В РФ гестоз составляет 12–15% среди причин материнской смертности (то есть каждый ее 7–8 случай) и занимает третью позицию в рейтинге ее структуры. А последствия гестоза, сказывающиеся на жизни и здоровье потомства, накладывают самый серьезный отпечаток, становятся одной из ведущих причин перинатальной смертности (2–3%) и патологии новорожденных (около 70%). Лечение гестоза представляет довольно сложную задачу. Поэтому совершенно не случайно долгие годы ведущие научные школы не оставляют попыток разработки методов первичной профилактики этого акушерского недуга, которые нередко вынужденно сдерживаются известными врачебно–этическими аспектами гестационного периода. В связи с этим (за единственным исключением, о котором пойдет речь в настоящем сообщении) многочисленные предложения по превентивной тактике не имеют требуемой доказательной базы, и поэтому из–за недоказанной эффективности и безопасности как для матери, так и для плода, они не могут рекомендоваться к широкому внедрению в акушерскую практику.
Десять лет назад (февраль 1998 г.) Кокрановским сообществом был впервые опубликован протокол накопления и обновления данных, а также их повторной обработки и анализа по оценке возможности применения препаратов кальция с целью предупреждения формирования гестационной артериальной гипертензии и ее осложнений в соответствии с жесткими требованиями доказательной медицины. За прошедшее десятилетие эта база постоянно и непрерывно обновлялась, что послужило основанием для издания уже трех экспертных отчетов (1998, 2003, 2006). В марте 2006 г. было добавлено крупнейшее исследование, которое удвоило фактическую базу данных, главным образом, расширив информацию о ситуации в сообществах с низким пищевым потреблением кальция (WHO 2006). Это стало поводом для существенной ревизии имевшихся ранее представлений и убедительным аргументом в пользу пропаганды данной технологии на уровне первичного звена здравоохранения.
В настоящей публикации приводится расширенный реферат и комментарии к Кокрановскому обзору «Обеспечение кальцием во время беременности для предотвращения гипертензионных заболеваний и сопряженных проблем», который был подготовлен на 54 страницах Хофмейром Г., Аталлой А. и Дули Л., а издан в 2006 г. в Кокрановской библиотеке1.
Однозначные результаты этого проекта об эффективности и безопасности высоких доз кальция, адекватных существенной физиологической потребности беременных (1200–1500 мг в сутки) и вместе с тем не превышающих верхний предел его безопасного потребления (2500 мг), наиболее привлекательны для отечественного акушерства, поскольку особенности алиментарного поведения и пищевого статуса у беременных России определяют в современных реалиях ежедневную задолженность по данному минералу на уровне 70% от суточной нормы, что в абсолютных значениях составляет примерно 1000 мг элементарного кальция для удовлетворения запросов матери и плода (собственные данные, 2007–2008 гг.).
Основные сведения
Добавки кальция помогают предотвратить преэклампсию, снижают риск летального исхода или возникновения серьезных проблем у женщин.
Преэклампсия – основная причина смертности среди беременных и новорожденных по всему миру. Преждевременные роды (до 37 недель) также часто вызваны высоким артериальным давлением (АД) и являются главной причиной смерти новорожденных, особенно в странах с низким уровнем социально–экономического развития. Обзор испытаний вы­явил, что обеспечение кальцием во время беременности является безопасным и относительно дешевым методом снижения риска преэклампсии у женщин с высоким риском, а также у женщин из сообществ с недостаточным пищевым потреблением кальция. У женщин также снижается вероятность смертности или появления серьезных проблем, вызванных преэклампсией. Не было обнаружено побочных эффектов, но необходимы дальнейшие испытания для определения идеальной дозировки обеспечения.
Исходные данные
Высокое АД с протеинурией или без нее – главные причины материнской смертности и серьезных заболеваний по всему миру (HMSO 1994; NHMRC 1993), а также перинатальной болезненности и смертности. Подсчитано, что гипертензия осложняет 5% всех беременностей и 11% первых беременностей, половина из которых ассоциирована с преэклампсией; насчитывается до 40 тыс. случаев материнской смертности ежегодно [Villar, 2004]. Преждевременные роды, часто сочетающиеся с гипертензионными нарушениями, являются лидирующей причиной ранней неонатальной смерти и детской смертности, главным образом в странах с низким уровнем социально–экономического развития [Villar, 1994]. По этой причине стратегии по снижению риска гипертензионных заболеваний при беременности привлекают большое внимание [Bucher 1996; Carolli 1994; CLASP 1994; ECCPA 1996].
