Введение
По современным представлениям, вероятность заражения вирусом папилломы человека (ВПЧ) в течение жизни у лиц обоего пола к 45 годам составляет более 80% [1, 2]. Высокие уровни инфицированности регистрируются у женщин молодого возраста сразу после начала половой активности, при этом заболеваемость ВПЧ всех типов в возрасте от 17 до 24 лет составляет 15,7–29,4 случая на 1000 пациенто-месяцев, в возрастной группе старше 30 лет — от 5,2 до 13,4 случая ВПЧ-инфекции на 1000 пациенто-месяцев. В то же время максимальная распространенность ВПЧ отмечается среди пациенток в возрасте 25 лет, затем после 30 лет значение этого показателя снижается [2].Практически в 80% наблюдений спонтанная ремиссия ВПЧ-инфекции наступает в течение 1–2 лет [3]. В то же время имеются данные об увеличении персистенции ВПЧ-инфекции во время беременности [4] и ее регрессе после родов [5]. Полагают, что увеличение концентраций стероидных гормонов в крови во время беременности оказывает влияние на иммунную систему матери, обеспечивая «толерантность» к антигенам плода и одновременно нарушая способность организма сопротивляться инфекционным агентам, в т. ч. ВПЧ [6].
Следует отметить, что исследования в этом направлении фрагментарны и основаны на использовании разных методов диагностики более 100 типов ВПЧ. Около 30 из них обладают тропизмом к эпителию гeнитального тракта. Среди них чаще выявляются высокоонкогенные типы (16, 18, 45, 56) либо среднеактивные (30, 31, 33, 35), значительно реже обнаруживаются низкоактивные (6, 11, 42, 44, 53 и 55). По данным ряда авторов, у беременных по сравнению с небеременными пациентками отмечается более высокая частота инфицирования 16, 18, 31, 35, 45, 51, 52 и 56 типами ВПЧ, т. е. средне- и высокоонкогенными [7].
Несмотря на то, что ВПЧ-инфекция рассматривается в качестве одной из ведущих причин неблагоприятных исходов беременности, таких как самопроизвольный аборт [8], преждевременные роды [9], а также ее осложнений, в частности преэклампсии [10], данные о механизмах и степени влияния ВПЧ на течение беременности до настоящего времени дискутируются. Не разработаны общепринятые подходы к ведению беременных с ВПЧ, профилактике возможных неблагоприятных влияний инфекции на ее исходы.
Вирус папилломы человека и нарушения беременности
Нами проведен анализ литературных данных о патогенетической роли ВПЧ в развитии нарушений беременности.Теоретически иммунологическая толерантность, возникающая во время беременности, может способствовать активации инфекции или по меньшей мере снижать эффективность иммунологических механизмов подавления инфекции. У пациенток с нарушениями иммунореактивности отмечается повышенный риск заражения ВПЧ, развития ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки и, в дальнейшем, рака шейки матки (РШМ) [11]. С другой стороны, была отмечена положительная корреляция активности иммунного ответа, эрадикации вируса и регресса ассоциированных с ВПЧ состояний [12], что отмечалось даже у пациенток, получавших иммуносупрессорные препараты [11].
Следует учитывать, что папилломавирусная инфекция длительное время может оставаться латентной, не всегда поддается диагностике и может локализоваться как в наружных половых путях, так и внутриматочно. При этом возможно ее длительное течение без клинических проявлений в форме вирусной персистенции (≥2 положительных результатов анализа на ВПЧ подряд в течение определенного периода) или вирусной латентности (эрадикации ВПЧ не происходит, однако вирус не определяется с помощью стандартных методов молекулярной диагностики, и инфекция может рецидивировать) [13]. При клинически латентном течении возможно чередование периодов эрадикации и рецидивов, что может привести к неверной оценке ВПЧ-статуса, если диагностика осуществляется на основании единственного анализа [14].
Показано, что ВПЧ может инфицировать только незрелые делящиеся эпителиoциты шейки матки [15]. Внедрение вируса происходит через микроповреждения, обнажающие базальный клеточный слой, или на границе различных типов эпителия, где пролиферирующие клетки находятся близко к поверхности. Наиболее уязвимой является зона трансформации с множественными открытыми железами, криптами и незрелым метаплазированным эпителием [14, 15].
Установлено, что ВПЧ может быть выявлен в околоплодных водах, плацентарной ткани [15] и пуповинной крови [16, 17]. При этом внутриматочная инфекция не обязательно сопровождается инфекцией шейки матки.
Экспериментальные исследования как in vitro, так и с использованием экспериментальных моделей на животных подтверждают высокую вероятность неблагоприятного влияния ВПЧ на исходы беременности [18]. Продемонстрировано, что репликация ВПЧ может происходить в трофобласте [19], что нарушает развитие бластоцисты и имплантацию трофобласта [18] и приводит к апоптозу эмбриональных клеток [20].
