–видимому, в особенности эффективен у женщин, а также у больных с исходной тахикардией (ЧСС390 уд./мин.) и эпизодами нестойкой желудочковой тахикардии по данным 24–часового мониторирования ЭКГ.
В нескольких рандомизированных исследованиях изучалась эффективность амиодарона в качестве средства для вторичной профилактики внезапной смерти у больных, реанимированных после остановки сердца.
В исследовании CASCADE участвовали 228 больных, переживших фибрилляцию желудочков. Половина больных получала амиодарон (поддерживающая доза 100–400 мг/сут.), другая половина – другие ААП. Амиодарон предотвращал внезапную смерть и аритмические события более эффективно, чем другие ААП. За 6 лет наблюдения свободными от внезапной смерти и аритмических событий были 53% больных, леченных амиодароном, и 40% больных, получавших другие ААП (р=0,007) [20].
В середине 80–х годов XX века было доказано, что имплантация кардиовертера–дефибриллятора (КВД) является более эффективным, чем антиаритмическая терапия, способом профилактики внезапной смерти у больных с высоким риском. По этой причине 105 из 228 (46%) больных, участвовавших в исследовании CASCADE, был имплантирован КВД.
После 1985 г. в рандомизированных исследованиях эффективность ААП у больных, переживших остановку сердца, стали оценивать в сравнении с группой больных, которым был имплантирован КВД. Так, в исследовании CASH у 230 больных сравнивали эффективность четырех методов профилактики внезапной смерти: 1) имплантация КВД; 2) амиодарон (400–600 мг/сут.); 3) метопролол (до 300 мг/сут.); 4) пропафенон (до 900 мг/сут.). Предполагаемая продолжительность исследования – 2 года. Учитывая высокую частоту внезапной смерти и рецидивов фибрилляции желудочков в группе больных, получавших пропафенон, изучение влияния этого ААП для улучшения выживаемости было досрочно прекращено [21]. После 11 мес. наблюдения не было различий в общей смертности между тремя другими группами больных. Не было случаев внезапной смерти в группе больных, которым был имплантирован КВД; частота внезапной смерти среди получавших амиодарон составила 8,8%, среди получавших метопролол – 11,4%. Частота рецидивов фибрилляции желудочков составляла по 12% в группах больных, леченных амиодароном и метопрололом; среди больных с имплантированным КВД она составила 36% (табл. 2).
Следовательно, по предварительным данным, у больных, переживших остановку сердца, профилактическая эффективность амиодарона сопоставима с таковой имплантируемого КВД, который считается самым эффективным способом вторичной профилактики внезапной смерти в группах с высоким риском.
В рандомизированном исследовании AVID сравнивалась эффективность имплантируемых КВД и антиаритмической терапии у 1016 больных. В исследование включались больные после реанимации по поводу фибрилляции желудочков или стойкой желудочковой тахикардии с фракцией выброса ЛЖ не более 40% [22]. После рандомизации 507 больным был имплантирован КВД, а у 509 больных проводилась антиаритмическая терапия. Более чем в 80–90% случаев использовался амиодарон. Доза препарата подбиралась эмпирическим путем. Поддерживающие дозы амиодарона составляли в среднем около 400–250 мг/сут.
Смертность за все время наблюдения составила 15,8% в группе больных с имплантированным КВД и 24,0% в группе больных, получавших медикаментозную терапию (р<0,02). Тем не менее, как показали расчеты, ожидаемая продолжительность жизни после имплантации дорогостоящего КВД увеличилась менее чем на 3 мес за три года наблюдения. К тому же оказалось, что имплантируемые КВД не улучшали выживаемости в подгруппе больных с фракцией выброса ЛЖ более 35%. В исследовании AVID активация имплантированного КД в подгруппе больных с желудочковой тахикардией (81% за 2 года и 85% за 3 года) происходила значительно чаще, чем в подгруппе больных с фибрилляцией желудочков (53 и 69% соответственно).
Таким образом, терапия амиодароном может служить альтернативой имплантации КВД у больных с фракцией выброса ЛЖ более 35%. Исходя из данных исследования AVID можно предположить, что имплантация КВД более показана больным с желудочковой тахикардией, а терапия амиодароном – больным, реанимированным после фибрилляции желудочков.
В рандомизированном исследовании CIDS сравнивали влияние имплантации КВД и терапии амиодароном (400—200 мг/сут.) на отдаленный прогноз у 659 больных со злокачественными желудочковыми аритмиями. За 3 года наблюдения смертность составила 25% в группе больных с имплантированным КВД и 30% в группе больных, леченных амиодароном (р=0,072) [23].
