Введение
Генитоуринарный менопаузальный синдром (ГУМС) является распространенной проблемой и наблюдается более чем у 50% женщин в постменопаузе [1]. При развитии ГУМС происходят изменения в эстрогензависимых тканях, а именно во влагалище, уретре, мочевом пузыре, нижней трети мочеточников, связках и мышцах тазового дна, что объясняется единым эмбриональным происхождением данных структур (урогенитальный синус). Проявления ГУМС связаны непосредственно с возникновением дистрофических явлений в эпителии влагалища и уротелии, т. е. с возникновением вульвовагинальной атрофии (ВВА) и уретральной атрофии [2, 3]. Дефицит эстрогенов приводит к истончению многослойного плоского эпителия, уменьшению количества лактобактерий в связи с нехваткой основного их питательного вещества – гликогена и, как следствие, к увеличению pH влагалища. Происходит нарушение биоценоза влагалища – колонизация условно-патогенными микроорганизмами, что, в свою очередь, поддерживает рецидивирующую воспалительную реакцию слизистой [4–6]. Также при гипоэстрогении в организме происходят аналогичные процессы в слизистой уретрального тракта. Атрофические процессы в уротелии приводят к снижению содержания в нем гликогена, повышению уровня рН, прекращению митотической активности клеток, что может повышать риск развития восходящей урологической инфекции [7, 8]. Таким образом, основными звеньями патогенеза развития ГУМС являются: истончение слизистой оболочки влагалища и мочевыводящих путей, нарушение процессов пролиферации вагинального и уретрального эпителия, ухудшение кровоснабжения тканей данной области, изменение синтеза и обмена коллагена в связочном аппарате малого таза, атрофия миофибрилл, нарушение анатомического расположения органов мочевыводящей системы [9].Безусловно, ГУМС ухудшает качество жизни женщин в постменопаузе [10–12]. Основными жалобами, предъявляемыми пациентками при данной патологии, являются зуд, жжение, сухость, дискомфорт во влагалище, диспареуния, кровянистые выделения из влагалища во время или после полового акта, боль и жжение при мочеиспускании, учащенное мочеиспускание, ноктурия, недержание мочи. Также могут беспокоить рецидивирующие инфекции урогенитального тракта, ургентные позывы к мочеиспусканию, различные нарушения в сексуальной сфере. Как правило, вышеуказанные жалобы носят прогрессирующий характер. Частота развития ГУМС прямо пропорциональна продолжительности периода постменопаузы [13]. Установлено, что наиболее часто симптомы ГУМС наблюдаются у курящих женщин, а также у пациенток, получающих лечение по поводу рака молочной железы [14].
Принимая во внимание большое количество данных в литературе, следует отметить, что эта проблема мало изучена у онкогинекологических пациенток. Как известно, РТМ имеет большой удельный вес в структуре онкологической заболеваемости и в России, по данным на 2015 г., занимает 7,7% среди онкологической патологии женского населения. Средний возраст больных с впервые установленным диагнозом рака эндометрия составил 62,4 года [15]. Стандартным методом лечения РТМ является оперативное вмешательство в объеме экстирпации матки с придатками. В зависимости от стадии заболевания и степени дифференцировки опухоли выполняется подвздошная лимфаденэктомия с последующей адъювантной лучевой терапией [16, 17]. Гистерэктомия и развитие внутритазового постлучевого фиброза после хирургического или комбинированного лечения РТМ способствуют нарушению анатомической взаимосвязи уретры и мочевого пузыря, изменению уретровезикального угла, опущению стенок и купола влагалища [18–20].
