Введение
В последние годы в Российской Федерации отмечается взрывной интерес к проблеме гиперурикемии и связанный с этим рост исследовательской активности. С медицинской и научной точки зрения для этого имеется ряд существенных причин.
Согласно мнению ведущих российских экспертов [1, 2] пересматривается роль мочевой кислоты (МК) в генезе гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, метаболического синдрома и сахарного диабета. Подобная позиция широко представлена и на международном уровне [3–6]. Многочисленными исследованиями было показано, что гиперурикемия отягощает течение и прогноз этих социально значимых заболеваний. Рассмотрены и изучены конкретные патофизиологические механизмы влияния гиперурикемии, которая, в частности, стимулирует развитие сосудистой эндотелиальной дисфункции [1, 2, 7, 8].
При этом, на наш взгляд, важно понимание и того, что (за исключением, конечно, генетически детерминированной патологии) у гиперурикемии, гиперхолестеринемии и гипергликемии имеются общие факторы риска, связанные преимущественно с образом жизни (питание, физическая активность и др.) и способствующие развитию ожирения. Вышеизложенное необходимо учитывать в общем понимании проблемы, при оценке клинической картины и реализации программы персонализированного лечения.
Мочевая кислота представлена в организме человека преимущественно в виде соли натрия — уратов натрия, которые при избыточном накоплении и определенных условиях гомеостаза способны кристаллизоваться и затем уже в виде кристаллов взаимодействовать с тканями (кристалл-индуцированное воспаление, образование тофусов и уратных камней в почках). Вышеописанную последовательность событий во времени можно в целом рассматривать и описывать как уратовый континуум (от лат. continuum — «непрерывный»).
Этапы развития уратового континуума
В целом (и, конечно, весьма условно) представляется возможным выделить этапы развития уратового континуума, имеющие свои временны´е, патофизиологические, морфологические и клинические особенности.
Первый этап — нормоурикемический
Длительное время МК наряду с мочевиной и креатинином рассматривалась как вещество с практически единой утилитарной функцией — поддержание внутренней среды организма через удаление шлаков.
В дальнейшем было показано, что МК обладает антиоксидантной активностью, причем нейтрализация окислительного действия свободных радикалов проявляется как во вне-, так и во внутриклеточном пространстве [9]. Таким образом, МК является активным метаболитом, выполняя в организме важную гомеостатическую роль.
Мочевая кислота, поступившая в кровяное русло, выделяется преимущественно с мочой: проходит через гломерулярный фильтр, подвергается реабсорбции (дважды) и секреции в канальцах почек. Этот механизм позволяет контролировать нормальный уровень МК в крови.
Повышенная экскреция МК возникает при целом ряде заболеваний и некоторых генетических аберрациях, регулярном избыточном употреблении пуринов и/или алкоголя, приеме ряда препаратов. Транзиторное повышение экскреции МК является адекватной реакцией организма на эпизодические диетические нарушения. В свою очередь, длительная повышенная экскреция МК способствует развитию патоморфологических изменений в почках.
Теоретическое обоснование этого процесса было предложено B.T. Emmerson и P.G. Row [10], которые выделили при гиперпродукции МК две последовательные стадии поражения почек. Первоначально почки увеличивают выведение уратов с мочой, что приводит к компенсаторной гиперурикозурии и, соответственно, сохранению нормоурикемии. В дальнейшем, ввиду специфического уратового поражения почек, способность к компенсаторной урикозурии падает, что способствует развитию гиперурикемии. Таким образом формируется уратная нефропатия (мочекаменная болезнь, поражение почечного интерстиция и др.).
В клинической практике вышеизложенное приводит к снижению экскреторной функции почек и клиренса МК и, как следствие, к существенному росту уровня МК в крови.
Таким образом, дебют рассматриваемого метаболического нарушения, даже на этапе нормоурикемии, уже может сопровождаться патофизиологическими и патоморфологическими нарушениями.
