Ассоциации прогноза с полиморфизмами в генах, кодирующих β-фибриноген, эндотелин 1 и ингибитор активатора плазминогена, у пациентов, перенесших острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Ассоциации прогноза с полиморфизмами в генах, кодирующих β-фибриноген, эндотелин 1 и ингибитор активатора плазминогена, у пациентов, перенесших острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST

string(5) "75677"

Кардиология

646

31 мая 2023

Андреева А.В. 1, 2
Филиппов Е.В. 1

ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, Рязань, Россия

ГБУ РО ОККД, Рязань

Цель исследования: оценить прогноз у пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС) с подъемом сегмента ST, в зависимости от полиморфизмов (single nucleotide polymorphism, SNP) в генах, кодирующих β-фибриноген, эндотелин 1 и ингибитор активатора плазминогена 1-го типа.

Материал и методы: в проспективное исследование включены 94 пациента с ОКС с подъемом сегмента ST, проходивших стационарное лечение с 2016 по 2020 г. Пациентам проводили стандартное обследование и лечение согласно клиническим рекомендациям, включающее ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, β-блокаторы, эноксапарин натрия, нитроглицерин, статины, амиодарон (при пароксизме фибрилляции предсердий). У всех пациентов проводили генотипирование методом полимеразной цепной реакции с электрофоретической детекцией. Анализировали SNP генов, кодирующих β-фибриноген (FGB 455G-A), ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (SERPINE (PAI) 1 675 5G/4G), эндотелин 1 (EDN1 Lys198Asn).

Результаты исследования: равновесие определенных и ожидаемых частот встречаемости аллелей соответствовало закону распределения Харди — Вайнберга для FGB 455G-A, SERPINE (PAI) 1 675 5G/4G, в то время как для EDN1 Lys198Asn равновесие не было соблюдено. Ни один из исследуемых генотипов и алеллей не был ассоциирован с развитием смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, повторного ОКС, повторного инфаркта миокарда, а также смертности от других причин.

Заключение: полученные результаты свидетельствуют о том, что у пациентов, перенесших ОКС с подъемом сегмента ST, прогноз заболевания не зависит от SNP в генах, кодирующих β-фибриноген (FGB 455G-A), эндотелин 1 (EDN1 Lys198Asn) и ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (SERPINE (PAI) 1 675 5G/4G).

Ключевые слова: острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST, β-фибриноген (FGB 455G-A), эндотелин 1 (EDN1 Lys198Asn), ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (SERPINE (PAI) 1 675 5G/4G), полиморфизмы, SNP.

Prognosis associations with polymorphisms in the genes encoding β-fibrinogen, endothelin-1 and plasminogen activator inhibitor-1 in patients experienced ST-elevation myocardial infarction

A.V. Andreeva^1,2, E.V. Filippov¹

¹Ryazan State Medical University, Ryazan

²Regional Clinical Cardiology Dispensary, Ryazan

Aim: to evaluate the prognosis in patients with ST-elevation myocardial infarction (STEMI), depending on polymorphisms (in particular, single nucleotide polymorphism, SNP) in the genes encoding β-fibrinogen, endothelin-1 and plasminogen activator inhibitor-1.

Patients and Methods: a prospective study included 94 patients experienced STEMI on the inpatient basis from 2016 to 2020. Patients underwent standard examination and treatment according to clinical recommendations, including acetylsalicylic acid, clopidogrel, angiotensin-converting enzyme inhibitors, beta blockers, enoxaparin sodium, nitroglycerin, statins, and amiodarone (paroxysmal atrial fibrillation). Polymerase chain reaction-capillary electrophoresis genetic analysis was performed in all patients. SNPs in the genes encoding β-fibrinogen (FGB 455G-A), plasminogen activator inhibitor-1 (SERPINE (PAI-1) 1 675 5G/4G), endothelin-1 (EDN1 Lys198Asn (ET-1)) were analyzed. The statistical significance of the differences between the frequencies of alleles and genotypes was analyzed using the χ2 criterion. The differences were considered statistically significant at p<0.05.