В норме в ранних сроках беременности АД снижается, постепенно возрастая на поздних сроках и достигая уровня значений до беременности [Villar, 1989]. Эти нормальные колебания затрудняют диагностику гипертензии во время беременности. Методы измерения АД в клинике являются предметом существенных погрешностей [Villar, 2004]. Последствия высокого АД более серьезны, если сопровождаются протеинурией. Гипертен­зия и значительная протеинурия обычно указывают на развитие преэклампсии. Предвестниками плохого исхода служат малый гестационный возраст и высокие уровни протеинурии [von Dadelszen, 2004].
Обратная связь между потреблением кальция и гипертензионными нарушениями во время беременности впервые была описана почти 30 лет назад – в 1980 году [Belizan, 1980]. Она была основана на наблюдении, что индейцы Майя в Гватемале, традиционно замачивавшие маис перед приготовлением в соке лайма, имели высокий уровень пищевого потребления кальция и низкую частоту заболеваемости преэклампсией и эклампсией. Очень низкая распространенность преэклампсии наблюдалась в Эфиопии, где наряду с другими составляющими рацион включал большое количество кальция (Hamlin, 1962). Данные наблюдения были поддержаны другими эпидемиологическими и клиническими исследованиями [Belizan, 1988; Hamlin, 1952; Repke, 1991; Villar, 1983; Villar, 1987; Villar, 1993] и привели к гипотезе, что повышение потребления кальция во время беременности может снизить количество случаев повышения АД и преэклампсии у женщин с низким потреблением кальция. Также была найдена связь между преэклампсией и гипокальциурией [Segovia, 2004]; снижением соотношения кальция мочи к креатинину [Kazerooni, 2003]; гипокальциемией [Kumru, 2003]; снижением содержания кальция в плазме и повышением в мембранах [Kisters, 2000]; снижением потребления молока с пищей [Duvekot, 2002]; между эклампсией и гипокальциемией [Isezuo, 2004].
Низкое потребление кальция может стимулировать рост АД путем стимуляции секреции парат гормона или ренина, таким образом, увеличивая количество внутриклеточного кальция в гладкомышечной оболочке сосудов [Belizan, 1988] и приводя к вазоконстрикции. Возможный механизм действия кальция – снижение секреции парат–гормона и уровня внутриклеточного кальция, снижающее сократимость гладких мышц сосудов. С помощью подобного механизма обеспечение кальцием может снижать сократимость гладкомышечных элементов матки и предотвращать преждевременные роды и выкидыши [Villar, 1990]. Кальций может также оказывать непрямой эффект на функции гладкой мускулатуры, увеличивая уровень магния [Ripken, 1989].
Обеспечение кальцием привлекательно, как потенциальный метод вмешательства с целью снижения риска преэклампсии. Более того, возможный протективный эффект на риск гипертензии у детей делает его еще более важным [Belizan, 1997]. Этот метод относительно дешев и готов к эксплуатации. Кроме того, данный метод безопасен как для женщины, так и для ее ребенка. Теоретический риск повышенного формирования камней в мочевыводящих путях не был подтвержден, также как и никакие другие побочные эффекты кальция.
Данная гипотеза была протестирована в нескольких рандомизированных испытаниях, начиная с 1980–х гг., что указывает на многообещающий положительный эффект добавления кальция. Первые систематические обзоры освещали необходимость более масштабных исследований с целью оценки эффектов обеспечения кальцием на важные клинические исходы, сопровождающие преэклампсию и преждевременные роды, такие как перинатальная смертность [Carrol, 1994; Duley, 1995]. Более поздний систематический обзор [Bucher, 1996] привел к более вдохновляющим заключениям, но этот оптимизм не был подтвержден крупными испытаниями в США [СРЕР, 1997]. Эти разногласия возбудили дискуссию в литературе [Villar, 2000]. И, наконец, совсем недавно был получен отчет о проведении крупнейшего испытания в сообществах с низким уровнем пищевого потребления кальция [WHO, 2006].
Таким образом, назрела необходимость в обновленном систематическом обзоре текущих доказательств эффективности кальциевой поддержки беременности.
Исходные цели
Определить эффект обеспечения кальцием на риск высокого АД и сопряженных материнских и фетальных или неонатальных неблагоприятных исходов. С помощью анализа по подгруппам проверялось, зависят ли полученные результаты от исходного риска гипертензионных осложнений и от уровня потребления кальция с пищей до вступления в испытание.
