string(5) "22060"

В последние годы большое внимание уделяется изу­чению взаимосвязи повышенной проницаемости гистогематических барьеров (слизистых желудочно–кишечного и респираторного трактов, а также кожи) к аллергенам и развития аллергических болезней [2]. Пред­ставляется важным факт, что у лиц с аллергией соответствующей локализации проницаемость повышена во всех барьерных тканях не только при обострении заболевания, но и в состоянии стойкой клинической ремиссии. Весьма интересными в плане разработки новых подходов к лечению аллергических заболеваний являются указания на то, что некоторыми воздействиями на уровне барьерных тканей удается видоизменить сенсибилизирующее действие аллергена на толерогенное. Данные литературы об усилении аллергической сенсибилизации при респираторной вирусной инфекции также свидетельствуют о повышении проницаемости слизистых оболочек и облегчения представления аллергена дендритным клеткам. Важными представляются также данные о развитии системной сенсибилизации, возникающей при чрескожном поступлении антигена и индукции преимущественно Th2–за­висимого ответа. Нару­шение целостности кожного барьера и повышение барьерной проницаемости в современных условиях микроокружения человека значительно более распространенно, чем принято считать. Это и разнообразные детергенты, и шампуни, удаляющие кожные липиды и раздражающие кожу, и психогенные воздействия (и многие другие факторы). Современное состояние биотехнологии позволяет говорить о возникновении нового направления в аллергологии – аллергенной проницаемости (проводимости) гистогематических барьеров, – имеющего большие перспективы в создания принципиально новых методов профилактики и лечения аллергии. Учитывая вышесказанное, можно предположить, что данный механизм играет важную роль также и в патогенезе псевдоаллергии.
В большинстве рекомендаций по диагностике и терапии аллергических заболеваний в качестве базовой терапии предлагаются неседативные блокаторы гистаминовых H1–рецепторов второго поколения. Так, Евро­пейская академия аллергологии и клинической иммунологии (EAACI) в сотрудничестве с рабочей группой ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact to Asthma – аллергический ринит и его влияние на астму) выдвинули следующие требования к блокаторам гистаминовых H1–рецепто­ров: cильная и селективная блокада H1–рецепторов, выраженный противоаллергический эффект, быстрое наступление клинического эффекта, продолжительность действия 24 ч, отсутствие тахифилаксии, отсутствие клинически значимых взаимодействий с пищей, лекарствами, транспортными белками, системой цитохромов, отсутствия у таких препаратов седации и влияния на когнитивные и психомоторные функции [6,11]. Некоторые антигистаминные препараты вызывают сонливость (цетиризин – в 10%, левоцетиризин – в 6% случаев). Среди антигистаминных препаратов 2–го поколения в последние годы важная роль заслуженно принадлежит лоратадину (Кларидол). Лоратадин (этиловый эфир 4–(8–хлор–5,6–дигидро–11H–бензо–[5,6]циклогепта[1,2–b]пиридин–11–илиден)–1–пиперидинкарбоновой кислоты) является блокатором H1–гистами­новых рецепторов длительного действия, подавляет высвобождение гистамина и лейкотриена С4 из тучных клеток, предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций, обладает противоаллергическим, противозудным, противоэкссудативным действием, а также умень­ша­ет проницаемость капилляров, предупреждает развитие отека тканей, снимает спазм гладкой мускулатуры. Противоаллергический эффект развивается через 30 мин., достигает максимума через 8–12 ч и длится 24 ч. Препарат не влияет на центральную нервную систему и не вызывает привыкания (не проникает через гематоэнцефалический барьер).
Как известно, в основе большинства случаев аллергического ринита и аллергического конъюнктивита лежит аллергическая реакция 1–го типа реагирования, наиболее часто IgE–зависимая. В связи с этим рекомендации по назначению (применению) блокаторов гистаминовых H1–рецепторов имеют четкую патогенетическую основу.
В ряде исследованеий [5,7,10] показана высокая эффективность лоратадина (Кларидол) в контроле симптомов аллергического ринита, проявляющихся зудом в полости носа, чиханием, выделениями из носа, затруднением носового дыхания, которые обусловлены IgE–воспа­лительной реакцией, развивающейся в ответ на попадания аллергена на слизистую оболочку полости носа. Это сопровождалось улучшением качества жизни с уменьшением выраженности ряда общих симптомов, особенно характерных для случаев тяжелого течения сезонного аллергического ринита, таких как общий дискомфорт, повышенная раздражительность или депрессивное состояние, снижение дневной активности, нарушения сна.
В настоящее время пищевая аллергия представляет собой одну из наиболее актуальных проблем, с которой сталкиваются как аллергологи–иммунологи, так и педиатры, гастроэнтерологи, дерматологи. Частота пищевой аллергии среди детского населения составляет в среднем 10%, однако среди отдельных групп пациентов с атопическими заболеваниями она значительно выше.
