Влияние бессимптомной гиперурикемии на коморбидные заболевания и возможности ее коррекции

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Влияние бессимптомной гиперурикемии на коморбидные заболевания и возможности ее коррекции

string(5) "70520"

Ревматология

3105

30 ноября 2021

ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

СПб ГБУЗ «КРБ № 25», Санкт-Петербург, Россия

Мочевая кислота (МК) является конечным продуктом метаболизма пуриновых оснований. Повышение ее уровня в сыворотке крови определяется как гиперурикемия (ГУ), а при отсутствии признаков подагрического артрита ГУ считается бессимптомной. В последние десятилетия во многих странах мира наблюдается тенденция к увеличению распространенности ГУ, которая, как оказалось, имеет широкий диапазон влияния на развитие и прогрессирование целого ряда патологий терапевтического профиля. Экспериментальные и клинические исследования доказали высокую ассоциацию ГУ с различными коморбидными заболеваниями. Имеются прямые патогенетические связи повышенного уровня МК с формированием и прогрессированием патологии сердечно-сосудистой системы, поражением опорно-двигательного аппарата, болезнями почек и метаболическим синдромом, что свидетельствует о том, что бессимптомная ГУ (БГУ) становится общетерапевтической проблемой. Именно поэтому в регламентирующих документах РМОАГ, IDEA и ряда других медицинских сообществ представлены условия инициации уратснижающей терапии (УСТ) при БГУ. Вместе с тем мнения специалистов различного профиля остаются неоднозначными в отношении назначения УСТ при БГУ, что ставит вопрос о целесообразности подготовки междисциплинарного консенсуса по ведению пациентов с БГУ и коморбидными заболеваниями.

Ключевые слова: мочевая кислота, бессимптомная гиперурикемия, коморбидные заболевания, уратснижающая терапия..

The effect of asymptomatic hyperuricemia on comorbidities and the possibility of its correction

V.I. Mazurov^1,2, R.A. Bashkinov^1,2, I.Z. Gaidukova^1,2, A.Yu. Fonturenko^1,2

¹I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg

²Clinical Rheumatology Hospital No. 25, St. Petersburg

Uric acid (UA) is the end product of purine metabolism. An increase in its serum level is defined as hyperuricemia (HU). In the absence of gouty arthritis signs, HU is considered asymptomatic. In recent decades, there has been a worldwide tendency to increase the prevalence of HU, which, as it turned out, has a wide range of effects on the progression of a large variety of pathologies with a therapeutic profile. Experimental and clinical studies have proven a high association of HU with various comorbidities. There are direct pathogenetic associations concerning elevated UA level with the occurrence and progression of cardiovascular pathology, damage to the musculoskeletal system, kidney disease and metabolic syndrome, which indicates that asymptomatic HU (aHU) is becoming a general therapeutic problem. That is why the conditions for the initiation of urate-lowering therapy (UST) in aHU are presented in the regulatory doc uments of the Russian Medical Society for Arterial Hypertension (RMSAH), IDEA and many other medical communities. At the same time, the viewpoints of specialists of various profiles remain ambiguous regarding the prescription of oral therapy in aHU, which raises the question concerning the expediency of preparing an interdisciplinary consensus on the patient management with aHU and comorbidities.

Keywords: uric acid, asymptomatic hyperuricemia, comorbidities, urate-lowering therapy.

For citation: Mazurov V.I., Bashkinov R.A., Gaidukova I.Z., Fonturenko A.Yu. The effect of asymptomatic hyperuricemia on comorbidities and the possibility of its correction. RMJ. 2021;7:24–30.

Для цитирования: Мазуров В.И., Башкинов Р.А., Гайдукова И.З., Фонтуренко А.Ю. Влияние бессимптомной гиперурикемии на коморбидные заболевания и возможности ее коррекции. РМЖ. 2021;7:24-30.

Введение

Мочевая кислота (МК) является конечным продуктом метаболизма пуриновых оснований, и ее концентрация в крови может увеличиваться у людей, человекообразных обезьян и некоторых видов собак в результате произошедших в процессе эволюции генетических мутаций [1]. Повышение уровня МК в сыворотке крови выше 7 мг/дл (420 мкмоль/л) у мужчин и женщин после менопаузы и выше 6 мг/дл (360 мкмоль/л) у женщин до менопаузы определяется как гиперурикемия (ГУ). Уровень МК в крови регулируется тремя механизмами: эндогенным синтезом, экскрецией и реабсорбцией в почках и кишечнике [2]. В физиологических условиях производство и выведение МК находятся в состоянии баланса, а при его нарушении развивается ГУ. Генетически обусловленное нарушение реабсорбции [3] или экскреции [4] МК может приводить к гипо- или гиперурикемии, соответственно демонстрируя двунаправленность транспорта уратов в эпителии проксимальных канальцев почек. При повышении уровня МК и отсутствии признаков подагрического артрита ГУ считается бессимптомной. Согласно клиническим рекомендациям Ассоциации ревматологов России (АРР) по диагностике и лечению подагры [5] выделяют две последовательные стадии бессимптомной ГУ (БГУ): без депозитов моноурата натрия (МУН) и с наличием депозитов МУН, но без симптомов или анамнеза подагры (отсутствие приступов артрита и тофусов).

В последние десятилетия во многих странах мира наблюдается тенденция к увеличению встречаемости ГУ [6–11], что связано с ростом продолжительности жизни в экономически развитых странах мира, снижением физической активности, увеличением частоты метаболических нарушений (избыточной массы тела и ожирения, патологии углеводного и липидного обмена), а также увеличением потребления в пищу продуктов питания, богатых пуринами (мясо и морепродукты), сладких безалкогольных напитков и алкоголя [12–15]. В США с 1960-х по 1990-е годы распространенность ГУ выросла более чем в 2 раза и продолжала неуклонно расти до 2007–2008 гг., достигнув 21,4% (на 3,2% выше, чем в 1988–1994 гг..,), а по данным за 2015–2016 гг.. она составляет 20,1% [6]. В Италии распространенность ГУ увеличилась с 8,54% в 2005 г. до 11,93% в 2009 г. [7]. В Японии она составляет около 30% среди мужского населения, а среди женщин — 1–3% в зависимости от возраста [8]. В Ирландии ГУ определяется у 19,9% населения [9]. В Китае, в зависимости от района исследования, ГУ встречается с частотой от 5,5% до 23,55%, в среднем составляя 13,3% [10]. Распространенность ГУ в Российской Федерации составляет 16,8% (примерно 14,9 млн взрослого населения). При этом среди мужчин она встречается в 25,3% случаев, а среди женщин — в 11,3%. Уровень МК более 416,5 мкмоль/л выявляется у 9,8% населения Российской Федерации [11].

Увеличение сывороточного уровня МК происходит в результате взаимодействия множества факторов, таких как пол, возраст, генетические особенности, образ жизни (ОЖ) (курение, физическая активность, пищевое поведение, употребление алкоголя), окружающая среда, наличие коморбидных заболеваний и др. (рис.. 1) [16].