Критерии отбора исследований
для данного обзора
Типы исследований. Все опубликованные, неопубликованные и продолжающиеся испытания – с рандомизированным подходом к назначению препаратов кальция и плацебо (см. методы обзора). Ис­сле­дования с квази–рандомизированным дизайном были исключены.
Типы участников. Беременные женщины независимо от риска гипертензионных осложнений беременности. Женщины с диагностированными гипертензионными заболеваниями были исключены. Предварительно заданные группы для сравнения:
1) женщины, имеющие низкий или средний риск гипертензионных осложнений беременности (без дальнейшей селекции);
2) женщины с риском гипертензионных осложнений беременности выше среднего. Эти включенные женщины, отобранные авторами испытаний на основе повышенного риска гипертензионных осложнений беременности (например, подростки, женщины, ранее имевшие преэклампсию, женщины с повышенной чувствительностью к ангиотензину II, женщины с предшествовавшей гипертензией). Первая беременность сама по себе не рассматривалась как фактор высокого риска;
3) женщины или популяции с низким исходным уровнем пищевого потребления кальция (как определено авторами, или если не определено, потребление меньше 900 мг/сут.);
4) женщины или популяции с адекватным пищевым потреблением кальция (как определено авторами, или если не определено, потребление равно или больше 900 мг/сут.).
Типы вмешательства. Раннее назначение кальция (чаще на13–23 неделях гестации, но не позднее 34) в сравнении с дачей плацебо. Исследования без плацебо исключались. Начальный анализ включал лишь те испытания, в которых имелось намерение назначения, по крайней мере, не менее 1000 мг кальция в сутки. Будущие обновления данного обзора будут включать анализ эффекта по дозировке, включая режимы низких доз.
Типы оценки исходов. В оригинальном протоколе 1998 г. предварительно были заданы 15 клинических мер материнской и фетальной или неонатальной болезненности и смертности. В октябре 2004 добавлено еще семь дополнительных исходов (обозначены * ниже).
Для женщин
1) Высокое АД, определенное авторами испытаний, с протеинурией или без нее. В идеале высокое АД должно определяться, как диастолическое давление, равное или превышающее 90 мм рт.ст., либо при возрастании систолического давления более чем на 30 мм рт.ст. и более, либо диастолического давления на 15 мм рт.ст. и больше.
2) Высокое АД со значительной протеинурией, как обозначено авторами испытаний. В идеале протеи­нурия должна определяться при наличии 2+ на тест–полоске или ≥300 мг/сут., или ≥500 мг/л. Несмотря на то, что строгое определение преэклампсии включает подтверждение отсутствия гипертензии или протеинурии вне беременности, для удобства приведенное выше определение будет рассмотрено в этом обзоре как преэклампсия.
3) Материнская смертность или серьезная болезненность. Серьезная болезненность включает эклампсию; почечную недостаточность; синдром гемолиза, повышения печеночных ферментов и низких тромбоцитов (HELLP–синдром); перевод в блок интенсивной терапии. Они будут учитываться, как «сочетанный исход», а каждый конкретный исход будет представлен отдельно.
4) Отслойка плаценты.
5) Кесарево сечение.
6) *Протеинурия.
7) *Тяжелая преэклампсия.
8) *Эклампсия.
9) *Синдром HELLP.
10) *Помещение в блок интенсивной терапии.
11) *Материнская смертность.
12) Госпитали­зация матери на ≥7 дней.
Для ребенка
13) Преждевременные роды, до 37 недели.
14) Малый вес при рождении, <2500 г.
15) Недоношенность.
16) Перевод ребенка в отделение патологии новорожденных.
17) Пребывание в отделении патологии новорожденных ≥7 дней.
18) Мертворождение или смерть до выписки из родильного дома.
19) *Смерть или серьезные неонатальные заболевания.
Отдаленные исходы
20) Детская инвалидность.
21) Систолическое давление выше 95–й перцентили для детского возраста.
22) Диастолическое давление выше 95–й перцентили для детского возраста.

Анализ по подгруппам ограничивался только первичными исходами, и только они внесены в таблицы. К шести первичным исходам были отнесены высокое АД, преэклампсия, преждевременные роды, перевод ре­бенка в отделение патологии новорожденных, мертворождение и неонатальная смертность.