Второй этап — гиперурикемический
Переходя к обсуждению этапа гиперурикемии, необходимо остановиться, прежде всего, на вопросе: какие уровни МК в крови рассматривать как нормальные и повышенные?
В настоящее время, согласно отечественным стандартам, нормальный уровень МК в сыворотке крови мужчин и женщин различный: <420 мкмоль/л (7 мг/дл) для мужчин и <360 мкмоль/л (6 мг/дл) для женщин [11].
Однако в последние годы по этому вопросу в мировой практике отмечается определенная смена парадигмы, которая заключается в том, что нормой считается более низкий уровень МК без разделения в зависимости от пола. Так, Американская коллегия ревматологов рекомендует считать нормой, независимо от половой принадлежности, уровень <360 мкмоль/л (6 мг/дл) [12, 13], а Британское общество ревматологов — <300 мкмоль/л (5 мг/дл) [14]. Такой подход активно обсуждается и отечественными авторами. При этом необходимо учитывать, что полноценное представление об уровне урикемии можно получить лишь при его динамическом исследовании.
В настоящее время накапливается все больше данных о роли МК в развитии сердечно-сосудистой патологии, по значимости сопоставимой с другими метаболическими факторами риска. В многочисленных эпидемиологических исследованиях показано, что более высокий, чем в популяции, уровень МК наблюдается у больных артериальной гипертонией (АГ), особенно при злокачественных вариантах течения [15–19]; ИБС, особенно при застойной сердечной недостаточности [20–22]; с метаболическим синдромом [23, 24], сахарным диабетом [25, 26], нарушением функции почек [27–29].
Основополагающими отечественными работами в этом направлении можно считать публикации двух групп ведущих российских экспертов, обосновавших важность нормализации уровня МК у пациентов с сердечно-сосудистой патологией.
В Консенсусе по ведению пациентов с гиперурикемией и высоким сердечно-сосудистым риском (ССР) И.Е. Чазова, Ю.В. Жернакова, О.А. Кисляк и другие эксперты [1] отметили, что значительное количество эпидемиологических исследований продемонстрировало факт связи гиперурикемии с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, хронической болезни почек и сахарного диабета. В связи с этим было подчеркнуто, что необходимо повышенное внимание к мониторингу уровня МК у пациентов не только с ревматологической точки зрения, но также и в отношении снижения ССР и почечного риска, включая измерения расчетной СКФ. Было предложено считать высоким уровень МК >6 мг/дл (360 мкмоль/л), а у пациентов с высоким ССР целевым назван уровень МК в сыворотке крови <5 мг/дл (300 мкмоль/л). Был предложен 5-ступенчатый алгоритм ведения пациентов с гиперурикемией и высоким ССР, учитывающий последовательность конкретных действий по диагностике, профилактике и лечению гиперурикемии.
О.М. Драпкина, В.И. Мазуров, А.И. Мартынов совместно с другими экспертами [2], проведя глубокий анализ международного и собственного опыта, пришли к аналогичному выводу: целевой уровень МК у пациентов с АГ с низким или умеренным ССР не должен превышать 360 мкмоль/л, а у лиц с высоким или очень высоким ССР — 300 мкмоль/л. Снижение уровня МК в сыворотке крови <180 мкмоль/л признано нежелательным. При недостаточной эффективности немедикаментозной терапии и препаратов с плейотропным уратснижающим эффектом пациентам с АГ и гиперурикемией рекомендуется назначить медикаментозную уратснижающую терапию. Был предложен развернутый алгоритм ведения пациентов с гиперурикемией и в зависимости от стратификации ССР.
При этом в качестве препарата первой линии при проведении уратснижающей терапии экспертами обеих групп рассматривается аллопуринол, представленный на российском рынке в том числе препаратом европейского производителя (Милурит®, «Эгис», Венгрия).