Results: the equilibrium concerning the determined and expected frequencies of occurrence of alleles corresponded to the Hardy–Weinberg principle for FGB 455G-A, SERPINE (PAI-1) 1 675 5G/4G, while the equilibrium was not observed for EDN1 Lys198Asn (ET-1). None of the studied genotypes and alleles were associated with mortality from cardiovascular diseases, recurrent STEMI, as well as from other causes.

Conclusion: the obtained results indicated that the disease prognosis did not depend on the SNP in the genes encoding β-fibrinogen (FGB 455G-A), endothelin-1 (EDN1 Lys198Asn (ET-1)) and plasminogen activator inhibitor-1 (SERPINE (PAI-1) 1 675 5G/4G) in patients experienced STEMI.

Keywords: ST-elevation myocardial infarction, β-fibrinogen (FGB 455G-A), endothelin 1 (EDN1 Lys198Asn (ET-1)), plasminogen activator inhibitor type 1 (SERPINE (PAI-1) 1,675 5G/4G), polymorphisms, SNP.

For citation: Andreeva A.V., Filippov E.V. Prognosis associations with polymorphisms in the genes encoding β-fibrinogen, endothelin-1 and plasminogen activator inhibitor-1 in patients experienced ST-elevation myocardial infarction. RMJ. 2023;4:6–11.

Для цитирования: Андреева А.В., Филиппов Е.В. Ассоциации прогноза с полиморфизмами в генах, кодирующих β-фибриноген, эндотелин 1 и ингибитор активатора плазминогена, у пациентов, перенесших острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST. РМЖ. 2023;4:6-11.

Введение

Смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) существенно снизилась за последние два десятилетия среди пациентов как молодого, так и пожилого возраста [1]. Эта тенденция объясняется несколькими факторами, среди которых наиболее важны снижение распространенности факторов риска, повышение доступности реваскуляризации и более эффективная вторичная профилактика с помощью фармакологической терапии [2].

Несмотря на улучшение неотложной терапии острого коронарного синдрома (ОКС), вторичная профилактика продолжает играть важную роль в кардиологической помощи, поскольку она эффективна как на индивидуальном, так и на популяционном уровне [3] и ассоциируется со значительным снижением смертности после ОКС [4].

Однако на современном этапе для проведения эффективной вторичной профилактики необходим индивидуальный (персонифицированный) подход [5], в том числе выявление у конкретного пациента факторов риска, актуальных для него, и терапевтическое воздействие именно на них. Индивидуально ориентированная помощь предложена в качестве центрального компонента эффективного, доступного и высококачественного подхода в здравоохранении [6].

Постоянно ведется поиск новых факторов риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В частности, большое внимание уделяется изучению генетической предрасположенности, а именно оценке роли однонуклеотидных замен или полиморфизмов (single-nucleotide polymorphism, SNP) в генах, кодирующих белки, участвующие в патогенезе развития данной патологии [7]. Например, показано, что концентрация фибриногена в плазме крови — независимый фактор риска ИБС или инсульта [8, 9], а с повышенным содержанием фибриногена в плазме и ишемическим инсультом ассоциируется SNP гена, кодирующего фибриноген, — FGB-455 G/A [10].

В патогенезе заболеваний, связанных с нарушением регуляции системы фибринолиза, особое место занимает ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1), который обеспечивает равновесие между фибринолитическим действием плазмина и его дефицитом, а снижение его активности может привести к повышенному риску крово-течения. За синтез PAI-1 отвечает одноименный ген PAI 1 (SERPINE1, Serpin peptidase inhibitor, clade E), генетические мутации которого влияют на активность системы фибринолиза. Полиморфизмы в гене PAI-1 могут способствовать изменению биосинтеза его продукта, что приведет к ослаблению системы фибринолиза за счет ограничения превращения плазминогена в плазмин [11].

Эндотелин 1 (EDN-1), представляющий собой мощный сосудосуживающий пептид, продуцируемый эндотелиальными клетками, — важный фактор риска развития ССЗ. В исследованиях была показана независимая связь SNP Lys198Asn гена EDN1 и ряда заболеваний, таких как артериальная гипертензия [12], сердечная недостаточность [13], легочная гипертензия [14]. Именно поэтому SNP Lys198Asn считают фактором риска развития ССЗ и цереброваскулярных заболеваний.