В гинекологической практике широкое распространение получили лазерные технологии в лечении симптомов ГУМС. Одним из успешно применяемых в данном направлении лазеров является углекислотный. СО2 лазер излучает в инфракрасном диапазоне с длиной волны 10,6 мкм, имеет высокий уровень поглощения водой и, соответственно, биотканями. Основное действие лазерного излучения на ткани заключается в укорочении межмолекулярных поперечных связей тройной спирали коллагена, сокращении волокон на две трети их длины, создании условий для неоколлагенеза и неоангиогенеза [21–24]. Растительные лекарственные средства, или фитоэстрогены, также используются в гинекологической практике в лечении климактерического синдрома, т. к. обладают слабовыраженной, но достаточной эстрогенной активностью, оказывают антиоксидантный и противоопухолевый эффекты, стимулируют неоколлагенез [25, 26].
Несмотря на имеющиеся клинические исследования в отношении применения лазерных технологий, а также негормональных методов лечения проявлений ГУМС, вопрос о ведении таких пациенток, имеющих в анамнезе РТМ, остается малоизученным. Поэтому целью нашего исследования стало изучение эффективности и безопасности применения СО2 лазера как самостоятельного метода, а также в сочетании с фитоэстрогенами в лечении ВВА как одного из проявлений ГУМС у пациенток, перенесших лечение по поводу РТМ.
Материал и методы
Исследование проводилось в период с сентября 2016 г. по февраль 2017 г.В исследуемую группу (n=40) были включены пациентки, перенесшие в 2010–2011 гг. хирургическое или комбинированное лечение по поводу РТМ и имеющие различные проявления ГУМС (табл. 1). Критериями включения в исследование являлись наличие симптомов ВВА (n=40) различной степени тяжести, иные проявления ГУМС, которые включали в себя пролапс купола и стенок влагалища I–II степени (n=25), стрессовое недержание мочи (n=27), смешанный тип недержания мочи (n=10), ноктурию (n=21), учащенное мочеиспускание (n=15).
Всем пациенткам перед началом лечения для исключения рецидива онкологического заболевания проводились гинекологический осмотр, цитологическое исследование мазков на степень чистоты влагалища и наличие атипичных клеток, УЗИ органов малого таза. Также до и после лечения проводилась оценка индекса вагинального здоровья (ИВЗ). С каждой пациенткой перед началом лечения была проведена беседа о курсе процедур лазерного воздействия, об эффектах и побочных действиях препарата и о том, каких результатов планируется достигнуть; подписывалось информированное согласие.
В результате рандомизации пациентки были разделены на 2 группы: в 1-й группе (n=20) проводилась терапия СО2 лазером, во 2-й группе (n=20) по окончании 3 сеансов дополнительно к лазерной терапии назначался препарат фитоэстрогенов.
Терапия СО2 лазером (с длиной волны 10,6 мкм) – процедура FemTouch на установке AcuPulse (Lumenis) проводилась согласно протоколу исследования и инструкции, запатентованной производителем: 3 сеанса воздействия лазерным излучением с интервалом в 21–28 дней. При вагинальном воздействии энергия импульсов составляла от 7,5 до 12,5 мДж, с плотностью потока 10% (Density 10%), при воздействии на вульву и наружную поверхность уретры –
10 мДж и 5% (Density 5%) соответственно. Для более эффективного воздействия в отношении симптомов ВВА после окончания курса лечения углекислотным лазером 2–й группе пациенток (n=20) дополнительно был назначен препарат фитоэстрогенов Эстрогиал по 1 вагинальной капсуле на ночь в течение 10 дней. Основным действующим веществом препарата является натриевая соль гиалуроновой кислоты, повышающая упругость и эластичность тканей и регулирующая водный баланс. Вспомогательными компонентами препарата являются экстракты клевера, календулы и хмеля, обладающие тонизирующим, противовоспалительным, успокаивающим, антиоксидантным эффектами, а также стимулирующие процессы неоколлагенеза.