Рис. 1. Основные причины ГУ (адаптировано из [17])

Имеется тенденция к увеличению встречаемости ГУ среди женщин после менопаузы, что связано со снижением уровня эстрогенов. Известно, что высокий уровень эстрогенов может способствовать более эффективной экскреции уратов [18]. Доказательством влияния женских половых гормонов на метаболизм МК служит исследование, в котором у мужчин, получавших эстрогены, отмечалось снижение уровня уратов в крови [19]. В экспериментальной модели эстрадиол играл более значимую роль в экспрессии генов — транспортеров МК (URAT1, GLUT9 и ABCG2) по сравнению с прогестероном [20]. Целый ряд лекарственных средств может способствовать развитию ГУ: некоторые дезагреганты (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК), тикагрелор), β-адреноблокаторы, диуретики (тиазидные, петлевые, антагонисты минералокортикоидных рецепторов (спиронолактон)). Напротив, прием гиполипидемических препаратов (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), фибраты), лозартана и сахароснижающих препаратов (ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT-2)) способствует снижению уровня МК [21].

Проводимые в последние годы полногеномные исследования продемонстрировали важную роль генетической предрасположенности к нарушению пуринового обмена. В частности, полиморфизмы генов, кодирующих уратные транспортеры в почках и кишечнике (SLC2A9, SLC22A12, ABCG2 и др..), могут быть причиной повышения уровня МК, т. е. значимым фактором риска (ФР) возникновения подагры и ГУ (рис. 2) [22]..

Рис. 2. Обмен МК в эпителии проксимальных канальцев почек (адаптировано из [22])

Несмотря на то, что наличие ГУ является необходимым условием для возникновения подагры, далеко не у всех пациентов с повышением МК дебютирует суставной синдром. Так, по данным наблюдательного исследования, 5-летняя кумулятивная заболеваемость подагрой мужчин c БГУ составила 18,83% [23]. E.W. Campion et al. [24] кумулятивную заболеваемость подагрическим артритом оценивают в 22% при уровне МК 9 мг/дл (540 мкмоль/л) или более.. В другом наблюдательном исследовании за 7,5 года наблюдения подагра дебютировала у 3,1% пациентов с БГУ [25]. Несмотря на это, ГУ имеет широкий диапазон влияния на развитие и прогрессирование целого ряда патологий терапевтического профиля.

Влияние ГУ на сердечно-сосудистую систему

Экспериментальные исследования показали, что повышенный уровень МК способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), проатерогенным процессам, субклиническому воспалению, эндотелиальной дисфункции (ЭД) и окислительному стрессу. Активные формы кислорода, продуцируемые после активации ксантиноксидазы (КСО), являются одной из основных причин, вызывающих ЭД и поражение сердечно-сосудистой системы [26]. Описано несколько механизмов, объясняющих возможное участие МК в формировании ССЗ. Так, результаты исследования R.J. Johnson et al. [27] показали, что повышение уровня МК может вызывать гломерулотубулярные повреждения, способствующие активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и повышению артериального давления (АД), при этом данные изменения могут регрессировать после устранения ГУ.. L.G. Sanchez-Lozada et al. [28] продемонстрировали, что высокое содержание МК может индуцировать повреждение сосудистой стенки, которое регрессирует при использовании препарата аллопуринол.. Более того, показано, что ГУ вызывает спазм сосудов почек, провоцируя активацию РААС [28, 29], и является значимым фактором развития ЭД [30]. Другие потенциальные механизмы, с помощью которых ГУ и/или повышенная активность фермента КСО могут способствовать сосудистому повреждению, включают адгезию тромбоцитов, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и стимуляцию воспалительного процесса [31]. Следует отметить, что кристаллы МУН могут депонироваться в аорте и коронарных артериях, тем самым участвуя в образовании бляшек и кальцификации сосудов [32]. Таким образом, доказано, что МК может принимать непосредственное участие в патогенезе целого ряда ССЗ и атеросклероза.

Эпидемиологические исследования показали, что повышение концентрации МК является предиктором развития артериальной гипертензии (АГ) [33]. Данные метаанализа 18 исследований [34] демонстрируют увеличение на 13% частоты впервые возникшей АГ на каждый 1% повышения уровня МК.. Исследование PAMELA [35] подтвердило, что увеличение уровня МК на 1 мг/дл (60 мкмоль/л) связано со значительным повышением риска развития впервые возникшей АГ. ГУ является значимым ФР развития ишемической болезни сердца (ИБС), острого инфаркта миокарда, острой сердечной недостаточности (СН), сердечно-сосудистой и общей смертности [36–39]. Двенадцатилетнее исследование PIUMA [40], в котором приняли участие 1720 пациентов с АГ, также показало, что уровень МК — сильный предиктор смертности. В метаанализе данных 8776 пациентов с острым коронарным синдромом и сопутствующей ГУ было выявлено повышение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, общей и сердечно-сосудистой смертности после корректировки на другие известные ФР [41]. У пациентов с хронической СН была показана прямая связь между повышением уровня МК, снижением фракции выброса левого желудочка и уровнем NT-proBNP [42]. В литературе представлены доказательства взаимосвязи ГУ и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) [43]. Более того, среди пациентов, перенесших ОНМК и имеющих ГУ, отмечалось увеличение смертности [44]. Нарушения ритма сердца также ассоциированы с ГУ, в частности, описаны пути патологического влияния МК на формирование фибрилляции предсердий [45].

Гиперурикемия и метаболические нарушения

Доказано, что более высокая концентрация МК в сыворотке крови тесно связана с повышением уровня липидов, триглицеридов, глюкозы в крови и метаболическим синдромом (МС) [46]. Инсулинорезистентность (ИР) и повышенный уровень лептина могут быть связующим звеном между ожирением, дислипидемией и ГУ [47]. Установлена ассоциация подагры с ожирением и дислипидемией [48], причинами которой в большинстве случаев являются ИР и гиперинсулинемия [49]. Результаты исследования C. Lie et al. [50] подтверждают предположение о том, что ИР занимает центральное место в причинно-следственной связи между МС и ГУ.. ИР ассоциируется не только с патогенезом МС, но и с повышением синтеза пуринов, который является результатом энергетического обмена с участием гипертриглицеридемии, играющей важную роль в данном механизме [51]. Избыточная масса тела и центральное ожирение тесно связаны с повышенным уровнем МК. Было показано, что нарастание индекса массы тела на 4 единицы увеличивает уровень МК в крови на 0,5 мг/дл (30 мкмоль/л) и риск развития ГУ на 7,5% [52].

В данный момент актуальность проблемы неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) заметно повысилась.. Как показал метаанализ 13 исследований [53], ГУ связана с повышенным риском развития НАЖБП в азиатских популяциях.. По данным обзора 5 наблюдательных исследований, пациенты с ГУ и НАЖБП имели более высокий уровень индекса активности НАЖБП (≥5 баллов), более того, повышенный уровень МК был связан с более тяжелым поражением печени при гистологическом исследовании [54].

Влияние ГУ на почки

Гиперурикемия является сильным независимым ФР развития хронической болезни почек (ХБП) [55–58]. Риск поражения почек быстро увеличивается, когда концентрация МК в сыворотке достигает 7 мг/дл (420 мкмоль/л) и более [59]. После того, как у пациентов развивается поражение почек, уровень МК в сыворотке становится более вариабельным, и некоторые исследователи предполагают, что ГУ является независимым предиктором ухудшения течения ХБП [56, 60]. Имеются свидетельства того, что биологические эффекты МК, вызывающие заболевание почек, могут быть в большей степени опосредованы ее внутриклеточными эффектами [61]. Внутриклеточные уровни могут быть выше в условиях стимуляции синтеза МК, что может наблюдаться при высокой активности КСО. В свою очередь, активность КСО в крови связана с прогрессированием ХБП и сердечно-сосудистыми исходами независимо от уровня МК [62, 63].