Цель исследования: оценить прогноз у пациентов, перенесших ОКС с подъемом сегмента ST, в зависимости от полиморфизмов в генах, кодирующих β-фибриноген, эндотелин 1 и ингибитор активатора плазминогена 1-го типа.

Материал и методы

В одноцентровое открытое проспективное наблюдательное исследование, выполненное на базе ГБУ РО ОККД (Рязань), были включены 94 пациента с ОКС с подъемом сегмента ST, которые проходили стационарное лечение с 2016 по 2020 г. Продолжительность наблюдения составила 32,0±3,4 мес. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом.

Критерии включения в исследование: подписанное информированное согласие; возраст от 25 до 70 лет; ОКС с подъемом сегмента ST; проведенные коронароангиография и эндопротезирование коронарных артерий; прием клопидогрела (оригинального или воспроизведенного).

Критерии исключения: тяжелая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление (САД) ≥180 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥110 мм рт. ст.), не контролируемая приемом гипотензивных препаратов; серьезные сопутствующие заболевания, требующие активного медикаментозного лечения и/или с ожидаемой продолжительностью жизни <1 года; эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в анамнезе; выраженные нарушения функций почек и печени; геморрагический синдром; авитаминоз К; прием >10 единиц алкоголя в неделю или анамнестические сведения об алкоголизме, наркомании, злоупотреблении лекарственными препаратами; участие в любых клинических испытаниях лекарственных препаратов за последние 30 дней; известная неэффективность/непереносимость клопидогрела.

Пациентам проводили стандартное обследование, включающее общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, коагулограмму, ультразвуковое исследование сердца, коронароангиографию, антропометрию (рост, масса тела с расчетом индекса массы тела (ИМТ)), измерение АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС). Характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование, n (%) или M±δ

Пациенты получали терапию ОКС с подъемом сегмента ST согласно рекомендациям ЕОК (2017 г.) [15], включающую ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), β-блокаторы, эноксапарин натрия, нитроглицерин, статины, диуретики, амиодарон (при пароксизме фибрилляции предсердий).

Дополнительно у всех пациентов утром натощак забирали образцы венозной периферической крови в вакуумные пробирки с антикоагулянтом К3-ЭДТА. Геномную ДНК выделяли методом фенол-хлороформной экстракции по стандартному протоколу (ООО «Научно-производственная фирма Литех», Россия). Генотипировали методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с электрофоретической детекцией.

Анализировали SNP генов, кодирующих β-фибриноген (FGB 455G-A), ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (SERPINE (PAI) 1 675 5G/4G), эндотелин 1 (EDN1 Lys198Asn) в ЦНИЛ ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России с помощью готовых наборов «SNP-ЭКСПРЕСС» (НПФ «Литех», Россия). У одного пациента SNP гена ингибитора активатора плазминогена 1-го типа определить не удалось, поэтому в анализ вошли показатели 93 пациентов.

Оценивали общую смертность от всех причин, сердечно-сосудистую (СС) смертность, частоту ОКС и повторного инфаркта миокарда (ИМ).

Полученные данные обрабатывали с помощью программ Statistica 8.0 (StatSoft, USA) и Excel (Microsoft, США). Количественные данные представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (M±δ, распределение данных было нормальным), качественные параметры представлены в виде частот (%). Частоты аллелей и генотипов полиморфизмов получали прямым подсчетом.

Статистическую значимость различий между частотами аллелей и генотипов анализировали с использованием критерия χ2. Статистически значимыми считали различия при р≤0,05.

Результаты исследования

Смертность от ССЗ составила 10,6% (n=10), от других причин — 4,3% (n=4); повторный ИМ развился у 18,1% (n=17) пациентов, повторный ОКС — у 20,2% (n=19).

Исходы не зависели от схемы лечения пациентов, кроме случаев более частого назначения нитратов пациентам с развившимся повторным ИМ, по сравнению с пациентами без рецидива (табл. 2). Вероятнее всего, различия связаны с тем, что состояние пациентов с развившимся повторным ИМ было более тяжелым.

Таблица 2. Характеристика лечения пациентов в зависимости от развития повторного ИМ

Полученные в ходе исследования данные о зависимости клинических исходов у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST от следующих SNP: FGB 455G-A, SERPINE (PAI) 1 675 5G/4G, EDN1 Lys198Asn представлены в таблицах 3–6.