В ходе исследования было проведено анкетирование пациенток до и после лечения с помощью специализированного международного опросника VSQ (The Vulvovaginal Symptom Questionnaire) для оценки частоты встречаемости отдельно взятых проявлений ВВА в исследуемой группе и их влияния на сексуальную сферу и качество жизни пациенток. Вопросник состоит из 21 вопроса, на которые можно ответить только «да» или «нет». Максимальное количество баллов – 20, т. к. вопрос 17 не учитывается при подсчете итога. Чем больше баллов, тем сильнее проявления ВВА. Пациентки, ответившие «нет» на вопрос 17, на следующие 4 вопроса не отвечают [27]. Также проводилось определение ИВЗ в динамике до и после лечения. Необходимо учитывать 5 показателей, которые оцениваются по 5-балльной шкале: количество и качество отделяемого влагалища, pH, увлажненность, эластичность и толщину (степень истонченности) эпителия влагалища. Максимальное количество баллов – 25. Результаты рассчитываются следующим образом: 20–25 баллов – нормальное состояние влагалищного эпителия, 15–20 баллов – незначительные атрофические изменения, 15 баллов и ниже – ВАА [28, 29]. Для оценки состояния кровоснабжения стенок влагалища были проведены УЗИ с цветовым допплеровским картированием изображения и соноэластография в режиме реального времени на аппарате Toshiba Aplio 500 для определения жесткости тканей.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica 10.0. Значимыми считались различия при р<0,05.
Результаты
Оценка частоты встречаемости симптомов в группах до и после лечения проводилась с помощью опросника VSQ (табл. 2). Было выявлено снижение как частоты, так и интенсивности проявлений ВВА, таких как сухость, зуд, жжение и дискомфорт, более чем на 50% по сравнению с данными до лечения, что говорит о высокой эффективности проведенной терапии. Пациентки, ведущую сексуальную жизнь (n=9), отметили также уменьшение проявлений (n=5) или полное исчезновение диспареунии (n=3).Определение значимости различий частоты встречаемости симптомов у пациенток исследуемых групп до и после лечения проводилось с помощью критерия χ2 (хи-квадрат) по методу Мак-Немара (рис. 1 и 2).
При сравнении ИВЗ (табл. 3) в обеих группах показатели существенно не отличались, до и после лечения было выявлено увеличение среднего количества баллов, что говорит о нормализации уровня pH влагалища, уменьшении атрофических явлений (истончение, микротрещины слизистой), увеличении количества влагалищного секрета.
Также мы использовали УЗ - аппарат для сравнения качества биологической ткани до и после проведения лазерного воздействия с помощью УЗИ с цветовым допплеровским картированием изображения и соноэластографии в режиме реального времени – метода визуализации мягких тканей, отображающего их механические свойства и показывающего разницу жесткости, эластичности и растяжимости здоровых и патологически измененных тканей. Соноэластография используется при исследовании поверхностно расположенных органов и проводится с помощью внутриполостного влагалищного датчика с центральной частотой 6,0 мГц. При давлении на стенки влагалища вагинальным датчиком оценивается изменение частоты эхо-сигналов, и мы получаем эластограмму, где по цветовой шкале плотная ткань изображается пурпурным (синим), а мягкая — красным цветом. Преобладание красно-желтого цвета свидетельствует о потере тканями жесткости (эластичности). При проведении контрольного УЗИ после лечения у 33 (82,5%) из 40 пациенток наблюдалось увеличение количества визуализируемых сосудов в области влагалищной стенки, что свидетельствует о запуске процесса неоангиогенеза и восстановлении адекватного кровоснабжения данной области. При оценке тканей с помощью соноэластографии у 34 (85%) пациенток после лечения повысилась степень жесткости (упругости) стенок влагалища (преобладание синего цвета по цветовой шкале) по сравнению с данными до лечения, что говорит о положительном эффекте лазерного воздействия и запуске процессов неоколлагенеза (табл. 4).