На практике чаще всего возникают трудности при проведении дифференциальной диагностики истинной пищевой аллергии и псевдоаллергических реакций (ПАР) на пищевые продукты. Пищевая аллергия – это состояние повышенной чувствительности к пищевым продуктам, обусловленное иммунным механизмом развития, в основе которой лежит генетическая предрасположенность к аллергии. Наиболее часто они обусловлены специфическими IgE–антителами, реже – IgG4–ан­тителами к пищевым антигенам. Примерно у половины больных и/или их родственников, страдающих пищевой аллергией, имеется аллергическое заболевание (поллиноз, атопическая бронхиальная астма). Причиной пищевой аллергии являются, как правило, продукты, содержащие белки животного и/или растительного происхождения – молоко, яйцо, рыба, орехи, бобовые и др. Коровье молоко содержит 30–35 г/л белка и более чем 25 различных протеинов. Его основными белковыми фракциями являются казеин (80%) и сывороточные белки (20%). Наибольшей аллергенной активностью обладают казеин, β–лактоглобулин, α–лактальбумин, бычий сывороточный альбумин. Большинство белков являются термостабильными, следовательно, их активность не снижается после термической обработки. При пищевой аллергии чаще всего выявляется сенсибилизация к нескольким белкам коровьего молока и редко отмечается перекрестная реакция к говядине, поскольку бычий сывороточный альбумин разрушается при кулинарной обработке мяса. Куриное яйцо содержит около 20 белков, наиболее аллергенными из которых являются овомукоид, овальбумин, овомуцин и овотрансферин, обладающие термо– и кислотоустойчивостью. Пере­крест­­ные реакции к мясу курицы встречаются очень редко. Основным компонентом рыбы, способствующим развитию сенсибилизации, является термостабильный белок парвальбумин. Важной особенностью является способность этого белка переходить при термической обработке в паровой дистиллят, чем обусловлены немедленные аллергические реакции не только при непосредственном употреблении приготовленного продукта, но при вдыхании паров. Кроме того, возможно развитие перекрестных реакций между разными видами рыб. Наиболее выраженными аллергенными свойствами обладает морская рыба, моллюски и креветки.
Не так однозначно выглядят рекомендации по назначению блокаторов гистаминовых H1–рецепторов при ряде других аллергических заболеваний, в основе которых часто лежат псевдоаллергические механизмы. Не­смотря на то, что в основе патогенеза ПАР лежат разнообразные механизмы – гистаминовый, нарушения в системе комплемента и метаболизма ненасыщенных жирных кислот, – они по своим клиническим проявлениям в большинстве случаев практически не отличаются от истинных аллергических (IgE–зависимых). Вслед­ствие этого в клинической практике чаще всего ставится диагноз «аллергическая реакция». В результате дифференциальная диагностика между различными по своей сути заболеваниями не проводится, что, в свою очередь, ведет к ошибочным рекомендациям по их лечению и профилактике.
Гистаминовый механизм псевдоаллергических реакций наиболее часто встречаются при пищевой и лекарственной непереносимости. При непереносимости пищевых продуктов частота псевдоаллергии может достигать 80%. Причиной последней могут быть как сами пищевые продукты, так и многочисленные химические вещества (красители, консерванты, антиокислители и др.), добавляемые к пищевым продуктам. Наиболее распространенными пищевыми добавками являются бензойная кислота и бензоаты, сернистая кислота и сульфиты, глутаминовая кислота и L–глутаматы, натуральные и искусственные красящие вещества, тартразин и другие. В последние годы отмечается рост ПАР на примеси, обладающие высокой физической и биологической активностью (пестициды, фторсодержащие, хлорорганические соединения, сернистые соединения, аэрозоли кислот, продукты микробиологической промышленности и т.д.), загрязняющие пищевые продукты.
Некоторые пищевые продукты (абрикос, яблоко, персик, чернослив, апельсин, слива, вишня, клубника, малина, изюм, помидор, корица, гвоздика, виноград, крыжовник, смородина, ежевика, чай) содержат натуральные салицилаты, которые способствуют развитию ПАР обусловленных нарушением метаболизма арахидоновой кислоты.
Биологически активные вещества играют важную роль и в патогенезе ПАР на пищевые продукты. В этом случае вещество/антиген воздействует на клетки–мишени либо непосредственно (механизм гистаминолиберации), либо опосредованно, через другие системы, например систему комплемента. Кроме того, пищевые компоненты могут вызывать нарушение метаболизма арахидоновой кислоты, вследствие чего также образуются биологически активные вещества (лейкотриены).
