Введение

Совершенствование подходов к инсулинотерапии, внедрение терапевтического обучения и современных технологий контроля сахарного диабета (СД) 1 типа (СД1) в настоящее время привели к существенному сокращению распространенности острых осложнений и увеличению продолжительност и жизни пациентов [1, 2]. Тем не менее заболевание по-прежнему приводит к высокой инвалидизации и связано с более низкой ожидаемой продолжительностью жизни, чем в общей популяции [3]. Как и в общей популяции, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из лидирующих причин смерти при СД1 [4]. Суммарно хроническая сердечная недостаточность, нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и острые сердечно-сосудистые нарушения являются причино e9 смерти 38,1% пациентов с СД1 [5]. Ряд авторов выделяют кардиомиопатию как одно из самостоятельных, специфических поздних осложнений СД [6, 7].

Существует множество исследований, описывающих взаимосвязь между ССЗ и СД 2 типа (СД2) [8]. Основные механизмы и клинические особенности поражения сердечно-сосудистой системы, а также влияние классических факторов сердечно-сосудистого риска на прогноз пациентов были изучены у пациентов с СД2. СД1 в этом плане изучен гораздо меньше, хотя существуют данные о том, что относительный риск ССЗ у пациентов с СД1 примерно в 10 раз выше, чем в общей популяции [9]. Подходы к лечению и профилактике ССЗ при С 841 были в значительной степени экстраполированы на основании опыта изучения СД2.

В связи с этим растет интерес к лучшему пониманию роли хронической гипергликемии в развитии ССЗ при СД1 и оценке факторов риска.

Структурные изменения миокарда

Специфические морфологические изменения, характерные только для диабетической кардиомиопатии, вероятно, отсутствуют, тем не менее современное определение специфической диабетической кардиомиопатии включает в себя структурные и функциональные изменения миокарда у пациентов с диабетом без проявлений ишемической болезни сердца (ИБС) или гипертонии (рис. 1) [10, 11].

В реальной клинической практике выделить диабетическую кардиомиопатию в чистом виде весьма сложно, поскольку у многих пациентов как с СД1, так и с СД2 есть артериальная гипертензия, а при СД2 — атеросклеротические изменения сосудов [12]. Таким образом, понятие диабетической кардиомиопатии во многом скорее условно.

Концентрическое ремоделирование левого желудочка (ЛЖ) является основной структурной характеристикой поражения сердца, оно предшествует развитию манифестной сердечной недостаточности, а также является серьезным предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [13].

Существует не так много данных о том, что при отсутствии ИБС, ожирения или гипертонии СД сам по себе может вызвать левожелудочковую недостаточность и дилатацию ЛЖ [14].

Интерстициальный фиброз является звеном патогенеза гипертрофии ЛЖ и выявляется на более поздних стадиях диабетической кардиомиопатии [15].

Роль интерстициального фиброза в патогенезе гипертрофии ЛЖ при стабильной или ранней диабетической кардиомиопатии не совсем ясна, поскольку на ранних стадиях преобладает не фиброз, а патологическая гипертрофия миоцитов [12].

Интерстициальный и периваскулярный фиброз является гистологическим признаком диабетической кардиомиопатии, а степень фиброза коррелирует с массой сердца [16]. При СД увеличивается отложение коллагена, а также может усиливаться сшивание коллагеновых волокон, что способствует снижению податливости ЛЖ. Некоторые исследования [16, 17] показали, что гликирование коллагеновых волокон миокарда действительно усиливается у пациентов с СД.

В литературе упоминается «гипертрофия кардиомиоцитов» при диабетической кардиомиопатии, но ее вклад в «гипертрофию желудочков» не до конца понятен. Увеличение площади поперечного сечения кардиомиоцитов с интерстициальным фиброзом или без интерстициального фиброза б fbло зарегистрировано на разных животных моделях СД1 и СД2, однако на модели СД1 у мышей линии Akita (Ins^2WT/C96Y) наблюдалось значимое уменьшение площади поперечного сечения кардиомиоцитов по сравнению с группой контроля без СД (мыши Ins2^WT/WT) [18].

Гипертрофия кардиомиоцитов неспецифична для диабетической кардиомиопатии [19].

Гипертрофия ЛЖ чаще развивается и встречается при СД2 и намного реже при СД1, что, вероятно, связано с более молодым возрастом и более низкой частотой ИБС и артериальной гипертензии [12].  