Более половины пациенток (n=34, 85%) оценили процедуру FemTouch как совершенно безболезненную, тогда как другие (n=6, 15%) отмечали дискомфорт и ощущение жжения во время обработки области преддверия влагалища, которые исчезали во время паузы между последовательными лазерными импульсами. Пациентки возвращались к повседневной активности сразу после процедуры. У 1 пациентки из 40 в процессе лечения было отмечено обострение рецидивирующего цистита, была назначена соответствующая терапия.
Обсуждение
В настоящее время в литературе имеется множество данных о применении СО2 лазера при лечении отдельных проявлений ГУМС. По данным разных исследователей установлено, что вследствие терапии СО2 лазером увеличивается толщина многослойного плоского эпителия, улучшается кровоснабжение стенок влагалища, что в свою очередь ведет к уменьшению или исчезновению симптомов атрофии влагалищного эпителия и уротелия. Однако продолжительность терапевтических эффектов и безопасность повторного применения этого метода лечения на данный момент недостаточно изучены. Не вызывает сомнений необходимость дальнейших исследований в отношении использования лазерных технологий и различных видов негормонального лечения ГУМС [30].F. Behnia-Willison et al. (2017) оценивали безопасность и эффективность фракционного микроаблативного применения СО2 лазера (MonaLisa Touch, DEKA) – 3 сеанса с интервалом 6 нед. и более при симптомах ГУМС у 102 женщин в постменопаузе. После лечения у 84% больных были достигнуты уменьшение диспареунии, значительное улучшение показателей сексуальной функции, функции мочевого пузыря (р=0,001), генитального пролапса (р=0,001) и недержания мочи (р=0,003) [31]. В нашем исследовании также были получены схожие результаты в отношении диспареунии – только у 1 из 9 пациенток был отмечен слабый положительный эффект.
F. Murina et al. (2016) проводили лечение СО2 лазером (n=70) симптомов атрофии влагалищного эпителия как одного из проявлений ГУМС. Для оценки были использованы ВАШ боли и система оценки диспареунии Marinoff. После 3 сеансов лечения у 67,6% пациенток было выявлено статистически значимое улучшение в отношении тяжести проявлений симптомов ВВА, также было отмечено сохранение положительного эффекта через 4 мес. поле окончания лечения. Побочные эффекты отсутствовали [32]. Нами также были получены положительные результаты – статистически значимые различия средних показателей опросника VSQ до и после лечения, что говорит о высокой эффективности данного метода.
Е. Pitsouni, Т. Grigoriadis et al. (2016) оценивали эффект углекислотного лазера у пациенток (n=53) в постменопаузе с умеренными или тяжелыми симптомами ГУМС до лечения и через 4 нед. после проведения 3-й процедуры. По результатам опросников (VMV, VHIS, FSFI, ICIQ, UDI-6 и KHQ) было достигнуто улучшение, также значительно уменьшились такие симптомы, как диспареуния, сухость, жжение, зуд во влагалище, дизурические явления [33]. В исследование мы включили пациенток постменопаузального возраста, но перенесших лечение по поводу онкологического заболевания, а для оценки эффективности лечения мы использовании опросник VSQ. Нами также был достигнут хороший положительный эффект в отношении проявлений ВВА.
Исследователи М. Gambacciani и М. Levancini (2017) использовали эрбиевый лазер (XS Fotona Smooth, Fotona, Словения) для лечения ГУМС у женщин в постменопаузе, перенесших в анамнезе лечение по поводу рака молочной железы. Симптомы оценивали до лечения и через 1, 3, 6, 12 и 18 мес., используя ВАШ и показатель ИПЗ. Результаты выявили улучшение в отношении сухости влагалища (р<0,01) и диспареунии (р<0,01). ИВЗ до лечения составил 8,1 ± 1,3, после 3 сеансов лазерной терапии – 21,0 ± 1,4, через 12 мес. – 18 ± 1,8, через 18 мес. – 14,8 ± 1,5 (р<0,01) [34]. Нами был использован СО2 лазер, но полученные данные относительно ИВЗ и проявлений ВВА также выявили значительное улучшение.