Считается, что ГУ вызывает повреждение почек за счет как кристаллозависимых, так и кристаллонезависимых механизмов [63]. Кристаллозависимый путь включает отложение кристаллов МУН в канальцах или интерстиции почек, что приводит к хроническому воспалению и повреждению канальцев [63]. С другой стороны, повышенный уровень МК в сыворотке умеренно и независимо связан с повышенным риском развития мочекаменной болезни (МКБ) [64]. Интересно, что наличие микрокристаллической нефропатии не было связано с выявлением кристаллов уратов в мочевом осадке, что подтверждает независимость двух патофизиологических механизмов [65]. Растворимая внутриклеточная МК может вызывать ХБП через кристаллонезависимый процесс. Это может происходить либо за счет повышенного уровня МК в сыворотке крови, либо за счет эндогенного синтеза [66]. Механизм включает повышение как системного, так и внутриклубочкового давления в сочетании с афферентной артериолярной вазоконстрикцией и нарушением почечного кровотока, которое опосредуется активацией системы РААС, снижением биодоступности эндотелиального оксида азота и индукцией окислительного стресса [67, 68]. С другой стороны, происходит пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, вызывающая артериолопатию с нарушением ауторегуляции, а также воздействие на канальцы, включая эпителиально-мезенхимальные и воспалительные изменения [69, 70].
В конечном итоге ишемия становится одним из основных результатов патологии почек у лиц, страдающих ГУ и подагрой [71].

Влияние уратснижающей терапии на течение коморбидных заболеваний

Ввиду значимого влияния ГУ на возникновение и течение сердечно-сосудистой, нефрологической и метаболической патологии было проведено довольно большое количество экспериментальных и рандомизированных клинических исследований влияния уратснижающей терапии (УСТ) ингибиторами КСО, а именно препаратом аллопуринол, на их течение (табл. 1).

Таблица 1. Клинические исследования влияния УСТ препаратом аллопуринол на течение коморбидных заболеваний

Бессимптомная ГУ и депозиты МУН

Существует три основных патологии, связанные с депонированием кристаллов МУН: подагра, уратная нефропатия и МКБ. Стойкая БГУ — это ФР развития вышеперечисленных клинических событий, и эти риски связаны с выраженностью и продолжительностью ГУ. Взаимодействие кристаллов МУН с различными клетками сустава приводит к синтезу широкого спектра провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ)-1 [82], фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) [83], ИЛ-8, хемокины [84], метаболиты арахидоновой кислоты, супероксидные кислородные радикалы, протеиназы. Имеются исследования, демонстрирующие, что ГУ сопровождается системным повышением продукции ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8, микроРНК-155, локальной экспрессией моноцитарного хемотаксического белка 1 в почках и циклооксигеназы 2-го типа в кровеносных сосудах [85].

Современные визуализационные методы диагностики, такие как ультразвуковое исследование (УЗИ) и двухэнергетическая компьютерная томография (ДЭКТ), продемонстрировали патофизиологическую связь между ГУ и отложением депозитов МУН в опорно-двигательном аппарате еще до дебюта суставного синдрома [85–95]. Было показано, что данные методы обследования предоставляют возможность выявлять депозиты МУН, устанавливать их локализацию и количество, а также проводить динамическое наблюдение во время УСТ. В ряде случаев отложения МУН в виде видимых или выявленных при помощи визуализационных методов тофусов в области кожи, суставов, сухожилий при отсутствии артрита, безболезненны и бессимптомны. При УЗИ кристаллы МУН, покрывающие суставной хрящ, могут быть обнаружены как симптом «двойного контура», тофусы (скопление кристаллов МУН, окруженных организованным клеточным ободком и фиброваскулярной зоной) или в виде гиперэхогенных включений в полости сустава (вид «метели») [96]. ДЭКТ, имеющая два источника рентгеновского излучения и два детектора, способна определять, включает ли химический состав исследуемой области кристаллы МУН, и с помощью программного обеспечения оценивает их объем.

В попытке доказать наличие депозитов МУН у лиц с БГУ многие исследователи [85–95] проводили инструментальное обследование данной категории пациентов. По полученным данным, субклинические отложения депозитов МУН в структурах опорно-двигательного аппарата определялись у 42% пациентов с БГУ при помощи УЗИ и ДЭКТ.. В исследовании [86] отложения МУН в области суставов и сухожилий стоп по ДЭКТ наблюдались у 24% пациентов. P. Wang et al. [87] у 15% пациентов обнаружили отложения кристаллов МУН по данным ДЭКТ со средним общим объемом 0,13±0,14 см³. Y. Sun et al. [88] с помощью ДЭКТ выявили 80 областей отложений депозитов МУН среди 19 пациентов с БГУ, при этом среднее количество участков отложения составило 3. В работе [89] симптом «двойного контура» при УЗИ был выявлен в 25% первых плюснефаланговых суставов (1ПлФС) стоп и 17% тазобедренных суставов, а внутрисуставные тофусы были обнаружены у 16% пациентов с БГУ. Симптомы отложений МУН по данным УЗИ были выявлены у 42% пациентов, причем у 82% пациентов наличие кристаллов МУН было подтверждено при поляризационной микроскопии синовиальной жидкости [90]. J.G. Puig et al. [91] у 34% пациентов при УЗИ выявили тофусы в области сухожилий, синовиальной оболочки или мягких тканей, воспалительная реакция в области тофусов наблюдалась у 23% пациентов.. M. Andes et al. [92] по данным УЗИ коленных, голеностопных и 1ПлФС обнаружили гиперэхогенные включения, симптом «двойного контура» и тофусы у 53,3, 26,7 и 10% пациентов соответственно, а у 14,8% пациентов при поляризационной микроскопии синовиальной жидкости были выявлены кристаллы МК. Отложения МУН по данным УЗИ коленных суставов и 1ПлФС присутствовали у 29% пациентов [93]. M.A. Reuss-Borst et al. [94] выявили при УЗИ в 14% исследуемых суставов патологические изменения (из них 8% c симптомом «двойного контура»). А. Abhishek et al. [95] обследовали 131 человека (сыновья пациентов с подагрой): уровень МК был не менее 6 мг/дл (360 мкмоль/л) у 64,1% и не менее 7 мг/дл (420 мкмоль/л) у 29%, а у 29,8% пациентов были обнаружены изменения по УЗИ не менее чем в 1 суставе. В работе [85] частота синовита и симптома «двойного контура» при УЗИ составляла 67% и 27% соответственно у пациентов с БГУ и подагрой и была выше, чем в контрольной группе, а пациенты с отложениями депозитов МУН имели более высокие уровни ИЛ-6 и микроРНК-155.