Методы поиска для идентификации исследований. Были изучены данные, включенные к февралю 2006 года в Кокрановский реестр клинических испытаний, групп по беременности и деторождению, который поддерживается координатором исследований и пополняется испытаниями, обнаруживаемыми в результате: а) ежеквартальных поисков по Кокрановскому центральному реестру контролируемых испытаний (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL); б) ежемесячных поисков по базе MEDLINE; в) поисков вручную по 30 журналам и материалам крупных конференций; г) еженедельного просмотра сигнальной информации еще в 37 журналах. Никаких языковых ограничений не вводилось.
По ряду исследований [Belizan, 1991; Lopez–Jara­millo, 1989; Marya, 1987; Villar,1990] включена дополнительная информация, полученная напрямую от испытателей для предыдущей версии настоящего обзора [Duley, 1995].
Методы обзора
Два автора обзора независимо друг от друга оценили методологическое качество и иные критерии включения отобраных испытаний. По крайней мере, один из этих авторов не был вовлечен в испытание. Разногласия разрешались путем консенсуса. Первичная оценка возможности включения каждого испытания в сводный анализ основывалась на том, проводилось ли в нем утаивание распределения и было ли испытание плацебо–кон­тролируемым.
Два автора независимо друг от друга извлекли и провели перекрестную проверку информации. Описа­тельная информация включала авторов, год публикации, страну, временной диапазон испытания, возраст матери, контроль по порядковому номеру беременности (паритет), тип плацебо, исходный уровень пищевого потребления кальция, тип, дозу, начало и продолжительность приема препарата кальция, комплаентность, дополнительные вмешательства, оценки качества испытаний и количество подвергнутых рандомизации и анализу.
Данные сравнивались по категориям с расчетом относительного риска (ОР) и его 95%–го доверительного интервала (ДИ). Статистическую гетерогенность между испытаниями устанавливали, используя статистику I–squared, при значениях которой выше 50% гетерогенность признавалась существенной. При отсутствии значительной гетерогенности данные накапливались с использованием модели фиксированного эффекта (fixed–effect model). При наличии значительной гетерогенности использовалась модель случайных эффектов (random–effects model) и предпринимались попытки установления потенциальных источников гетерогенности (Greenland, 1994; Villar, 1995) на основании анализа подгрупп по риску гипертензионных заболеваний, исходному уровню потребления кальция, качеству и размеру испытаний.
Описание исследований и их качества
Всего из 35 публикаций в обзор было включено 12 исследований (табл. 1), а исключено 23. Четыре из включенных были многоцентровыми: по одному в Аргентине [Belizan, 1991], США [СРЕР, 1997] и в Австралии [Crowther, 1999], а четвертое было международным [WHO, 2006]. Все испытания отличались хорошим дизайном, являлись двойными слепыми и плацебо–контролируемыми. Большинство из 15206 женщин, участвовавших в исследовании, имели низкий риск гестационной артериальной гипертензии (96%, 14619 женщин), имели низкий уровень пищевого потребления кальция (67%, 10154), ранее не рожали или имели не более одних родов в анамнезе. Для большинства исследований доза кальция составляла 1500–2000 г в сутки. Потенциальный конфликт интересов ограничен тем, что первый автор обзора был участником испытания ВОЗ [WHO, 2006], включенного в настоящий обзор.
Результаты
Значительная гетерогенность результатов была выявлена для 4 исходов: преэклампсии, высокого АД, преждевременных родов и веса новорожденных <2500 г. Факторы, ответственные за гетерогенность – материнский риск при вступлении в испытания и пищевое потребление кальция. С точки зрения гетерогенности использовали модель случайных эффектов для этих исходов. Исследования с малым числом участниц (<300) имели наиболее явные результаты, чем крупные, но именно в первые были вовлечены женщины с высоким риском.
(1) Высокое АД с протеинурией или без нее. В целом АД у получавших кальций было ниже, чем у получавших плацебо (11 испытаний, 14964 женщины: ОР 0,70 с 95% ДИ [0,57–0,86]). Снижение ОР было наибольшим для малых испытаний (менее 200 женщин: 7 испытаний, 675 женщин, ОР 0,38 [0,21–0,68]), для женщин с высоким риском развития преэклампсии (4 испытания, 327 женщин: ОР 0,47 [0,22–0,97]) и для женщин с низким исходным уровнем пищевого потребления кальция (6 испытаний, 9894 женщины: ОР 0,47 [0,29–0,76]).