Помимо непосредственного патологического влияния на плацентарную ткань предполагается, что взаимодействие ВПЧ и трофобласта может являться триггером развития гиперчувствительности к бактериям и способствовать развитию других осложнений беременности, в частности преэклампсии и преждевременных родов [20].
В ряде исследований была продемонстрирована высокая уязвимость эмбриона и экстраэмбриoнальных структур в отношении ВПЧ, проникающего из инфицированного эндометрия путем прямой гематогенной передачи [21, 22]. В период формирования маточно-плацентарно-эмбриональных взаимоотношений в I триместре беременности ВПЧ легко размножается в окружающем эндомeтрии, что может способствовать спонтанным выкидышам и неразвивающейся беременности, обусловленным наличием воспалительного процесса. Показано, что спектр ВПЧ, выявляющихся в ранних спонтанных выкидышах, представлен типами 16, 18, 6 и 11 [22, 23].
Следует отметить, что результаты большинства мета-
анализов и наблюдательных исследований последнего десятилетия указывают на то, что при беременности вероятность обнаружения ВПЧ не увеличивается, при этом частота положительных результатов ВПЧ-ДНК-тестирования у беременных существенно не отличается от таковой у небеременных пациенток [24]. По мнению ряда авторов, эти данные свидетельствуют о том, что беременных нельзя считать отдельной группой высокого риска развития ВПЧ-
ассоциированных интраэпителиальных поражений и ВПЧ-ассоциированного РШМ [22, 24].
Результаты проведенных к настоящему времени наблюдательных исследований по оценке влияния ВПЧ на исходы беременности также весьма сомнительны. Некоторые авторы пришли к заключению, что наличие ВПЧ ассоциировано с неблагоприятными исходами беременности [24, 25], тогда как другие подобной ассоциации не обнаружили [26].
В ряде исследований было показано, что ВПЧ не является независимым фактором риска неблагоприятного исхода беременности, однако может потенцировать негативное влияние других инфекций при беременности [27, 28]. Для развития восходящей инфекции обязательным условием является колонизация влагалища патогенной микрофлорой. Крупное многоцентровое исследование, проведенное на базе 8 клиник в США, показало, что инфекция и воспалительный процесс играют существенную роль в патогенезе примерно 38% случаев преждевременных родов [9]. Есть мнение, что данный показатель может быть занижен вследствие недостаточной чувствительности стандартных методов диагностики и сложности получения материала для исследования при внутриутробной инфекции [29].
По результатам исследования Н.В. Зароченцевой (2009), при обследовании беременных с заболеваниями шейки матки чаще всего в структуре патологии выявляются цервициты (78,6%) и цервикальная интраэпителиальная неоплазия (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) (33,6%). При этом обращает на себя внимание наличие в мазках преимущественно смешанной бактериальнo-вирусной флоры с преобладанием ВПЧ у 66,6% женщин. Также, по данным автора, выявляются: вирус простого герпеса (32,6%), уреаплазма (29,0%), микоплазма (26,0%), гарднереллы (62,3%), цитомегаловирус (25,3%) и другие микроорганизмы. При этом микcт-инфeкция сопровождается значительными нарушениями местного иммунитета, в частности снижением уровня секреторного иммуноглобулина (Ig) А и повышением концентрации IgG и IgM, которые рассматриваются как маркеры воспаления [30].
Рост патогенной микрофлоры в норме подавляется Lactobacillus spp., которые преобладают во влагалищной микрофлоре. При нарушениях цервиковагинальной микрофлоры снижается количество Lactobacillus spp., и наблюдается активный рост анаэробных видов, характерных для бактериального вагиноза, для которых доказано наличие ассоциации с неблагоприятными акушерскими исходами [31]. Анаэробные бактерии могут также играть роль в развитии и персистенции ВПЧ-инфекции [32]. Установлено, что у пациенток с ВПЧ значительно меньше Lactobacillus spp. по сравнению с неинфицированными пациентками [33]. При этом A. Mitra et al. (2015) считают, что наблюдаемая в последние годы тенденция к увеличению тяжести CIN отчасти объясняется увеличением частоты встречаемости микробиоты, бедной Lactobacillus spp. [34].
Вышеприведенные данные свидетельствуют о сложной взаимосвязи между влагалищной микрофлорой, ВПЧ и CIN, которая требует дальнейшего изучения.
В аналитическом обзоре U. Bonde et al. (2014) была предпринята попытка изучения связи между ВПЧ-инфекцией и неблагоприятными исходами беременности, а также риском вертикальной передачи ВПЧ. По итогам проведенного анализа авторы пришли к выводу, что для получения достоверного заключения о наличии связи между исходами беременности и наличием ВПЧ необходимо проведение дополнительных исследований [35].
В то же время Q.T. Huang et al. (2014) в ходе метааналитического исследования было показано двукратное увеличение риска преждевременных родов у беременных, инфицированных ВПЧ: значение отношения шансов составило 2,12 (95% ДИ 1,51–2,98) [36].