Подходы к терапии БГУ

В рекомендациях некоторых профессиональных ревматологических сообществ по ведению пациентов с подагрой (Япония, Тайвань, Китай и Португалия) высказывается мнение, что БГУ подлежит медикаментозному лечению при неэффективности нефармакологических методов терапии, высоком уровне МК в крови и наличии сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы, почек и метаболических нарушений [97]. Так, согласно Японским национальным рекомендациям, при уровне МК не менее 9 мг/дл (540 мкмоль/л) медикаментозную терапию следует рассматривать независимо от модификации ОЖ, кроме того, применение УСТ возможно, когда уровень МК в сыворотке достигает 8 мг/дл (480 мкмоль/л) и более, если у пациента имеются сопутствующие заболевания, в особенности патология почек (ХПБ, МКБ) [98]. В Португалии у пациентов с уровнем сывороточной МК не менее 9 мг/дл (540 мкмоль/л) фармакологическое лечение рассматривают после индивидуальной оценки соотношения риска и пользы, в частности при профилактике подагры [99]. A. Brucato et al. [100] рекомендуют следующие показания к применению аллопуринола: стойкие уровни МК выше 13 мг/дл (780 мкмоль/л) у мужчин или 10 мг/дл (600 мкмоль/л) у женщин (эти значения повышают риск нефротоксичности, а УСТ может замедлять прогрессирование заболеваний почек и предотвращать эти риски); экскреция МК почками, превышающая 1100 мг/сут (это связано с увеличением риска осаждения МК в виде камней на 50%, который предотвращается посредством снижения ее экскреции почками до 800 мг/сут); подготовка пациента к лучевой или химиотерапии (профилактика нефропатии и других проявлений синдрома лизиса опухоли).

Однако имеется и противоположная точка зрения относительно необходимости проведения УСТ у пациентов с БГУ.. Так, клиническими рекомендациями Европейской антиревматической лиги (EULAR) [101], Американской коллегии ревматологов (ACR) [102] и АРР [5] не рекомендуется проведение медикаментозной терапии пациентам с БГУ в плане профилактики подагры, несмотря на уровень МК и наличие или отсутствие коморбидных заболеваний.

В реальной клинической практике, по данным Городского регистра Санкт-Петербурга пациентов с подагрой и БГУ, среди 400 пациентов с остеоартритом, БГУ и обширным перечнем сопутствующих заболеваний (АГ — 84%, СД — 31,8%, ХБП — 48,8%, ожирение — 45%, гиперхолестеринемия — 65,7% и т. д.) УСТ получали лишь 36,8% пациентов, при ее эффективности всего в 20,4% случаев [103].

Следует отметить, что в клинических рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC, 2018) [104] и Российского кардиологического общества (РКО, 2020) [105] по ведению пациентов с АГ обозначено, что МК является значимым прогностическим фактором при данной патологии, а также отмечается наличие доказанной связи между ГУ и повышением сердечно-сосудистой смертности, в связи с чем определение ее уровня в крови является обязательным для всех пациентов, страдающих АГ (уровень убедительности рекомендаций (УУР) A; уровень достоверности доказательств (УДД) 2).

Более того, экспертами в области кардиологии Европы (C. Borghi et al.) и Российской Федерации (РМОАГ) был опубликован консенсус по ведению пациентов с ГУ и высоким сердечно-сосудистым риском (ССР), рекомендующий проведение УСТ препаратом аллопуринол при неэффективности немедикаментозных методов лечения [27, 106, 107]. Согласно данному документу рекомендуется придерживаться следующего пошагового алгоритма действий [27]:

Шаг 1. Оценить уровень МК в сыворотке крови, считать высоким уровень более 360 мкмоль/л (в пересмотре C. Borghi et al. от 2021 г. [107]: у пациентов с наличием минимум двух из следующих ФР: АГ, СД, дислипидемия, поражение органов-мишеней или пережитые сердечно-сосудистые события — более 300 мкмоль/л).

Шаг 2. Оценить наличие сопутствующих заболеваний, у пациентов с высоким ССР целевым считать уровень МК в сыворотке крови ниже 300 мкмоль/л
(в пересмотре C. Borghi et al. от 2021 г. [107]: у пациентов с наличием минимум двух из следующих ФР: АГ, СД, дислипидемия, поражение органов-мишеней или пережитые сердечно-сосудистые события — менее 300 мкмоль/л, у иных пациентов — менее 360 мкмоль/л).

Шаг 3. Информировать пациента о фармакологических и эпидемиологических факторах, влияющих на ГУ, сопутствующих заболеваниях и сердечно-сосудистых ФР. Рекомендовать изменения ОЖ, диеты (в пересмотре C. Borghi et al. от 2021 г. [107]: ограничение потребления пуринов, в том числе красного мяса, морепродуктов, продуктов с высоким содержанием фруктозы, сахаросодержащих безалкогольных напитков и алкоголя; регулярная физическая активность; употребление кофе, молочнокислых продуктов, вишни и аскорбиновой кислоты и снижение массы тела, а также строгая приверженность рекомендуемому лечению. Отменить по возможности препараты, влияющие на уровень МК в сыворотке крови (в пересмотре C. Borghi et al. от 2021 г. [107]: рекомендуется применение лозартана; по возможности отмена/замена диуретиков, низких доз АСК (при первичной профилактике ССЗ); в то же время не рекомендуется переход с других блокаторов рецепторов ангиотензина на лозартан; прекращение приема низких доз АСК у пациентов со вторичной профилактикой ССЗ; переход со статинов на фенофибрат).

Шаг 4. Начать терапию аллопуринолом в дозировке 100 мг с последующей титрацией до 300–600 мг/сут, до достижения целевого уровня МК (в пересмотре C. Borghi et al. от 2021 г. [107]: — максимальная доза 900 мг/сут).

Шаг 5. Контролировать уровень МК в крови не реже 2 раз в год. У пациентов с АГ, ИБС, ОНМК в анамнезе, СД и ХБП, не достигших целевого уровня МК, рассмотреть возможность комбинированной терапии (аллопуринол + препарат с урикозурическим эффектом) (в пересмотре
C. Borghi et al. от 2021 г. [107]: при достижении целевых значений МК не прекращать лечение).

Консенсус Объединенной академии эндокринологии и диабета (IDEA) [108] рекомендует начинать УСТ при БГУ до уровня МК 9 мг/дл (540 мкмоль/л) с наличием сопутствующей ХБП III–IV стадии и/или МКБ, при этом терапия аллопуринолом также рекомендована при уровне МК выше 9 мг/дл (540 мкмоль/л) и нормальной функции почек (целевой уровень — менее 360 мкмоль/л).

В клинических рекомендациях Ассоциации нефрологов России (2021) по ведению пациентов с ХБП [109] всем пациентам с данной патологией рекомендовано исследование и мониторирование уровня МК в крови, которое при необходимости должно быть дополнено исследованием уровня МК в моче и расчетом ее суточной экскреции для выявления и дифференциальной диагностики ГУ, оценки ассоциированных рисков и выбора терапии (УУР — A, УДД — 1). D. Viggiano et al. [110] предлагают в качестве обследования идентифицировать пациентов с высоким риском прогрессирования ХБП уратного генеза путем анализа исследования мочевого осадка (на предмет наличия кристаллов уратов), УЗИ опорно-двигательного аппарата (на предмет наличия депозитов кристаллов МУН) и динамического наблюдения за функцией почек. По мнению коллектива авторов, УСТ целесообразно начинать пациентам с наличием кристаллов уратов в осадке мочи и депозитов МУН в области опорно-двигательного аппарата, а также отрицательной динамикой расчетной СКФ за 6 мес.