(2) Преэклампсия. В целом выявлено снижение риска преэклампсии (12 испытаний, 15206 женщин: ОР 0,48 [0,33–0,69]). Данное снижение риска было наибольшим для женщин с высоким риском преэклампсии (5 испытаний, 587 женщин, ОР 0,22 [0,12–0,42] и для женщин с низким исходным потреблением кальция (7 исследований, 10154 женщины, ОР 0,36 [0,18–0,70]). Когда произвели разделение на подгруппы по пищевому потреблению кальция и размеру исследования, выяснилось, что размер эффектов связан главным образом с размерами исследований (в малых исследованиях, ОР 0,21 для низкого потребления кальция и 0,26 для адекватного потребления кальция, а в больших исследованиях 0,87 и 0,70, соответственно).
(3) Материнская смертность или серьезная болезненность. ОР развития сочетанного исхода в виде материнской смерти или серьезной патологии был снижен для женщин, получавших препараты кальция по сравнению с получавшими плацебо (4 испытания, 9732 женщины: 0,80 [0,65–0,97]).
(9) *Синдром HELLP. О HELLP–синдроме было сообщено только в 2 крупнейших исследованиях [СРЕР 1997; WHO 2006]. ОР был больше для женщин, получавших препараты кальция, чем для получавших плацебо (2 испытания, 12901 женщина: 2,67 [1,05–6,82]).
(13) Преждевременные роды. В целом влияние на преждевременные роды не было выявлено (10 испытаний, 14751 женщина, ОР 0,81 [0,64–1,03]). ОР преждевременных родов, однако, был снижен среди женщин с высоким риском развития преэклампсии, вовлеченных в 4 малых испытания (568 женщин, ОР 0,45 [0,24–0,83]).
(21) Систолическое давление выше 95–й перцентили в детском возрасте. В одном исследовании было выполнено наблюдение на протяжении детского возраста в подгруппе детей, набранных с периода внутриутробного развития [Belizan 1991]. Примерно на седьмом году жизни частота случаев превышения систолического давления 95–й перцентили была снижена (1 испытание, 514 случаев: ОР 0,59 [0,39–0, 91]). В то время как исходный уровень пищевого потребления кальция в оригинальном исследовании был низким (в группе кальция – в среднем, 646 мг, стандартное отклонение (СО) 396; в группе плацебо – 642, СО 448 в образце, оцененном за первые 4 месяца исследования), группа наблюдения состояла только из 614 женщин из частных клиник, с исключением 580 из государственных клиник. Пищевое потребление кальция у них могло отличаться от среднего (наиболее вероятно, в сторону повышения у женщин, имеющих более обильный рацион). Таким образом, исходное потребление кальция женщинами из этой части исследования не может быть классифицировано.
При краткосрочном наблюдении матерей и детей в исследовании СРЕР 1997 обнаружено снижение систолического АД в возрасте двух лет жизни в группе, получавшей препараты кальция (среднее 95 мм рт.ст., СО 7 против 100, СО 8). Информация не была включена в данный обзор из–за малого и неравного срока наблюдения (35 и 18 из 497 приглашенных к участию), что ограничило надежность результатов. В другом отчете СРЕР 1997 и Hatton 2003 снижение систолического давления в возрасте 2 лет было обнаружено у потомства женщин из группы, получавшей препараты кальция. Эти данные также не были включены из–за высоких потерь при наблюдении.
(4–8, 10, 14–16, 18, 22) По этим категориям наблюдения не выявлено существенных различий между группами. (12, 17, 19, 20) Информация не была получена.
Обсуждение
Назначение, как минимум, 1 г кальция в сутки связано со снижением вдвое ОР преэклампсии с колебаниями величины эффекта от –31% до –67%. Единственным исключением, когда эффект был статистически незначим, являлись женщины с адекватным пищевым потреблением кальция. Несмотря на это, снижение риска и для данной группы составило 38%. Самое большое снижение риска было у женщин высокого риска и при исходно низком потреблении кальция. Также на 30% снизился риск гестационной гипертензии, и вновь – наиболее сильный эффект был получен у женщин из подгрупп высокого риска и в подгруппе с низким исходным потреблением кальция с пищей на этапе включения в испытания. В целом не было установлено эффекта на ОР преждевременных родов, хотя умеренное снижение риска на фоне приема препаратов кальция остается возможным. У женщин с высоким риском преэклампсии ОР преждевременных родов был вдвое ниже. Результат следует интерпретировать осторожно, так как число женщин в подгруппе мало и полученный результат может быть случайным.