Таким образом, есть все основания рассматривать гиперурикемию одновременно и как маркер, определяющий «профиль» пациента, и как интегральный показатель неблагополучия в организме — фактор риска целого ряда заболеваний.
Третий этап — подагрический (аутовоспалительный)
Мочевая кислота обладает низкой растворимостью в водных растворах, и поэтому повышенное ее содержание приводит к кристаллизации в виде соли урата натрия. Этот процесс зависит от многих факторов: концентрации МК, взаимодействия ее с белками (свободная или связанная), взаимодействия кристаллов уратов с белками, покрывающими их поверхность, и с другими агентами (например, гликозаминогликанами в синовиальной жидкости), температуры тела и кожных покровов, характера кислотно-щелочного равновесия и т. д. Однако гиперурикемия является ведущим фактором, приводящим к кристаллизации, и рассматривается как преморбидный период в развитии подагры [30]. При этом необходимо учитывать и обратную возможность: по данным [30], у 5,6% больных подагрой гиперурикемия в периоды обследования не была выявлена.
Соединительная ткань опорно-двигательного аппарата и почек является для кристаллов уратов locus minoris resistentia.
Кристалл-индуцированное воспаление в настоящее время рассматривается как классический пример аутовоспалительного заболевания, при котором воспаление связано с фагоцитозом кристаллов и с последующей активацией инфламмасомы NLRP3 в макрофагах.
Последовательность происходящих событий представлена ниже [31].
Сборка активной инфламмасомы находится под контролем сложного регуляторного механизма, который воспринимает разные стимулы и реорганизует внутриклеточное распределение, конформацию и посттрансляционные модификации компонентов инфламмасомы NLRP3. Этот процесс состоит из подготовительной стадии и стадии генерации провоспалительных цитокинов.
На стадии подготовки растворимые ураты и кристаллы уратов инициируют в макрофагах транскрипцию предшественников IL-1β и других провоспалительных цитокинов, синтез компонентов инфламмасомы NLRP3. Увеличение транскрипции предшественников IL-1β и других цитокинов реализуется через PRAS40-AKTmTOR-сигнальный путь, антивоспалительный фактор IL-1RA и через TLR-MyD88-IRAK-NF-κB-путь, увеличение синтеза компонентов инфламмасомы NLRP3 — через TLR-NF-κB-путь.
На следующей стадии действие растворимых уратов и кристаллов уратов на макрофаги стимулирует активацию инфламмасомы NLRP3 благодаря: 1) изменению ионных токов К+, Cl- и Са2+; 2) повреждению лизосом и митохондрий и, соответственно, выходу катепсина B и увеличению продукции реактивных форм кислорода; 3) изменению локализации NLRP3 между эндоплазматическим ретикулумом, аппаратом Гольджи и цитозолем; 4) изменению структуры NLRP3 в результате присоединения вспомогательных белков, фосфорилирования и ацетилирования.
Активность инфламмасомы NLRP3 проявляется в продукции активной каспазы 1, которая стимулирует образование IL-1β и белков пироптотических пор. Через пироптотические поры высвобождается IL-1β, который еще больше стимулирует воспалительную реакцию.
При пироптозе из клеток высвобождаются растворимые ураты и кристаллы уратов, еще больше усиливая воспаление и повреждение тканей.
Клинические проявления артрита сопровождаются выраженной воспалительной реакцией со значительным повышением локальной температуры кожных покровов, вплоть до гиперемии.
IL-1β — основной эффекторный цитокин, который запускает так называемый цитокиновый шторм, сопровождающийся воспалительным ответом, вазодилатацией, привлечением нейтрофилов к месту отложения кристаллов и еще большему усилению острого воспалительного эпизода через TLR-зависимую активацию NF-κB (фактор транскрипции) [32].
Биологические препараты показали высокую эффективность в лечении «цитокинового шторма», обусловленного IL-1β [33, 34].