По данным актуальных международных клинических рекомендаций, препаратом первой линии для УСТ при подагре и БГУ является ингибитор КСО аллопуринол (Милурит^®, «ЭГИС»). Милурит^® — единственный в Российской Федерации препарат, имеющий в качестве официального показания к применению не только подагру, но и различные виды ГУ. Применение аллопуринола более предпочтительно для пациентов с ССР, так как, по данным исследования CARES (Goutand Cardiovascular Morbidities), шансы смерти от всех причин и от ССЗ на фоне приема аллопуринола в сравнении с фебуксостатом ниже на 22% и 34% соответственно [111].

Заключение

Не вызывает сомнений тот факт, что ГУ служит ключевым ФР возникновения подагры. Однако применение УСТ при БГУ, протекающей в сочетании с различными КЗ, до сих пор является предметом дискуссий.. Наряду с этим в настоящее время доказаны прямые патогенетические связи ГУ с формированием и прогрессированием патологии сердечно-сосудистой системы, поражением опорно-двигательного аппарата, болезнями почек и метаболическим синдромом. Именно поэтому в рекомендациях РМОАГ, IDEA и ряде других медицинских сообществ представлены показания для инициации УСТ при БГУ, в перечень которых входят высокие риски сердечно-сосудистых событий в группе пациентов с АГ и ИБС, а также ХБП и МС. Вместе с тем назрела необходимость в разработке междисциплинарного консенсуса по ведению пациентов с БГУ и наличием коморбидных заболеваний, который базировался бы на результатах клинических исследований и анализе данных отечественных и зарубежных регистров.

Благодарность

Авторы и редакция благодарят ООО «ЭГИС-РУС» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации.