Системное эндотелиальное воспаление

По данным исследований, СД1 вызывает эндотелиальную дисфункцию и ранний атеросклероз, который может привести к микро- и макрососудистым осложнениям [20]. S.D. Funk et al. [21] показали, что хроническая гипергликемия при СД1 является независимым фактором атеросклеротического поражения. Хроническая гипергликемия при e2одит к увеличению уровня конечных продуктов гликирования, которые могут вызывать экспрессию молекулы межклеточной адгезии (Inter-Cellular Adhesion Molecule 1, ICAM-1) и Е-селектина в эндотелиальных клетках сосудов. Они, в свою очередь, участвуют в связывании макрофагов и других воспалительных клеток, а также в трансэндотелиальной миграции лейкоцитов в субэндотелиальное пространство, где происходит высвобождение биоактивных молекул [22, 23].

Функциональные изменения миокарда

Несмотря на очевидную связь СД с сердечной недостаточностью на уровне популяции [10], в большинстве исследований сообщается, что сама по себе гипергликемия практически не влияет на общую фракцию выброса (ФВ) ЛЖ [24]. Именно поэтому при проведении эхокардиографии у пациентов с СД1 и СД2 наиболее часто можно встретить диастолическую дисфункцию ЛЖ с нормальной ФВ ЛЖ.

Тот факт, что диастолическая дисфункция обнаруживается у пациентов с СД без гипертрофии ЛЖ [25], указывает на то, что наличие гипертрофии не является обязательным признаком для дисфункции желудочков. Провести сравнение и охарактеризовать различия в желудочковой дисфункции между СД1 и СД2, если таковые имеются, трудно, поскольку возраст и сопутствующие заболевания у п e0циентов не сопоставляются в исследованиях СД1 и СД2. В настоящее время остается неясным, влияет ли СД без поздних осложнений на функцию миокарда.

Традиционно считается, что при СД систолическая дисфункция ЛЖ развивается реже диастолической и именно диастолическая дисфункция — самое раннее функциональное проявление диабетической кардиомиопатии [12]. В недавно п роведенном исследовании было показано [26], что у пациентов с СД1 чаще встречается нарушение продольной систолической функции, чем нарушение диастолической функции ЛЖ.

Известно, что у пациентов с СД1 увеличивалась скорость продольной и окружной деформации ЛЖ как в покое, так и во время нагрузки [27].

У подростков с СД1 повышена сократительная способность миокарда как в состоянии покоя, так и при физической нагрузке по сравнению со здоровыми добровольцами, что удивительно, так как потенциально диабетическая кардиомиопатия приводит к постепенному снижению функции 

 'ecиокарда и сердечной недостаточности. Можно предположить, что субклинические проявления диабетической кардиомиопатии характеризуются парадоксальной гипердинамикой ЛЖ и отражают нарушения механической эффективности задолго до очевидного ухудшения функции миокарда [28]. Кроме того, было показано, что продолжительность забЦ eлевания имеет обратную корреляцию со скоростью деформации миокарда, а уровень гликированного гемоглобина коррелирует с деформацией как в покое, так и при стресс-ЭхоКГ [29].

Метаболические изменения миокарда

Для нормальной работы сердца необходимо поддержание достаточного количества высокоэнергетических фосфатов, АТФ и креатинфосфата. Среди потенциальных механизмов поражения сердца рассматриваются метаболические изменения миокарда [12].

В норме в сердечной мышце 60–90% АТФ синтезируется за счет окисления свободных жирных кислот, в меньшей степени (10–40%) — за счет глюкозы [30]. Данная «метаболическая гибкость», характеризующаяся наличием разных субстратов для получения энергии, чрезвычайно важна для адекватной работы миокарда.

Особенности механизма развития метаболических изменений миокарда при СД1 заключаются в том, что, Ц 2 отличие от СД2, гипергликемия чаще всего возникает гораздо раньше при отсутствии гиперинсулинемии [31].

Так как при СД1 в связи с абсолютным дефицитом инсулина наблюдается снижение поглощения глюкозы миокардом, это приводит к уменьшению окисления глюкозы [31]. Как следствие, жирные кислоты становятся основным источником энергии, это само по себе способствует выработке активных форм кислорода и митохондриальной дисфункции, приводя к развитию кардиомиопатии [32].

При СД2 в связи с инсулинорезистентностью снижается эффективность производства энергии за счет увеличения метаболизма жирных кислот и подавления окисления глюкозы [33].

Однако в итоге наблюдается повышенное поглощение и использование жирных кислот как при СД1, так и при СД2 [31].

Данные изменения приводят к ухудшению производительности сердца и снижению выработки энергии. Считается, что повышенный уровень жирных кислот и, следовательно, усиление сердечной деятельности приводят к потере «метаболической гибкости», а также уменьшению эффективности между использованием субстрата и выработкой АТФ [34, 35]. Ниже представлены ключевые пути, с помощью которых патологическое накопление липидов способствует развитию кардиомиопатии (рис. 2).