В разрешении острого воспаления при подагре основную роль играют те же клетки, что и в развитии классической воспалительной реакции: макрофаги и нейтрофилы. Известны сигнальные пути, которые переключают воспалительный ответ на разрешение и завершение воспаления: AMPK- (AMP-активируемая киназа) зависимый путь, антивоспалительные цитокины TGFβ1, IL-10 и IL-1Ra, белок аннексин А1 (AnxA1) и α1-антитрипсин [31].
Отложения кристаллов урата натрия в тканях (тофусы) бывают различными: от регистрируемых лишь при микроскопическом исследовании до объемных образований. Пул МК при подагре многократно возрастает. Наиболее тяжелые случаи заболевания сопровождаются выделением кристаллов уратов через свищевые ходы, что свидетельствует о возможности частичного самоочищения организма.
Воспалительная реакция, сопровождающая подагрический артрит, способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний, причем риск возникновения инфаркта миокарда существенно повышен в первые месяцы после приступа подагры [20, 21].
Ограничение физической активности (вплоть до потери мобильности), часто возникающее при подагрическом артрите, стимулирует развитие ожирения и/или сахарного диабета.
Многочисленные побочные действия возникают и, как известно, при приеме препаратов, купирующих артрит (НПВС, колхицин, кортикостероиды), и особенно, о чем свидетельствует наша клиническая практика, при их длительном и бесконтрольном применении.
Обсуждение
J.C. Smuts в монографии «Холизм и эволюция» [35] развивал учение о системном подходе и обосновал положение, что «целое больше, чем сумма его частей». Это философское учение о холизме открывает новые методические системные подходы, обосновывающие концепцию уратового континуума.
В научной литературе, причем как в оригинальных исследованиях, так и в обзорах, обсуждаются преимущественно отдельные фрагменты проблемы (или отдельные звенья патогенеза), как правило, связанные со специальностью авторов (ревматологи, урологи, нефрологи, кардиологи и т. д.). Между тем необходимость комплексной междисциплинарной оценки не вызывает сомнений. Избыточное количество МК в организме в растворенном виде и/или в виде кристаллов приводит к целому ряду патологических изменений.
Важным для понимания логики концепции уратового континуума является рассмотрение следующих факторов:
-
Отсутствие должного системного подхода приводит к воздействию лишь на отдельные звенья патогенеза, связанные с текущими клиническими проявлениями патологии.
-
При переходе урата натрия от растворенной формы в кристаллическое состояние в организме возникают качественно новые физико-химические, биоорганические, патофизиологические (характерные для аутовоспалительного заболевания) и патоморфологические процессы.
-
В реальной клинической практике у пациентов с гиперурикемией возможно одновременное поражение (причем нередко на разных этапах развития) различных систем органов и тканей. При этом суммируются известные отрицательные эффекты как гиперурикемии, так и непосредственного воздействия кристаллов уратов на ткани, что, в свою очередь, значительно отягощает клиническую картину заболевания.
-
Существуют механизмы, ограничивающие рост уровня МК в крови. На первых этапах элиминация избыточного количества осуществляется через увеличенное выделение уратов почками. В дальнейшем при значительном повышении уровня МК в крови происходит кристаллизация уратов, кристалл-индуцированное воспаление, отложение кристаллов уратов в виде тофусов в тканях, выделение кристаллов уратов из тофусов наружу через свищевые ходы, что способствует восстановлению status quo в организме. Логика подобного «самоочищения и самоограничения» реализуется не только в рамках уратового континуума. Как пример: носовое кровотечение при гипертоническом кризе.
-
Комплексный мониторинг позволяет на основании анализа полученных клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования выявить этапы развития заболевания (уратового континуума) и обосновать тактику лечения. Учитывая растущий объем информации, требующий динамического анализа, представляется важным активно использовать технологии Big Data. Этому способствует повсеместный перевод медицинской информации на электронные носители.