1. Bannasch D., Safra N., Young A. et al. Mutations in the SLC2A9 gene cause hyperuricosuria and hyperuricemia in the dog. PLoS Genet. 2008;4(11):e1000246. DOI: 10.1371/journal.pgen.1000246.
2. Lipkowitz M.S. Regulation of uric acid excretion by the kidney. Curr Rheumatol Rep. 2012;14(2):179–188. DOI: 10.1007/s11926-012-0240-z.
3. Dinour D., Gray N.K., Campbell S. et al. Homozygous SLC2A9 mutations cause severe renal hypouricemia. J Am Soc Nephrol. 2010;21(1):64–72. DOI: 10.1681/ASN.2009040406.
4. Jutabha P., Anzai N., Kitamura K. et al. Human sodium phosphate transporter 4 (hNPT4/SLC17A3) as a common renal secretory pathway for drugs and urate. J Biol Chem. 2010;285(45):35123–35132. DOI: 10.1074/jbc.M110.121301.
5. Ассоциация ревматологов России. Клинические рекомендации «Подагра», 2018. [Association of rheumatologists of Russia Federation. Clinical guidelines «Gout». 2018 (in Russ.)].
6. Chen-Xu M., Yokose C., Rai S.K. et al. Contemporary Prevalence of Gout and Hyperuricemia in the United States and Decadal Trends: The National Health and Nutrition Examination Survey, 2007–2016. Arthritis Rheumatol. 2019;71(6):991–999. DOI: 10.1002/art.40807.
7. Trifirò G., Morabito P., Cavagna L. et al. Epidemiology of gout and hyperuricaemia in Italy during the years 2005–2009: a nationwide population-based study. Ann Rheum Dis. 2013;72(5):694–700. DOI: 10.1136/annrheumdis-2011-201254.
8. Hakoda M. Recent trends in hyperuricemia and gout in Japan. Japan Med Assoc J. 2012;55(4):319–323.
9. Kumar A.U.A., Browne L.D., Li X. et al. Temporal trends in hyperuricaemia in the Irish health system fr om 2006–2014: A cohort study. PLoS One. 2018;13(5):e0198197. DOI: 10.1371/journal.pone.0198197.
10. Liu R., Han C., Wu D. et al. Prevalence of Hyperuricemia and Gout in Mainland China from 2000 to 2014: A Systematic Review and Meta-Analysis. Biomed Res Int. 2015;2015:762820. DOI: 10.1155/2015/762820.
11. Шальнова С.А., Деев А.Д., Артамонова Г.В. и др. Гиперурикемия и ее корреляты в российской популяции (результаты эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ). Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014;10(1):153–159. [Shalnova S.A., Deev A.D., Artamonova G.V. et al. Hyperuricemia and its correlates in the Russian population (results of ESSE-RF epidemiological study). Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2014;10(1):153–159 (in Russ.)]. DOI: 10.20996/1819-6446-2014-10-2-153-159.
12. Juraschek S.P., Miller E.R. 3rd, Gelber A.C. Body mass index, obesity, and prevalent gout in the United States in 1988–1994 and 2007–2010. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013;65(1):127–132. DOI: 10.1002/acr.21791.
13. Choi H.K., Liu S., Curhan G. Intake of purine-rich foods, protein, and dairy products and relationship to serum levels of uric acid: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Rheum. 2005;52(1):283–289. DOI: 10.1002/art.20761.
14. Jamnik J., Rehman S., Blanco Mejia S. et al. Fructose intake and risk of gout and hyperuricemia: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. BMJ Open. 2016;6(10):e013191. DOI: 10.1136/bmjopen-2016-013191.
15. Choi H.K., Curhan G. Beer, liquor, and wine consumption and serum uric acid level: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Rheum. 2004;51(6):1023–1029. DOI: 10.1002/art.20821.
16. Liu B., Wang T., Zhao H. et al. The prevalence of hyperuricemia in China: a meta-analysis. BMC Public Health. 2011;11:832. DOI: 10.1186/1471-2458-11-832.
17. Chen C., Lü J.M., Yao Q. Hyperuricemia-Related Diseases and Xanthine Oxidoreductase (XOR) Inhibitors: An Overview. Med Sci Monit. 2016;22:2501–2512. DOI: 10.12659/msm.899852.
18. Guan S., Tang Z., Fang X. et al. Prevalence of hyperuricemia among Beijing post-menopausal women in 10 years. Arch Gerontol Geriatr. 2016;64:162–166. DOI: 10.1016/j.archger.2016.02.002.
19. Nicholls A., Snaith M.L., Scott J.T. Effect of oestrogen therapy on plasma and urinary levels of uric acid. Br Med J. 1973;1(5851):449–451. DOI: 10.1136/bmj.1.5851.449.
20. Takiue Y., Hosoyamada M., Kimura M., Saito H. The effect of female hormones upon urate transport systems in the mouse kidney. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2011;30(2):113–119. DOI: 10.1080/15257770.2010.551645.
21. Чазова И.Е., Жернакова Ю.В., Кисляк О.А. и др. Консенсус по ведению пациентов с гиперурикемией и высоким сердечно-сосудистым риском. Системные гипертензии. 2019;16(4):8–21. [Chazova I.E., Zhernakova Ju.V., Kisliak O.A. et al. Consensus on patients with hyperuricemia and high cardiovascular risk treatment. Systemic Hypertension. 2019;16(4):8–21 (in Russ.)]. DOI: 10.26442/2075082X.2019.4.190686.
22. Reginato A.M., Mount D.B., Yang I., Choi H.K. The genetics of hyperuricaemia and gout. Nat Rev Rheumatol. 2012;8(10):610–621. DOI: 10.1038/nrrheum.2012.144.
23. Lin K.C., Lin H.Y., Chou P. The interaction between uric acid level and other risk factors on the development of gout among asymptomatic hyperuricemic men in a prospective study. J Rheumatol. 2000;27(6):1501–1505.
24. Campion E.W., Glynn R.J., DeLabry L.O. Asymptomatic hyperuricemia. Risks and consequences in the Normative Aging Study. Am J Med. 1987;82(3):421–426. DOI: 10.1016/0002-9343(87)90441-4.
25. Duskin-Bitan H., Cohen E., Goldberg E. et al. The degree of asymptomatic hyperuricemia and the risk of gout. A retrospective analysis of a large cohort. Clin Rheumatol. 2014;33(4):549–553. DOI: 10.1007/s10067-014-2520-7.
26. Perez-Ruiz F., Becker M.A. Inflammation: a possible mechanism for a causative role of hyperuricemia/gout in cardiovascular disease. Curr Med Res Opin. 2015;31(Suppl 2):9–14. DOI: 10.1185/03007995.2015.1087980.
27. Johnson R.J., Kang D.H., Feig D. et al. Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? Hypertension. 2003;41(6):1183–1190. DOI: 10.1161/01.HYP.0000069700.62727.C5.
28. Sánchez-Lozada L.G., Tapia E., Avila-Casado C. et al. Mild hyperuricemia induces glomerular hypertension in normal rats. Am J Physiol Renal Physiol. 2002;283(5):F1105–F1110. DOI: 10.1152/ajprenal.00170.2002.
29. Mazzali M., Kanellis J., Han L. et al. Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism. Am J Physiol Renal Physiol. 2002;282(6):F991–F997. DOI: 10.1152/ajprenal.00283.2001.
30. Waring W.S., Webb D.J., Maxwell S.R.J. Effect of local hyperucemia on endothelial function in the human forearm vascular bed. Br J Clin Pharmacol. 2000;49:511.
31. Baker J.F., Krishnan E., Chen L., Schumacher H.R. Serum uric acid and cardiovascular disease: recent developments, and wh ere do they leave us? Am J Med. 2005;118(8):816–826. DOI: 10.1016/j.amjmed.2005.03.043.
32. Khanna P., Johnson R.J., Marder B. et al. Systemic Urate Deposition: An Unrecognized Complication of Gout? J Clin Med. 2020;9(10):3204. DOI: 10.3390/jcm9103204.
33. Wang J., Qin T., Chen J. et al. Hyperuricemia and risk of incident hypertension: a systematic review and meta-analysis of observational studies. PLoS One. 2014;9(12):e114259. DOI: 10.1371/journal.pone.0114259.
34. Grayson P.C., Kim S.Y., LaValley M., Choi H.K. Hyperuricemia and incident hypertension: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(1):102–110. DOI: 10.1002/acr.20344.
35. Bombelli M., Ronchi I., Volpe M. et al. Prognostic value of serum uric acid: new-onset in and out-of-office hypertension and long-term mortality. J Hypertens. 2014;32(6):1237–1244. DOI: 10.1097/HJH.0000000000000161.
36. Wu J., Lei G., Wang X. et al. Asymptomatic hyperuricemia and coronary artery disease in elderly patients without comorbidities. Oncotarget. 2017;8(46):80688–80699. DOI: 10.18632/oncotarget.21079.
37. Holme I., Aastveit A.H., Hammar N. et al. Uric acid and risk of myocardial infarction, stroke and congestive heart failure in 417,734 men and women in the Apolipoprotein MOrtality RISk study (AMORIS). J Intern Med. 2009;266(6):558–570. DOI: 10.1111/j.1365-2796.2009.02133.x.
38. Huang H., Huang B., Li Y. et al. Uric acid and risk of heart failure: a systematic review and meta-analysis. Eur J Heart Fail. 2014;16(1):15–24. DOI: 10.1093/eurjhf/hft132.