С учетом вышеизложенных структу рных, функциональных и метаболических изменений миокарда в настоящее время представляет интерес изучение субклинического поражения сердца.

Инсулинорезистентность и сердечно-сосудистые заболевания

Известно, что инсулинорезистентность является характерным признаком СД2, однако резистентность к инсулину также была описана и при СД1.

Ранее считалось, что снижение чувствительности к инсулину у людей с СД1 связано исключительно с ожирением и высоким уровнем гликированн eeго гемоглобина, но последние данные опровергают это предположение, так как инсулинорезистентность была выявлена в различных тканях у пациентов с СД1 при достижении компенсации углеводного обмена и ИМТ, сопоставимым с группой контроля без СД [36, 37].

В настоящее время обсуждаются различные механизмы развития инсулинорезистентности при СД1 (р ис. 3) [38–44]. Авторы одной из гипотез развития инсулинорезистентности считают, что снижение чувствительности к инсулину развивается вследствие длительного воздействия экзогенного инсулина в супрафизиологических дозах, увеличения массы тела, отчасти вызванного интенсифицированной инсулинотерапией, а также наличия генетической предрасположенности к развитию СД2 [38, 39]. Другой предложенный механизм заключается в отсутствии поступления инсулина в портальную систему, что приводит к снижению поступления инсулина в печень и снижению выработки инсулиноподобного фактора роста 1 [40]. В дальнейшем подавляется механизм отрицательной обратной связи и повышается уровень гормона роста, который является контринсулярным гормоном. Гипотеза [36, 39, 41], связывающая инсулинорезистентность с сердечно-сосудистыми осложнениями, основывается на воздействии инсулина на заменимые жирные кислоты и липотоксичность при развитии макро- и микроангиопатии. Также обсуждается влияние эктопированного жира и его катаболитов на развитие инсулинорезистентн eeсти с помощью различных сигнальных путей [42, 43].

В 1991 г. был введен термин «двойной диабет» [45], использующийся для описания пациентов, которые имеют антитела к глутаматдекарбоксилазе и тирозинфосфатазе β-клеток поджелудочной железы, а также выраженную инсулинорезистентность (рис. 4). Данная группа пациентов имеет большой риск развития метаболических нарушений, включая артериальную гипертензию, дислипидемию и синдром поликистозных яичников.

Хотя инсулинорезистентность призна edа важной составляющей сердечно-сосудистых осложнений при СД1, в клинических рекомендациях не прописан алгоритм диагностики. «Золотым стандартом» количественной оценки действия инсулина является гиперинсулинемический эугликемический клэмп, но он слишком трудоемок для использования в рутинной клинической практике [44].

Были предложены различные методы оценки чувствительности к инсулину, например расчетная скорость удаления глюкозы (estimated glucose disposal rate, eGDR). Этот показатель может быть оценен с использованием обычных клинических измерений: гликированного гемоглобина, окружности талии, наличия гипертонии. еGDR демонстрирует значимую корреляцию с инсулинорезистентностью, измеренной с помощью гиперинсулинемического эугликемического клэмпа. еGDR была одобрена для оценки чувствительности к инсулину у пациентов с СД1 [46]. Было показано, что низкий уровень eGDR был связан с отягощенным анамнезом в отношении СД2 и ожирением. Кроме того, было показано [47], что низкий уровень eGDR связан с повышенным риском развития микро- и макрососудистых осложнений при наличии СД.

В исследовании G. Priya et al. [48] было показано, что инсулинорезистентность играет более важную роль в развитии ССЗ у пациентов с СД1, чем декомпенсация углеводного обмена. В Питтсбургском исследовании по изучению эпидемиологии осложнений СД с развитием ИБС была связана именно инсулинорезистентность, а не уровень гликированного гемоглобина [49]. Таким образом, можно сказать, что инсулинорезистентность является звеном патогенеза сердечно-сосудистых осложнений и потенциально важной терапевтической мишенью для их предотвращения.

Заключение

Несмотря на заметное увеличение ожидаемой продолжительности жизни, у пациентов с СД1 в силу отсутствия достаточного количества данных и исследований часто недооценивается повышенный риск развития ССЗ, являющихся лидирующей причиной смерти у этой категории пациентов. Требуется дальнейшее изучение методов оценки сердечно-сосудистой системы для определения оптимального инструмента стратификации сердечно-сосудистого риска и выработки подходов к лечению и профилактике в этой группе пациентов.