-
При изменении образа жизни и/или при адекватных лечебных мероприятиях предполагается возможность обратного развития процесса, особенно в его ранние сроки.
-
В рамках идеологии персонифицированной медицины большое значение придается динамическому управлению гомеостазом через нормализацию его основных лабораторных параметров. В настоящее время существует общая тенденция, направленная на пересмотр нормальных показателей в сторону их снижения, что мы видим на примере таких важнейших субстратов метаболизма, как глюкоза и холестерин. Подобная ситуация является характерной и для МК.
-
Уратовый континуум, последовательно описывающий все происходящие изменения, связанные с пуриновым обменом, во всем их многообразии, определенным образом меняет и расширяет подходы к диагностике и лечению этой многокомпонентной патологии. И, прежде всего, обосновывает необходимость раннего начала уратснижающей терапии.
У автора есть полное понимание того факта, что вопросы, изложенные выше, представляют собой только «верхнюю часть айсберга» — общее представление и обсуждение концепции.
Необходимо более четкое понимание границ этапов клинического развития уратового континуума, что требует разработки и внедрения эффективных диагностических технологий. Здесь будет особо полезным использование лабораторных технологий, направленных на прецизионное комплексное изучение функции почек [36, 37]. Важным является проведение диагностики и дифференциальной диагностики кристаллов (уратов натрия, пирофосфата кальция и др.) с применением методов поляризационной и электронной микроскопии [38–40].
С позиций холизма важно, с одной стороны, рассмотреть в целом роль и влияние гомеостаза на обсуждаемые процессы, а с другой — изучить конкретные пути взаимодействия, например связь МК и кристаллов уратов натрия с белками крови [41, 42]; найти пути воздействия на измененные параметры гомеостаза, например при кристалл-индуцированном воспалении. В этом плане высокую эффективность продемонстрировали экстракорпоральные методы (плазмаферез, плазмосорбция), влияющие одновременно на целый ряд патогенетических механизмов развития заболевания [43–46].
Отдельно требуют обсуждения биотехнологии, направленные на подавление кристалл-индуцированного воспаления, причем и те, которые уже внедрены в клиническую практику [33, 34], и особенно те, которые находятся в стадии разработки [47, 48].
Важным является изучение влияния МК на другие органы и системы, на психофизиологическое состояние человека [49].
И, конечно, ключевыми являются вопросы лечения, направленного на удаление избыточного количества уратов в организме.
Заключение
Концепцию уратового континуума в широком плане можно рассматривать как уникальную биологическую, медицинскую и даже историческую научную модель, которую человечество последовательно изучало и развивало на протяжении тысячелетий. На этапах развития уратового континуума, суммирующего воедино все проявления нарушений обмена МК, возникают различные по выраженности и характеру взаимодействия с тканями организма, обусловленные различными патогенетическими механизмами. Это приводит, соответственно, и к различным клиническим проявлениям.
Гиперурикемия является общим и главным знаменателем на этапах развития уратового континуума. Динамический контроль за уровнем МК в крови и нормализация уровня урикемии способны остановить развитие этого метаболического нарушения.
С точки зрения рутинной клинической практики пациенты с гиперурикемией, в зависимости от особенностей клинической картины и доступности медицины, курируются целым рядом специалистов (терапевтами, ревматологами, кардиологами, гастроэнтерологами, нефрологами, урологами, хирургами и др.), причем нередко несколькими одновременно. А существенные различия в понимании проблемы, особенно в подходах к лечению, нередко сказываются на результатах. Данный факт требует достижения междисциплинарного консенсуса. При этом нельзя не отметить наличие общего взгляда всех специалистов, медицинских ассоциаций и регламентирующих структур, согласно которому гиперурикемия рассматривается как стратегическая мишень. В качестве препарата первой линии для снижения уровня МК рекомендуется использовать аллопуринол, причем как с медицинских, так и с фармакоэкономических позиций.