39. Stack A.G., Hanley A., Casserly L.F. et al. Independent and conjoint associations of gout and hyperuricaemia with total and cardiovascular mortality. QJM. 2013;106(7):647–658. DOI: 10.1093/qjmed/hct083.
40. Verdecchia P., Schillaci G., Reboldi G. et al. Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension. The PIUMA study. Hypertension. 2000;36(6):1072–1078. DOI: 10.1161/01.hyp.36.6.1072.
41. He C., Lin P., Liu W., Fang K. Prognostic value of hyperuricemia in patients with acute coronary syndrome: A meta-analysis. Eur J Clin Invest. 2019;49(4):e13074. DOI: 10.1111/eci.13074.
42. Vlad-Sabin I., Roxana B., Adina-Flavia C.M. et al. The Relationship between Serum Uric Acid and Ejection Fraction of the Left Ventricle. J Clin Med. 2021;10(17):4026. DOI: 10.3390/jcm10174026.
43. Ae R., Kanbay M., Kuwabara M. The causality between the serum uric acid level and stroke. Hypertens Res. 2020;43(4):354–356. DOI: 10.1038/s41440-019-0346-z.
44. Liu B., Pan Y., Cao L., Yang J. The Prognostic Value of Serum Uric Acid in Hospitalized Patients with Acute Cerebral Infarction. Dis Markers. 2021;2021:6103961. DOI: 10.1155/2021/6103961.
45. Deng Y., Liu F., Yang X., Xia Y. The Key Role of Uric Acid in Oxidative Stress, Inflammation, Fibrosis, Apoptosis, and Immunity in the Pathogenesis of Atrial Fibrillation. Front Cardiovasc Med. 2021;8:641136. DOI: 10.3389/fcvm.2021.641136.
46. Lv Q., Meng X.F., He F.F. et al. High serum uric acid and increased risk of type 2 diabetes: a systemic review and meta-analysis of prospective cohort studies. PLoS One. 2013;8(2):e56864. DOI: 10.1371/journal.pone.0056864.
47. Bedir A., Topbas M., Tanyeri F. et al. Leptin might be a regulator of serum uric acid concentrations in humans. Jpn Heart J. 2003;44(4):527–536. DOI: 10.1536/jhj.44.527.
48. Khaodhiar L., McCowen K.C., Blackburn G.L. Obesity and its comorbid conditions. Clin Cornerstone. 1999;2(3):17–31. DOI: 10.1016/s1098-3597(99)90002-9.
49. Emmerson B. Hyperlipidaemia in hyperuricaemia and gout. Ann Rheum Dis. 1998;57(9):509–510. DOI: 10.1136/ard.57.9.509.
50. Li C., Hsieh M.C., Chang S.J. Metabolic syndrome, diabetes, and hyperuricemia. Curr Opin Rheumatol. 2013;25(2):210–216. DOI: 10.1097/BOR.0b013e32835d951e.
51. Nan H., Qiao Q., Dong Y. et al. The prevalence of hyperuricemia in a population of the coastal city of Qingdao, China. J Rheumatol. 2006;33(7):1346–1350.
52. Palmer T.M., Nordestgaard B.G., Benn M. et al. Association of plasma uric acid with ischaemic heart disease and blood pressure: mendelian randomisation analysis of two large cohorts. BMJ. 2013;347:f4262. DOI: 10.1136/bmj.f4262.
53. Gong S., Song J., Wang L. et al. Hyperuricemia and risk of nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016;28(2):132–138. DOI: 10.1097/MEG.0000000000000507.
54. Jaruvongvanich V., Ahuja W., Wirunsawanya K. et al. Hyperuricemia is associated with nonalcoholic fatty liver disease activity score in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2017;29(9):1031–1035. DOI: 10.1097/MEG.0000000000000931.
55. Zhou F., Yu G., Wang G. et al. Association of serum uric acid levels with the incident of kidney disease and rapid eGFR decline in Chinese individuals with eGFR > 60 mL/min/1.73 m2 and negative proteinuria. Clin Exp Nephrol. 2019;23(7):871–879. DOI: 10.1007/s10157-019-01705-w.
56. Tsai C.W., Lin S.Y., Kuo C.C., Huang C.C. Serum Uric Acid and Progression of Kidney Disease: A Longitudinal Analysis and Mini-Review. PLoS One. 2017;12(1):e0170393. DOI: 10.1371/journal.pone.0170393.
57. Ye M., Hu K., Jin J. et al. The association between time-mean serum uric acid levels and the incidence of chronic kidney disease in the general population: a retrospective study. BMC Nephrol. 2018;19(1):190. DOI: 10.1186/s12882-018-0982-6.
58. Srivastava A., Kaze A.D., McMullan C.J. et al. Uric Acid and the Risks of Kidney Failure and Death in Individuals With CKD. Am J Kidney Dis. 2018;71(3):362–370. DOI: 10.1053/j.ajkd.2017.08.017.
59. Obermayr R.P., Temml C., Gutjahr G. et al. Elevated uric acid increases the risk for kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2008;19(12):2407–2413. DOI: 10.1681/ASN.2008010080.
60. Oh T.R., Choi H.S., Kim C.S. et al. Hyperuricemia has increased the risk of progression of chronic kidney disease: propensity score matching analysis from the KNOW-CKD study. Sci Rep. 2019;9(1):6681. DOI: 10.1038/s41598-019-43241-3.
61. Kang D.H., Nakagawa T., Feng L. et al. A role for uric acid in the progression of renal disease. J Am Soc Nephrol. 2002;13(12):2888–2897. DOI: 10.1097/01.asn.0000034910.58454.fd.
62. Kim Y.J., Oh S.H., Ahn J.S. et al. The Crucial Role of Xanthine Oxidase in CKD Progression Associated with Hypercholesterolemia. Int J Mol Sci. 2020;21(20):7444. DOI: 10.3390/ijms21207444.
63. Piani F., Johnson R.J. Does gouty nephropathy exist, and is it more common than we think? Kidney Int. 2021;99(1):31–33. DOI: 10.1016/j.kint.2020.10.015.
64. Kim S., Chang Y., Yun K.E. et al. Development of Nephrolithiasis in Asymptomatic Hyperuricemia: A Cohort Study. Am J Kidney Dis. 2017;70(2):173–181. DOI: 10.1053/j.ajkd.2017.01.053.
65. Bardin T., Nguyen Q.D., Tran K.M. et al. A cross-sectional study of 502 patients found a diffuse hyperechoic kidney medulla pattern in patients with severe gout. Kidney Int. 2021;99(1):218–226. DOI: 10.1016/j.kint.2020.08.024.
66. Sánchez-Lozada L.G. The Pathophysiology of Uric Acid on Renal Diseases. Contrib Nephrol. 2018;192:17–24. DOI: 10.1159/000484274.
67. Sánchez-Lozada L.G., Soto V., Tapia E. et al. Role of oxidative stress in the renal abnormalities induced by experimental hyperuricemia. Am J Physiol Renal Physiol. 2008;295(4):F1134–F1141. DOI: 10.1152/ajprenal.00104.2008.
68. Mazzali M., Hughes J., Kim Y.G. et al. Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism. Hypertension. 2001;38(5):1101–1106. DOI: 10.1161/hy1101.092839.
69. Ryu E.S., Kim M.J., Shin H.S. et al. Uric acid-induced phenotypic transition of renal tubular cells as a novel mechanism of chronic kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol. 2013;304(5):F471–F480. DOI: 10.1152/ajprenal.00560.2012.
70. Verzola D., Ratto E., Villaggio B. et al. Uric acid promotes apoptosis in human proximal tubule cells by oxidative stress and the activation of NADPH oxidase NOX 4. PLoS One. 2014;9(12):e115210. DOI: 10.1371/journal.pone.0115210.
71. Sánchez-Lozada L.G., Tapia E., Santamaría J. et al. Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerular hypertension in normal and remnant kidney rats. Kidney Int. 2005;67(1):237–247. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2005.00074.x.
72. Dubreuil M., Zhu Y., Zhang Y. et al. Allopurinol initiation and all-cause mortality in the general population. Ann Rheum Dis. 2015;74(7):1368–1372. DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-205269.
73. Feig D.I., Soletsky B., Johnson R.J. Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension: a randomized trial. JAMA. 2008;300(8):924–932. DOI: 10.1001/jama.300.8.924.
74. Kanbay M., Huddam B., Azak A. et al. A randomized study of allopurinol on endothelial function and estimated glomular filtration rate in asymptomatic hyperuricemic subjects with normal renal function [published correction appears in Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(12):2901–2902]. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(8):1887–1894. DOI: 10.2215/CJN.11451210.
75. Alem M.M., Aldosari S.R., Alkahmous A.A. et al. Effect of long-term allopurinol therapy on left ventricular mass index in patients with ischemic heart disease; a cross-sectional study. Vasc Health Risk Manag. 2019;15:539–550. DOI: 10.2147/VHRM.S226009.
76. Goicoechea M., de Vinuesa S.G., Verdalles U. et al. Effect of allopurinol in chronic kidney disease progression and cardiovascular risk. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(8):1388–1393. DOI: 10.2215/CJN.01580210.
77. Levy G.D., Rashid N., Niu F., Cheetham T.C. Effect of urate-lowering therapies on renal disease progression in patients with hyperuricemia. J Rheumatol. 2014;41(5):955–962. DOI: 10.3899/jrheum.131159.