Следовательно, результаты исследования CIDS также указывают на возможность использования амиодарона в качестве альтернативы имплантируемым КВД у больных со злокачественными желудочковыми тахиаритмиями.
По данным мета–анализа 15 рандомизированных исследований, амиодарон значительно снижает смертность у трех категорий больных, а именно, перенесших инфаркт миокарда, с дисфункцией левого желудочка и реанимированных после остановки сердца с высоким риском внезапной смерти [24]. Расчеты показали, что при длительной терапии амиодароном общая смертность снижается в среднем на 19% (р<0,01), сердечная смертность – на 23% (р<0,001) и внезапная смертность – на 30% (р<0,001). Снижение смертности под влиянием амиодарона было примерно одинаковым у больных, перенесших ИМ (на 22%), больных с систолической дисфункцией ЛЖ (на 22%) и у больных после остановки сердца (на 25%). Общая смертность уменьшилась на 25% при лечении амиодароном больных с желудочковыми аритмиями, документированными при 24–часовом мониторировании ЭКГ, но лишь на 10% у больных без документированных аритмий.
По данным другого мета–анализа, у больных, перенесших ИМ или страдающих ХСН, длительная терапия амиодароном приводит к достоверному снижению как общей, так и аритмической/внезапной смертности [25]. Так, относительный риск смерти от всех причин среди больных, леченных амиодароном, составил 0,87 (95%–ДИ от 0,78 до 0,99) и аритмической/внезапной смерти – 0,71 (95%–ДИ от 0,59 до 0,85). Иными словами, у больных, перенесших ИМ, а также у больных ХСН амиодарон (Кордарон) снижает общую смертность в среднем на 13%, а риск аритмической/внезапной смерти – на 29%.
Мерцание предсердий
У больных с мерцанием (и трепетанием) предсердий амиодарон (Кордарон) используется по следующим основным показаниям: 1) восстановление синусового ритма; 2) поддержание синусового ритма после медикаментозной или электрической кардиоверсии.
Высокая эффективность амиодарона при мерцании (и трепетании) предсердий установлена в многочисленных клинических исследованиях [3–8,26–30]. По сводным данным рандомизированных исследований, синусовый ритм удавалось восстановить в среднем у 66% больных с мерцанием предсердий (колебания от 37 до 100% в зависимости от дозы препарата и сроков наблюдения) [29].
Учитывая минимальное влияние амиодарона на сократимость миокарда, он считается препаратом выбора для восстановления синусового ритма у больных с явной или скрытой систолической дисфункцией ЛЖ, которая является абсолютным или относительным противопоказанием к назначению ААП I класса, а также соталола. Для восстановления синусового ритма у больных с пароксизмальной формой мерцания предсердий амиодарон, как правило, вводится внутривенно в виде медленной инфузии (1,5 мг/кг со скоростью не более 15 мг/мин.). В последние годы рекомендуются более высокие нагрузочные дозы амиодарона при внутривенном введении – до 1200 или 1800 мг в сутки (согласно инструкции препарата Кордарон, максимальная суточная доза составляет 1,2 г). Ре­ко­мендуемая суммарная доза амиодарона составляет 10 г, после чего переходят на поддерживающие дозы препарата внутрь (200–400 мг/сут.) [6,8,27,28].
Значительно реже амиодарон назначают внутрь. Предлагаются различные схемы назначения нагрузочных доз препарата: 1) 600 мг/сут. в течение 4–6 недель; 2) 800 мг/сут. в течение 1 недели, затем 600 мг/сут. в течение 1 недели, 400 мг/сут. в течение 4 недель; 3) 1200–1800 мг/сут. (согласно инструкции препарата Кордарон, максимальная суточная доза составляет 1,2 г) в условиях стационара до достижения суммарной дозы в 10 г; 4) 600–800 мг/сут. в амбулаторных условиях до достижения суммарной дозы 10 г внутрь. Более длительный период насыщения и использование более низких доз рекомендуется у больных с нарушениями функции синусового узла или АВ–прово­ди­мости [5,6,8,28].
Во время назначения насыщающих доз амиодарона требуется ЭКГ–контроль – насыщение прекращают, если развивается брадикардия или интервал Q–T превышает 520 мс. Рекомендуемая поддерживающая доза амиодарона после восстановления синусового ритма составляет 200–400 мг/сут. внутрь. Обычно она не превышает 150–200 мг/сут., и лишь при рефракторном мерцании предсердий используются более высокие поддерживающие дозы амиодарона (до 400 или даже 600 мг/сут.) [5,6,8,27,28].