Таблица 3. Распределение частот генотипов и аллелей генов среди пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST в зависимости от смертности от ССЗ

Таблица 4. Распределение частот генотипов и аллелей генов у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST в зависимости от развития повторного ОКС

Таблица 5. Распределение частот генотипов и аллелей генов у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST в зависимости от развития повторного ИМ

Таблица 6. Распределение частот генотипов и аллелей генов у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST в зависимости от смертности от других причин

Равновесие определенных и ожидаемых частот встречаемости аллелей соответствовало закону распределения Харди — Вайнберга для FGB 455G-A, SERPINE (PAI) 1 675 5G/4G, в то время как для EDN1 Lys198Asn равновесие не было соблюдено.

Из представленных данных видно, что ни один из исследуемых генотипов и алеллей не ассоциировался с развитием смертности от ССЗ и других причин, развитием повторного ОКС и повторного ИМ.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что изучаемые исходы у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST, вероятно, не зависят от SNP генов FGB 455G-A, SERPINE (PAI) 1 675 5G/4G, EDN1 Lys198Asn.

Обсуждение

Известно, что повышенный уровень фибриногена в плазме крови — независимый фактор риска инфаркта головного мозга, ИБС, венозного тромбоза и заболевания периферических артерий. При активации in vivo он превращается в фибрин с образованием тромбов с последующим гемостазом. Полимер фибриногена состоит из одиночных α-, β- и γ-цепей, кластеры генов для каждой из которых расположены на длинном плече 4 хромосомы (q28) [16]. Хотя мРНК для каждой из трех цепей синтезируется независимо, известно, что регуляция их транскрипции тесно связана. Было высказано предположение, что синтез β-фибриногена — лимитирующая стадия и наиболее важный фактор, влияющий на содержание фибриногена в плазме крови [17]. В метаанализе L. Iacoviello et al. [17] показали, что содержание фибриногена было выше у пациентов с аллелью А (в промоторе FGB) в большинстве случаев и ассоциировалось с развитием ССЗ.

Ген PAI1, кодирующий ингибитор активатора плазминогена 1-го типа, который считают основным регуляторным элементом тромболизиса, расположен на 7 хромосоме в области 7q21.3–q22 и содержит 8 интронов и 9 экзонов [18]. Среди вариантов гена PAI1 есть SNP с инсерцией/делецией гуанозина (4G/5G). Аллель 4G инсерционного/делеционного SNP 4G/5G, который присутствует в промоторной области, на 675 п.н. выше последовательности начала транскрипции гена PAI1, отвечает за высокие уровни PAI1 в плазме [19].

Ген эндотелина 1 человека (EDN1) содержит 5 экзонов и охватывает примерно 6,8 т.п.н. геномной дезоксирибонуклеиновой кислоты и расположен на хромосоме 6p23-p24. Транскрипция гена EDN1 человека дает мРНК размером 2,8 т.п.н., которая кодирует белок-предшественник из 212 аминокислот, пре-про-эндотелин 1 [20]. Фуриноподобные протеазы расщепляют пре-про-эндотелин 1 до белка из 38 аминокислот, называемого большой эндотелин 1. Заключительный этап расщепления опосредуется эндотелинпревращающими ферментами, которые расщепляют большой эндотелин 1 до активного эндотелина 1, состоящего из 21 аминокислоты [21]. SNP Lys198Asn вызывает изменения в пре-про-эндотелине 1, что приводит к повышению уровня эндотелина 1 [22].

В настоящем исследовании было показано, что изучаемые исходы (общая смертность, СС-смертность, повторный ИМ, повторный ОКС) у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST не зависят от SNP генов FGB 455G-A, SERPINE (PAI) 1 675 5G/4G, EDN1 Lys198Asn.

Видимо, данные SNP могут предрасполагать к развитию ССЗ, но у пациентов, уже перенесших ОКС, существенно не влияют на исход заболевания. С другой стороны, полученные данные могут рассматриваться как проявление эффективности проводимой терапии ССЗ, которая нивелирует предрасполагающие генетические факторы.

В ряде исследований были получены аналогичные результаты. Так, в работе S. Senol et al. [23] при оценке SNP Lys198Asn гена EDN1не было выявлено различий в частоте генотипов между пациентами, перенесшими операцию аортокоронарного шунтирования, без ИМ и пациентами после шунтирования и ИМ.