Несмотря на то, что риск преэклампсии снижался, ничего подобного со стороны тяжелой преэклампсии, эклампсии или помещения в блок интенсивной терапии обнаружено не было. Тем не менее точная оценка этих исходов отдает предпочтение назначению препаратов кальция, поскольку сохраняется вероятность умеренного снижение частоты данных исходов. Также ОР сочетанного исхода «материнская смертность или тяжелая болезненность» был снижен на 20% (–35% – –3%) для женщин, включенных в группу кальция.
Не было отмечено никаких побочных эффектов при применении кальция во всех испытаниях, включенных в обзор. Было получено мало информации о длительном наблюдении за детьми, выношенными и рожденными в рамках испытаний, за исключением информации о снижении частоты систолической гипертензии в детстве в единственном испытании, включавшем оценку данного исхода. Нет информации и о возможных изменениях в использовании ресурсов здравоохранения, связанных с обеспечением кальцием. Выглядело бы правдоподобным, что снижение гестационной гипертензии и преэклампсии может привести к снижению частоты визитов на антенатальном этапе, частоты госпитализаций в отделения патологии беременных и уменьшению показаний к индукции родов. Однако испытания, включенные в данный обзор, не содержат таких данных.
Не было заметной разницы в частоте любых других исходов, хотя для некоторых из них доверительные интервалы приближались к статистически значимым. Так, для кесарева сечения небольшое (5%) снижение ОР, связанное с потреблением кальция, вполне возможно. Для преждевременных родов точная оценка – снижение риска на 19%, а для мертворождения и смерти до выписки из стационара – на 11%, хотя для обоих этих исходов нельзя исключить отсутствие эффекта или даже повышение риска.
Собранные вместе, эти испытания показывают уменьшение вдвое ОР преэклампсии. Это отражено в более умеренном снижении риска гестационной гипертензии или материнской смертности и серьезной болезненности. Не выявлено явных эффектов на другие исходы к моменту выписки из родовспомогательного учреждения.
Такие умеренные результаты противоречат крупным эпидемиологическим различиям между популяциями с адекватным и низким пищевым потреблением кальция [Belizan, 1980; Hamlin, 1952; Hamlin, 1962]. Возможные объяснения включают следующие:
(1) пищевой кальций может быть маркером других этиологических факторов;
(2) старт назначения препаратов кальция во втором триместре беременности может быть слишком поздним для полного проявления эффективности.
Выявление сниженной частоты гипертензии в детском возрасте нуждается в подтверждении, но если это на самом деле так, это будет иметь весьма обнадеживающие перспективы для общественного здравоохранения. Это наблюдение, хотя и основано только на частичном наблюдении в единственном исследовании, поддерживается очень кратковременным наблюдением в 2 обсервационных исследованиях [СРЕР, 1997; McGarvey, 1991] и в исследованиях на животных [Bergel, 2002].
Заключения авторов
Значимость для практики. Снижение частоты преэклампсии и материнской смертности или тяжелой патологии является аргументами в пользу назначения препаратов кальция, особенно в случаях его низкого пищевого потребления.
Значимость для науки. Любые испытания в будущем должны быть направлены на сбор информации об использовании ресурсов здравоохранения, как и о других клинических исходах. В данном обзоре минимальная доза составляла 1 г кальция ежедневно. В данный момент уместно оценить, оказывает ли модификация продуктов, содержащих кальций, на женщин с низким потреблением кальция тот же эффект, что и таблетки, назначавшиеся в настоящих испытаниях (в самом крупном проекте ВОЗ 2006 использовался препарат кальция карбоната и витамина D3, предоставленный норвежской фармкомпанией NYCOMED).
Также необходимо представить дальнейшие доказательства отсутствия каких–либо побочных эффектов при назначении препаратов кальция во время беременности для детей, подвергавшихся их воздействию внутриутробно, а также выяснить, снижает ли оно частоту возникновения гипертензии у детей.
Исследование эффекта применения кальция, сов­мещенного с малыми дозами ацетилсалициловой кислоты, будет также предметом для дальнейших работ.

¹ Hofmeyr GJ, Atallah AN, Duley L.
Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive
disorders and related problems.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.:
CD001059. DOI:10.1002/14651858.CD001059.pub2.