Амиодарон (Кордарон) эффективно предотвращает рецидивы мерцания предсердий. По данным длительных исследований, у 50—80% больных с пароксизмальной формой мерцания или трепетания предсердий, леченных амиодароном, синусовый ритм сохраняется на протяжении 6—22 мес. У 93% больных с выраженной дисфункцией ЛЖ, получавших амиодарон, синусовый ритм сохранялся в течение 6 мес. Ретроспективное исследование показало, что у 70% больных с мерцанием предсердий, рефрактерных к терапии ААП I класса, на фоне лечения амиодароном синусовый ритм сохраняется в течение 3 лет и у 55% больных в течение 5 лет [31–34].
Накоплен большой опыт по применению амиодарона для поддержания синусового ритма после электроимпульсной терапии мерцания и трепетания предсердий. По данным ретропективного анализа [35], амиодарон наряду с флекаинидом и дизопирамидом наиболее эффективно предотвращает рецидивы мерцания и трепетания предсердий после электроимпульсной терапии (табл. 3).
В нескольких проспективных рандомизированных исследованиях оценивалась способность амиодарона поддерживать синусовый ритм после кардиверсии по поводу мерцания предсердий в сравнении с другими ААП. Во всех этих исследованиях амиодарон превосходил по эффективности ААП IА и IС класса. Так, в канадском исследовании CTAF после рандомизации 403 больных с пароксимальной или персистирующей формами мерцания предсердий получали либо амиодарон (поддерживающая доза 200 мг/сут.), либо пропафенон или соталол [36]. За время наблюдения (в среднем 16 месяцев) рецидив мерцания предсердий сохранился у 63% больных, получавших пропафенон или соталол, но лишь у 35% больных, получавших амиодарон (р<0,001).
В другом проспективном плацебо–контролируемом исследовании SAFE–T 665 больных с персистирующим мерцанием предсердий в течение 12—54 мес. получали либо амиодарон (поддерживающая доза 200 мг/сут.), либо соталол, либо плацебо [37]. После 1 года наблюдения рецидив мерцания предсердий отмечен у 82% больных, получавших плацебо, 60% больных, получавших соталол, и 35% больных, получавших амиодарон.
В третьем исследовании – AFFIRM у 410 больных с мерцанием предсердий сравнивались эффективность и безопасность амиодарона (поддерживающая доза 200 мг/сут.), соталола и ААП IА и IС класса (хинидин, прокаинамид, дизопирамид, морицизин, пропафенон и флекаинид) [38]. Наблюдение за больными продолжалось до 5 лет. За время наблюдения доля больных без рецидива мерцания предсердий при лечении амиодароном была достоверно меньше, чем при лечении ААП I класса (р=0,011) или соталолом (р<0001). Эффективность ААП I класса и соталола в поддержании синусового ритма была практически одинаковой. Общая смертность в группе получавших амиодарон была меньше, чем в группах получавших ААП I класса или соталол, причем различия в смертности между больными, получавшими амиодарон и ААП I класса, были статистически значимыми (р=0,008). Частота случаев аритмической смерти в группе больных, получавших амиодарон, была меньше, чем у получавших ААП I класса, но не отличалась от таковой у получавших соталол.
Таким образом, опыт использование амиодарона для поддержания синусового ритма у больных с мерцанием предсердий свидетельствует о том, что препарат значительно превосходит по эффективности ААП I класса и соталол. Более того, амиодарон, по–видимому, более безопасен при длительном применении, чем ААП I класса, которые считаются наиболее эффективными из доступных в настоящее время ААП.
Другие тахиаритмии
Амиодарон с успехом используется при лечении других тахиаритмий. При пароксизмальной АВ–узловой реципрокной тахикардии амиодарон менее эффективен, чем антагонисты кальция, аденозин или аденозинтрифосфат (АТФ). Тем не менее он может использоваться для купирования этой наджелудочковой тахиаримии, если верапамил, дилтиазем, аденозин или АТФ неэффективны или противопоказаны. Особенно полезен он при лечении этой тахиаритмии у больных с синдромом Вольфа–Паркин­со­на–Уайта, когда применение антагонистов кальция, аденозин или АТФ нежелательно из–за возможного ускорения проведения по дополнительным путям [39].
Итак, амиодарон (Кордарон) является высокоэффективным антиаритмическим препаратом с широком спектром терапевтического действия. Он с успехом купирует как желудочковые, так и наджелудочковые тахиаритмии. Амиодарон более эффективно поддерживает синусовый ритм у больных с мерцанием и трепетанием предсердий. Он также является эффективным средством профилактики внезапной (аритмической) смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда или страдающих сердечной недостаточностью, а также у больных, реанимированных после остановки сердца.