При анализе зависимости развития рестеноза стента у курящих и некурящих пациентов от SNP 5G/4G гена PAI1 было показано, что у некурящих пациентов с генотипом 4G/4G просвет стента сужался в большей степени по сравнению с некурящими пациентами с генотипом 4G/5G и 5G/5G. В то же время у курящих пациентов с генотипом 5G/5G просвет стента уменьшался значительнее как по сравнению с курящими пациентами с другими генотипами, так и по сравнению с некурящими пациентами с генотипом 5G/5G. Данные результаты свидетельствуют о том, что клиническое проявление SNP может зависеть от многих факторов [24].

Ограничениями данного исследования были: отсутствие пациентов с генотипом Asn/Asn (ген, кодирующий эндотелин 1), ограниченное число пациентов (n=94), отсутствие группы сравнения — пациентов без ОКС с подъемом сегмента ST.

Заключение

Таким образом, в ходе одноцентрового открытого проспективного наблюдательного исследования было установлено, что у пациентов, перенесших ОКС с подъемом сегмента ST, прогноз заболевания не зависит от SNP в генах, кодирующих β-фибриноген (FGB 455G-A), эндотелин 1 (EDN1 Lys198Asn) и ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI1 675 5G/4G). Вероятно, данные SNP могут предрасполагать к развитию ССЗ, однако существенно не влияют на исход заболевания у пациентов, уже перенесших ОКС. Для дальнейшего изучения вклада SNP этих генов в развитие и прогрессирование ССЗ целесообразно увеличение количества наблюдений, оценка факторов, которые могут влиять на проявление данных SNP, а также изучение других SNP.