78. Siu Y.P., Leung K.T., Tong M.K., Kwan T.H. Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level. Am J Kidney Dis. 2006;47(1):51–59. DOI: 10.1053/j.ajkd.2005.10.006.
79. Liu P., Chen Y., Wang B. et al. Allopurinol treatment improves renal function in patients with type 2 diabetes and asymptomatic hyperuricemia: 3-year randomized parallel-controlled study. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;83(4):475–482. DOI: 10.1111/cen.12673.
80. Liu P., Wang H., Zhang F. et al. The effects of allopurinol on the carotid intima-media thickness in patients with type 2 diabetes and asymptomatic hyperuricemia: a three-year randomized parallel-controlled study. Intern Med. 2015;54(17):2129–2137. DOI: 10.2169/internalmedicine.54.4310.
81. Takir M., Kostek O., Ozkok A. et al. Lowering Uric Acid With Allopurinol Improves Insulin Resistance and Systemic Inflammation in Asymptomatic Hyperuricemia. J Investig Med. 2015;63(8):924–929. DOI: 10.1097/JIM.0000000000000242.
82. Di Giovine F.S., Malawista S.E., Nuki G., Duff G.W. Interleukin 1 (IL 1) as a mediator of crystal arthritis. Stimulation of T cell and synovial fibroblast mitogenesis by urate crystal-induced IL 1. J Immunol. 1987;138(10):3213–3218.
83. Di Giovine F.S., Malawista S.E., Thornton E., Duff G.W. Urate crystals stimulate production of tumor necrosis factor alpha from human blood monocytes and synovial cells. Cytokine mRNA and protein kinetics, and cellular distribution. J Clin Invest. 1991;87(4):1375–1381. DOI: 10.1172/JCI115142.
84. Matsukawa A., Yoshimura T., Maeda T. et al. Analysis of the cytokine network among tumor necrosis factor alpha, interleukin-1beta, interleukin-8, and interleukin-1 receptor antagonist in monosodium urate crystal-induced rabbit arthritis. Lab Invest. 1998;78(5):559–569.
85. Estevez-Garcia I.O., Gallegos-Nava S., Vera-Pérez E. et al. Levels of Cytokines and MicroRNAs in Individuals With Asymptomatic Hyperuricemia and Ultrasonographic Findings of Gout: A Bench-to-Bedside Approach. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018;70(12):1814–1821. DOI: 10.1002/acr.23549.
86. Dalbeth N., House M.E., Aati O. et al. Urate crystal deposition in asymptomatic hyperuricaemia and symptomatic gout: a dual energy CT study. Ann Rheum Dis. 2015;74(5):908–911. DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-206397.
87. Wang P., Smith S.E., Garg R. et al. Identification of monosodium urate crystal deposits in patients with asymptomatic hyperuricemia using dual-energy CT. RMD Open. 2018;4(1):e000593. DOI: 10.1136/rmdopen-2017-000593.
88. Sun Y., Ma L., Zhou Y. et al. Features of urate deposition in patients with gouty arthritis of the foot using dual-energy computed tomography. Int J Rheum Dis. 2015;18(5):560–567. DOI: 10.1111/1756-185X.12194.
89. Pineda C., Amezcua-Guerra L.M., Solano C. et al. Joint and tendon subclinical involvement suggestive of gouty arthritis in asymptomatic hyperuricemia: an ultrasound controlled study. Arthritis Res Ther. 2011;13(1):R4. DOI: 10.1186/ar3223.
90. De Miguel E., Puig J.G., Castillo C. et al. Diagnosis of gout in patients with asymptomatic hyperuricaemia: a pilot ultrasound study. Ann Rheum Dis. 2012;71(1):157–158. DOI: 10.1136/ard.2011.154997.
91. Puig J.G., de Miguel E., Castillo M.C. et al. Asymptomatic hyperuricemia: impact of ultrasonography. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2008;27(6):592–595. DOI: 10.1080/15257770802136040.
92. Andrés M., Bernal J.A., Arenas M.D., Pascual E. Synovial fluid leukocyte count in asymptomatic hyperuricaemia with crystal deposition: a proof-of-concept study. Rheumatology (Oxford). 2019;58(6):1104–1105. DOI: 10.1093/rheumatology/kez023.
93. Howard R.G., Pillinger M.H., Gyftopoulos S. et al. Reproducibility of musculoskeletal ultrasound for determining monosodium urate deposition: concordance between readers. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(10):1456–1462. DOI: 10.1002/acr.20527.
94. Reuss-Borst M.A., Pape C.A., Tausche A.K. Hidden gout- Ultrasound findings in patients with musculo-skeletal problems and hyperuricemia. Springerplus. 2014;3:592. DOI: 10.1186/2193-1801-3-592.
95. Abhishek A., Courtney P., Jenkins W. et al. Brief Report: Monosodium Urate Monohydrate Crystal Deposits Are Common in Asymptomatic Sons of Patients With Gout: The Sons of Gout Study. Arthritis Rheumatol. 2018;70(11):1847–1852. DOI: 10.1002/art.40572.
96. Christiansen S.N., Østergaard M., Terslev L. Ultrasonography in gout: utility in diagnosis and monitoring. Clin Exp Rheumatol. 2018;36Suppl 114(5):61–67.
97. Li Q., Li X., Wang J. et al. Diagnosis and treatment for hyperuricemia and gout: a systematic review of clinical practice guidelines and consensus statements. BMJ Open. 2019;9(8):e026677. DOI: 10.1136/bmjopen-2018-026677.
98. Hisatome I., Kimiyoshi I., Mineo I. et al. Japanese Society of Gout and Uric and Nucleic Acids 2019 Guidelines for Management of Hyperuricemia and Gout 3rd edition. Gout and Uric and Nucleic Acids. 2020;44:sp-1–sp-40. DOI: 10.14867/gnamtsunyo.44.Supplement_sp-1.
99. Araújo F., Cordeiro I., Teixeira F. et al. Portuguese recommendations for the diagnosis and management of gout. Acta Reumatol Port. 2014;39(2):158–171.
100. Brucato A., Cianci F., Carnovale C. Management of hyperuricemia in asymptomatic patients: A critical appraisal. Eur J Intern Med. 2020;74:8–17. DOI: 10.1016/j.ejim.2020.01.001.
101. Richette P., Doherty M., Pascual E. et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis. 2017;76(1):29–42. DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-209707.
102. FitzGerald J.D., Dalbeth N., Mikuls T. et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout [published correction appears in Arthritis Care Res (Hoboken). 2020;72(8):1187] [published correction appears in Arthritis Care Res (Hoboken). 2021;73(3):458]. Arthritis Care Res (Hoboken). 2020;72(6):744–760. DOI: 10.1002/acr.24180.
103. Мазуров В.И., Гайдукова И.З., Башкинов Р.А. и др. Влияние бессимптомной гиперурикемии на течение коморбидной патологии у пациентов с остеоартритом и возможности ее коррекции. РМЖ. 2021;6:56–62. [Mazurov V.I., Gaidukova I.Z., Bashkinov R.A. et al. Asymptomatic hyperuricemia impact on the comorbid pathology course in patients with osteoarthritis and the possibility of its correction. RMJ. 2021;6:56–62 (in Russ.)].
104. Williams B., Mancia G., Spiering W. et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension [published correction appears in Eur Heart J. 2019 Feb 1;40(5):475]. Eur Heart J. 2018;39(33):3021–3104. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy339.
105. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации, 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):3786. [Arterial hypertension in adults. Clinical guidelines 2020. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(3):3786 (in Russ.)]. DOI: 10.15829/1560-4071-2020-3-3786.
106. Borghi C., Tykarski A., Widecka K. et al. Expert consensus for the diagnosis and treatment of patient with hyperuricemia and high cardiovascular risk. Cardiol J. 2018;25(5):545–563. DOI: 10.5603/CJ.2018.0116.
107. Borghi C., Domienik-Karłowicz J., Tykarski A. et al. Expert consensus for the diagnosis and treatment of patient with hyperuricemia and high cardiovascular risk: 2021 update. Cardiol J. 2021;28(1):1–14. DOI: 10.5603/CJ.a2021.0001.
108. Valsaraj R., Singh A.K., Gangopadhyay K.K. et al. Management of asymptomatic hyperuricemia: Integrated Diabetes and Endocrine Academy (IDEA) consensus statement. Diabetes Metab Syndr. 2020;14(2):93–100. DOI: 10.1016/j.dsx.2020.01.007.
109. Ассоциация нефрологов России. Клинические рекомендации «Хроническая болезнь почек». 2021. [Association of nephrologists of Russia Federation. Clinical guidelines «Chronic kidney disease». 2021 (in Russ.)].
110. Viggiano D., Gigliotti G., Vallone G. et al. Urate-Lowering Agents in Asymptomatic Hyperuricemia: Role of Urine Sediment Analysis and Musculoskeletal Ultrasound. Kidney Blood Press Res. 2018;43(2):606–615. DOI: 10.1159/000489145.
111. White W.B., Saag K.G., Becker M.A. et al. Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout. N Engl J Med. 2018;378(13):1200–1210. DOI: 10.1056/NEJMoa1710895.