Литература
1. Vaughan Williams E.M. Classification of antiarrhythmic drugs – In: Symposium of on cardiac arrhythmias. Ed. by E. Sandoe et al. – Sodertajie (Sweden), AB Astra, 1970, 440–449.
2. Marcus F.I. Clinical pharmacology of amiodarone – Ann. N.Y. Acad. Sci., 1984; 427; 112–125.
3. Kerr C.R., Rosenbaum M.B., Chiale P.A. Amiodarone – In: F.H.Messerli (ed.) Cardiovascular drug therapy. – 2nd edition, Philadelphia, 1996, pp. 1247–1264.
4. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. Санкт–Петербург, 1992.
5. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Медикаментозное лечение мерцания предсердий. – Москва, 2003.
6. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Лебедева О.В., Киктев В.Г. Амиодарон (кордарон): место в современной антиаритмической терапии. // Клин. фармакология и терапия, 1999; 4: 2–7.
7. Kishida S., Nakajima T., Ma J. et al. Amiodarone and N–desethylfamiodarone ehance endothelial nitric oxide production in human endothelial cells. – Int. Heart J., 2006; 47: 85—93.
8. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation–executive summary. – Europ. Heart J., 2006; 27: 1979–2030.
9. Harris L. Unwanted effects. – In: L.Harris and R.Roncucci (eds.). Amiodarone. – Paris, 1986, pp. 204–269.
10. The CAST Investigators. Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trials of arrhythmia suppression after myocardial infarction. // New Engl. J. Med., 1989; 321: 406—412.
11. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II Investigators. `Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction. // New Engl. J. Med., 1992; 327: 227—233.
12. Coplen S.E. Antmann E.M., Berlin J.A. et al. Efficacy and safety of quinidine therapy for maintenance of sinus rhythm after cardioversion: A meta–analysis of randomized control trials. – Circulation, 1990, 82: 1106–1116.
13. Flaker G.C., Blackshear J.L., McBride R. et al. on behalf of the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Antiarrhythmic drug therapy and cardiac mortality in atrial fibrillation //JACC, 1992; 20: 527–532.
14. Teo K.K., Yusuf s., Furberg C.D. Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction. An overview of results from randomized controlled trials – JAMA, 1993; 270 (13): 1589–1595.
15. Zarembski D.G., Nolan, Jr., P.E., Slack M.K., Caruso A.C. Еmpiric long–term amiodarone prophylaxis following myocardial infarction. // Arch. Intern. Med., 1993; 153 (23): 2661–2667.
16. Julian D.G., Camm A.J., Frangin G. et al. Randomised trial of effect amiodarone on mortality in patients with left–ventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT – Lancet 1997; 349 (9053): 667–674.
17. Cairns J.A., Connolly S.J., Roberts R. et al. Randomised trial of outcome effect amiodarone on mortality after myocardial Infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations: CAMIAT – Lancet 1997; 349 (9053): 675–682.
18. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C, Grancelli H.O. et al. Randomised trial of low–dose amiodarone in severe congestive heart failure – Lancet, 1994; 344 (8921): 493–498.
19. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. et al. Amiodarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia. // New Engl. J. Med., 1995; 333 (2): 77–82.
20. The CASCADE Investigators. Randomized antiarrhythmic drug therapy in survivors of cardial arrest (the CASCADE study). – Amer. J. Cardiol., 1993; 72: 280–287.
21. Siebels J., Kuck K.H. at the CASH Investigators. Implantable cardioverter defibrillator compared with antiarrhythmic drug therapy in cardiac arrest survivors (the Cardiac Arrest Study Hamburg). – Amer. Heart J., 1994; 127: 1139–1144.
22. The Antiarrhythmics versus Implantable defibrillators (AVID) Investigators. A comparison of antiarrhythmic drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from near–fatal ventricular arrhythmias. // New Engl. J. Med., 1997; 337 (22): 1576–1583.
23. Touboul P. A decade of clinical trials: CAST to AVID. // Europ. Heart J., 1999; 1 (suppl. C): C2–C10.
24. Sim I., McDonald K.M., Lavori P.W. Quantitative overview or randomized trials of amiodarone to prevent sudden cardiac death. – Circulation, 1997; 96: (9): 2823–2829.
25. Amiodarone Trials meta–Analysis Investigators. Effect of prophylactic amiodarone on mortality after myocardial infarction and in congestive heart failure: Meta–analysis of individual data from 6500 patients in randomised trial. – Lancet, 1997; 350: 1417—1427.