1. Townsend N., Wilson L., Bhatnagar P. et al. Cardiovascular disease in Europe: epidemiological update 2016. Eur Heart J. 2016;37:3232–3245. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw334.
2. OECD, Health at a Glance 2015: OECD Indicators. Paris: OECD Publishing, 2015. DOI: 10.1787/health_glance-2015-en.
3. Piepoli M.F., Corra U., Benzer W. et al. Secondary prevention through cardiac rehabilitation: from knowledge to implementation. A position paper from the Cardiac Rehabilitation Section of the European Association of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2010;17(1):1–17. DOI: 10.1097/HJR.0b013e3283313592.
4. Rauch B., Davos C.H., Doherty P. et al. The prognostic effect of cardiac rehabilitation in the era of acute revascularisation and statin therapy: a systematic review and meta-analysis of randomized and non-randomized studies — The Cardiac Rehabilitation Outcome Study (CROS). Eur J Prev Cardiol. 2016;23(18):1914–1939. DOI: 10.1177/2047487316671181.
5. Chan R.H., Gordon N.F., Chong A. et al. Influence of socioeconomic status on lifestyle behavior modifications among survivors of acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2008;102(12):1583–1588. DOI: 10.1016/j.amjcard.2008.08.022.
6. Ahmad N., Ellins J., Krelle H. et al. Person-centred care: from ideas to action. London: The Health Foundation, 2014.
7. Плехова Н.Г., Бродская Т.А., Невзорова В.А. и др. Варианты однонуклеотидных замен в гене матриксной металлопротеиназы 9 при артериальной гипертонии у лиц европейской и южно-азиатской этнической принадлежности Дальневосточного округа. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(1):2874. [Plekhova N.G., Brodskaya T.A., Nevzorova V.A. et al. Single nucleotide substitution in the matrix metalloproteinase 9 gene hypertensive individuals of European and South Asian ethnicity in the Far Eastern Federal District. Cardiovascular therapy and prevention. 2022;21(1):2874 (in Russ.)]. DOI: 10.15829/1728-8800-2022-2874.
8. Maresca G., Di Blasio A., Marchioli R., Di Minno G. Measuring plasma fibrinogen to predict stroke and myocardial infarction: an update. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19(6):1368–1377. DOI: 10.1161/01.atv.19.6.1368.
9. Danesh J., Collins R., Appleby P., Peto R. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease: meta-analyses of prospective studies. JAMA. 1998;279(18):1477–1482. DOI: 10.1001/jama.279.18.1477.
10. Martiskainen M., Pohjasvaara T., Mikkelsson J. et al. Fibrinogen gene promoter — 455 A allele as a risk factor for lacunar stroke. Stroke. 2003;34(4):886–891. DOI: 10.1161/01.STR.0000060029.23872.55.
11. Neils D.M., Singanallur P.S., Wang H. et al. Recurrence-free chronic subdural hematomas: A retrospective analysis of the instillation of tissue plasminogen activator in addition to twist drill or burr hole drainage in the treatment of chronic subdural hematomas. World Neurosurg. 2012;78(1–2):145–149. DOI: 10.1016/j.wneu.2011.08.032.
12. Barath A., Endreffy E., Bereczki C. et al. Endothelin-1 gene and endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms in adolescents with juvenile and obesity–associated hypertension. Acta Physiol Hung. 2007;94(1–2):49–66. DOI: 10.1556/APhysiol.94.2007.1-2.6.
13. Colombo M.G., Ciofini E., Paradossi U. et al. ET–1 Lys198Asn and ET(A) receptor H323H polymorphisms in heart failure. A case–control study. Cardiology. 2006;105(4):246–252. DOI: 10.1159/000092374.
14. Benza R.L., Gomberg-Maitland M., Demarco T. et al. Endothelin-1 Pathway Polymorphisms and Outcomes in Pulmonary Arterial Hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(11):1345–1354. DOI: 10.1164/rccm.201501-0196OC.
15. Рекомендации ЕОК по ведению пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. 2017. Российский кардиологический журнал. 2018;23(5):103–158. [The task force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with st-segment elevation of the european society of cardiology (esc) 2017 esc guidelines for themanagement of acutemyocardial infarction in patients presenting with st-segment elevation. Russian Journal of Cardiology. 2018;23(5):103–158 (in Russ.)]. DOI: 10.15829/1560-4071-2018-5-103-158.
16. Resch K.L., Ernst E., Matrai A., Paulsen H.F. Fibrinogen and viscosity as risk factors for subsequent cardiovascular events in stroke survivors. Ann Intern Med. 1992;117(5):371–375. DOI: 10.7326/0003-4819-117-5-371.
17. Iacoviello L., Vischetti M., Zito F., Benedetta Donati M. Genes encoding fibrinogen and cardiovascular risk. Hypertension. 2001;38(5):1199–1203. DOI: 10.1161/hy1101.099478.
18. Ny T., Sawdey M., Lawrence D. et al. Cloning and sequence of a cDNA coding for the human beta-migrating endothelial-cell-type plasminogen activator inhibitor. Proc Natl Acad Sci USA. 1986;83(18):6776–6780. DOI: 10.1073/pnas.83.18.6776.
19. Kohler H.P., Grant P.J. Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary artery disease. N Engl J Med. 2000;342(24):1792–1801. DOI: 10.1056/NEJM200006153422406.
20. Yanagisawa M., Masaki T. Molecular biology and biochemistry of the endothelins. Trends Pharmacol Sci. 1989;10(9):374–378. DOI: 10.1016/0165-6147(89)90011-4.
21. Tanaka C., Kamide K., Takiuchi S. et al. Evaluation of the Lys198Asn and –134delA genetic polymorphisms of the endothelin–1 gene. Hypertension Research. 2005;27(5):367–371. DOI: 10.1291/hypres.27.367.
22. Barden A.E., Herbison C.E., Beilin L.J. et al. Association between the endothelin-1 gene Lys198Asn polymorphism blood pressure and plasma endothelin-1 levels in normal and pre-eclamptic pregnancy. J Hypertens, 2001;19(10):1775–1782. DOI: 10.1097/00004872-200110000-00011.
23. Senol S., Akar I., Kargün K. et al. Endothelin-1 Gene Polymorphism in Preoperative Myocardial Infarction with / or without Coronary Artery Bypass Graft. International Journal of Human Genetics. 2014;14(3–4):183–187. DOI: 10.1080/09723757.2014.11886233.
24. Ortlepp J.R., Hoffmann R., Killian A. et al. The 4G/5G promotor polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene and late lumen loss after coronary stent placement in smoking and nonsmoking patients. Clin Cardiol. 2001;24(9):585–591. DOI: 10.1002/clc.4960240904.