Проведенный Z. Zuo, S. Goel (2011) анализ данных 2480 пациенток за 11 лет наблюдения выявил значимую корреляцию между наличием вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ-ВКР), частотой преждевременных родов и наличием признаков патологии плаценты. Полученные результаты указывают на то, что обнаружение ВПЧ-ВКР во время беременности является фактором риска преждевременных родов. По мнению авторов, цитологическое исследование мазков с шейки матки является эффективным инструментом скрининга во время беременности и эффективным прогностическим маркером исхода беременности [37].
В другом исследовании проводилось сравнение распространенности ВПЧ в плацентарной ткани после самопроизвольного аборта (между 6-й и 16-й нед. беременности) и после родов (контрольная группа) [38]. Значимых различий между показателей двух групп при этом отмечено не было. Единственным осложнением беременности, для которого доказана связь с хирургическим лечением CIN во время беременности, явилось увеличение частоты преждевременных родов при глубокой конизации шейки матки [39, 40].
В работе Т.С. Качалиной и соавт. (2017) был выполнен анализ течения беременности и родов у 128 пациенток, имевших в анамнезе ВПЧ-ассоциированную цервикальную патологию с использованием различных методов лечения. Было показано, что после физиохирургическoго лечения по поводу интраэпителиальных поражений высокой степени риск преждевременных родов был достоверно выше, чем у пациенток с CIN I, и в 1,5 раза чаще, чем в общей выборке беременных [41].
В целом, суммируя имеющиеся в литературе данные, можно отметить, что основные типы влияний ВПЧ реализуются в І триместре беременности, на их долю приходится от 16 до 60% самопроизвольных выкидышей и неразвивающихся беременностей, что обусловлено поражением синцитиотрофобласта ворсин, материнских децидуальных клеток и эпителиоцитов желез.
Во ІІ триместре у беременных с ВПЧ отмечаются преимущественно преждевременные роды (20–27% случаев), при этом часто обнаруживаются децидуиты, васкулиты и тромбозы.
Для ІІІ триместра беременности характерно существенное снижение инфицированнoсти ВПЧ, что отмечается в 10% случаев. У новорожденных ВПЧ выявляется в 2–17% случаев при цитологическом исследовании отпечатков из полости рта и носоглотки. При этом каких-либо внешних проявлений у детей не отмечается.
Возможности иммунокоррекции
В настоящее время предпринимаются попытки профилактики неблагоприятных влияний ВПЧ на течение беременности и родов у этого контингента женщин. Отечественными авторами в комплексе средств фармакологической коррекции течения папилломавирусной инфекции у беременных было апробировано использование активированной глицирризиновой кислоты (АГК) — лекарственного препарата Спрей Эпиген Интим (для местного и наружного применения).В работе Е.И. Новикова и соавт. (2014) у беременных с вирусными инфекциями, в т. ч. и папилломавирусной инфекцией в I триместре беременности, проводилась терапия препаратом Спрей Эпиген Интим, разрешенным для применения у беременных. При наружном и местном применении глицирризиновая кислота обладает высоким сродством к вирусам на поверхности клеток, выраженной противовирусной активностью, оказывает иммуностимулирующее действие. Авторами было показано, что у беременных, являющихся носителями вирусных инфекций и ВПЧ, беременность протекает с гестационными осложнениями, в то же время проведение иммунокорригирующей терапии снижает их частоту и степень выраженности [42].
Действующим веществом Спрея Эпиген Интим является АГК, получаемая в два этапа из растительного сырья (корень солодки). На первом этапе из корня солодки получают глицирризиновую кислоту, которую затем активируют, повышая активность молекулы до 41%, что обеспечивает высокую эффективность препарата Спрей Эпиген Интим. Известно, что АГК также оказывает противовоспалительное и репаративное действие вследствие инактивации простагландина Е2. Также доказана антивирусная активность АГК. Было показано, что АГК способна ингибировать ДНК- и РНК-вирусы. В исследованиях на культуре клеток, зараженных различными вирусами, выявлено, что АГК в концентрациях, хорошо переносимых неинфицированными клетками, ингибирует рост и цитопатическую активность вирусов, причем некоторые вирусы ингибируются необратимо [12]. Полученные результаты позволили считать, что АГК взаимодействует со структурой вирусов (вероятно, с белками), вызывая различные изменения в стадиях вирусного цикла, что сопровождается инактивацией вирусных частиц, находящихся в свободном латентном состоянии вне клеток, блокированием внедрения активированных вирусных частиц через клеточную мембрану внутрь клетки, нарушением способности вируса к синтезу новых цитопатических частиц внутри клетки [13]. Как было показано в последних исследованиях, молекулярный механизм противовирусного действия АГК заключается в ингибировании киназы Р, что приводит к подавлению фосфорилирования клеточных и кодируемых вирусом белков в инфицированных клетках. Таким образом, АГК относится к классу киназных ингибиторов, развитие толерантности вирусов к которым затруднено [13].