26. Anderson J.L. Acute treatment of atrial fibrillation and flutter. // Amer. J. Cardiol., 1996; 78 (8A): 17–21.
27. Falk R.H. Atrial fibrillation. // New Engl. J. Med., 2001; 344 (14): 1067–1078.
28. Zimetbaum P. Amiodarone for atrial fibrillation. // New Engl. J. Med., 2007; 356 (9): 935–941.
29. Golzari H., Cebul R.D., Bahler R.C Atrial fibrillation: Restoration and maintenance of sinus rhythm and indications for anticoagulation therapy. // Ann. Intern. Med., 1996; 125 (4): 311–323.
30. Donovan K.D., Power B.M., Hockings B.E. et al. Intravenous flecainide versus amiodarone for recent–onset atrial fibrillation. // Amer. J.Cardiol., 1995; 75: 693–697.
31. Prystowsky E.N. Perspective and controversies in atrial fibrillation. // Amer. J. Cardiol., 1998; 82 (4A): 3I–6I.
32. Zarembski D.G., Nolan P.E., Jr., Slack M.K., Caruso A.C. Treatment of resistant atrial fibrillation. // Arch. Intern. Med., 1995; 155 (17): 1885–1891.
33. Gosselink A.T.M., Crijns H.J.G..M., van Gelder I.C. et al. Low–dose amiodarone for maintenance of sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrilation or flutter. – JAMA, 1992; 267 (24): 3289–3293.
34. Tieleman R.G., Gosselink A.T.M., Crijns H.J.G.M et al. Efficacy, safety, and determinants of conversion of atrial fibrillation and flutter with oral amiodarone. – Amer. J. Cardiol., 1997; 79: 53–57.
35. Crijns H.J., Gosselink A.T., van Gelder I.C. et al. Drugs after cardioversion to prevent relapses of atrial fibrillation – In: Atrial fibrillation, a treatable disease? Ed. by J.H. Kingma et al. – Dordrecht, The Netherlands, 1992, pp. 105–148.
36. Roy D., Talajic M., Dorian P. et al. Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation. – New Engl. J. Med., 2000; 342: 913–320.
37. Singh B. N., Singh S. N., Reda D. J. et al. Amiodarone versus sotalol for atrial fibrillation. – New Engl. J. Med., 2005; 352: 1861–1872.
38. AFFIRM First Antiarrythmic Drug Substudy Investigators. Maintenance of sinus rhythm in patients with atrial fibrillation. – JACC, 2003; 42: 20–29.
39. Mannino M.M., Mehra D., Gomes J.A. Current treatment options for paroxysmal supraventricular tachycardia. – Amer Heart J., 1994; 127 (2): 475–480.
Ключевые слова статьи: Амиодарон, препарат, Кордарон, применения, клинического


       
Copyright “РМЖ (Русский Медицинский Журнал)” 2006-2014.
Зарегистрировано в Министерстве по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций РФ ПИ № ФС77-41718.
Мнение редакции журнала и администрации сайта не всегда совпадает с мнениями авторов.
Использование материалов сайта возможно только с письменного разрешения администрации RMJ.ru
Другие ресурсы издательского дома "РМЖ":  Журнал для провизоров и фармацевтов "Да Сигна"
Актуальная тема | Акушерство | Аллергология | Анальгетики | Анестезиология | Антибиотики | Болевой синдром | Болезни дыхательных путей | Болезни органов пищеварения | Витамины | Гастроэнтерология | Гематология | Гериатрия | Гинекология | Дерматология | Иммунология | Инфекция | История медицины | Кардиология | Клиническая фармакология | Клинические исследования | Косметология | Косметология и пластическая хирургия | Наркология | Неврология | Неотложная терапия | Нефрология | Онкология | Оториноларингология | Офтальмология | Педиатрия | Психиатрия | Пульмонология | Ревматология | Стоматология | Терапия | Токсикология | Травматология | Урология | Фтизиатрия | Фундаментальная медицина | Хирургия | Эндокринология | Юбилейные поздравления | Медицинский форум | Синдром раздраженного кишечника | Дисбактериоз кишечника | Аллергия у детей | Гепатопротекторы | Кишечные инфекции | Хронический панкреатит | Остеохондроз поясничного отдела | Сахарный диабет | Запоры при беременности | Туберкулез | Инсульт | Фортранс | Эглонил | Кипферон | Псориаз, лечение | ОРВИ у детей | остеоартроз коленного сустава: причины развития, диагностика и профилактика | Витамины группы в | Сахарный диабет 2 типа | Псориаз лечение | Арбидол | Деменция | Крапивница у детей

Rambler's Top100 Яндекс цитирования