ПАР протекают преимущественно по двум механизмам. В основе гистаминового механизма лежит увеличение концентрации в биологических жидкостях свободного гистамина, который оказывает патогенный эффект через Н1– и Н2–рецепторы клеток–мишеней. Гис­та­миновые рецепторы представлены на различных субпопуляциях лимфоцитов, тучных клетках, базофилах, эндотелиальных клетках посткапиллярных венул и др. Конечный результат действия гистамина определяется местом его образования, а также плотностью и соотношением Н1– и Н2–рецепторов на поверхности клеток. В легких гистамин вызывает спазм бронхов, в коже – расширение венул и повышение их проницаемости, что проявляется гиперемией кожи и развитием ее отека. Увеличение концентрации гистамина при псевдоаллергии может быть обусловлено либо прямым разрушающим действием причинного фактора на тучные клетки или базофилы с освобождением медиаторов (цитотоксическое действие), либо причинный фактор оказывает активирующее влияние на соответствующие рецепторы этих клеток, что сопровождается увеличением секреции гистамина и других медиаторов (селективное действие). Из физичес­ких факторов цитотоксическое действие оказывают низкая или высокая температура, ионизирующее излучение, в частности рентгеновское, излучение УФ–спектра. Среди химических факторов таким действием обладают детергенты, сильные щелочи и кислоты, органические растворители. Селек­тивное действие оказывают полимерные амины, некоторые антибиотики (полимиксин В), кровезаменители (декстраны), пчелиный яд, рентгеноконтрастные препараты, продукты жизнедеятельности глистов, а из эндогенно образующихся веществ – катионные белки лейкоцитов, протеазы (трипсин, химотрипсин) и другие. Выра­жен­ным гистаминосвобождающим действием обладают многие пищевые продукты, в частности рыба, томаты, яичный белок, клубника, земляника, шоколад. ПАР при пищевой непереносимости зависят от объема съеденного продукта, появлению их будет способствовать употребление продукта в большом количестве. Повышение уровня гистамина в крови при псевдоаллергии может наблюдаться при повышенном поступлении, образовании его в просвете кишечника, при нарушении инактивации. Так, при воспалительных заболеваниях желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) снижается секреция мукопротеидов, принимающих участие в инактивации гистамина. При некоторых заболеваниях печени резко снижается избыточное образование тирамина путем синтеза его кишечной флорой, частичный дефицит тромбоцитарной моноаминооксидазы, приводящий к неполному разрушению эндогенного тирамина моноаминооксидазы, что также приводит к повышению уровня гистамина в крови.
Еще один путь увеличения концентрации гистамина – нарушение механизмов его инактивации. В норме в организме имеется несколько ферментных систем по инактивации гистамина. У лиц с пониженной инактивирующей способностью гистамина поступление его в организм с пищей может вызвать соответствующую клиническую картину. Наиболее высокое содержание гистамина определяется в ферментированных продуктах: так, в ферментированных сырах его содержание достигает до 130 мг на 100 г продукта. Шоколад, сыр рок­фор, консервированная рыба содержат значительное количество тирамина. Кроме того, к повышенному образованию соответствующих аминов (гистамина, фенилэтиламина, тирамина) из гистидина, фенилаланина, тирозина ведут некоторые типы дисбактериоза кишечника, сопровождающиеся размножением кишечной микрофлоры с декарбоксилирующей активностью.
Разнообразие псевдоаллергических механизмов можно увидеть на примере крапивницы. Так, причиной крапивницы, сочетающейся с ангиневротическим оте­ком, может быть иммунный (но не реагиновый!) механизм, связанный с наследственным дефицитом С1–ингибитора [3]. Наиболее часто (в 80–85% случаев) наблюдается количественный дефицит Cl–ингибитора, обусловленный делецией гена C1NH (тип 1). При точечной мутации гена, когда ингибитор структурно изменен, отмечается снижение функциональной активности ингибитора при нормальном [4] или даже повышенном его содержании (типе 2). Дефицит ингибитора, как и снижение его активности, приводят к развитию псевдоаллерпической формы отека Квинке. Под влиянием различных повреждающих воздействий физической нагрузки, эмоционального стресса происходит активация фактора Хагемана (XII фактор свертывания крови). Активи­рованный фактор включает плазминовую систему с образованием из плазминогена плазмина, который, в свою очередь, запускает начальное звено классического пути активации комплемента начиная с С1. Активация идет до С3 и здесь прекращается, т.к. С3 имеет свой ингибитор. Однако на начальном этапе из С2 образуется кининоподобный фрагмент, который и вызывает повышение проницаемости сосудов с развитием крапивницы и ангионевротического отека. Совершенно очевидно, что в данном случае в терапии помимо антигистаминных препаратов должны быть рекомендации по патогенетической медикаментозной терапии.
В последние годы при исследовании больных с хронической крапивницей все чаще выявляется аутоиммунный механизм развития заболевания [12]. При этом в сыворотке крови находят IgG–аутоантитела к высокоаффинным рецепторам IgE на тучных клетках и базофилах. Эти аутоантитела непосредственно вызывают де­грануляцию тучных клеток с либерацией гистамина. У части из этих пациентов выявлено участие генетической предрасположенности – полиморфизм гена DRB1 системы HLA [1]. Выявление аутоиммунной природы крапивницы крайне важно для определения тактики ведения этих пациентов, надо отметить, что нередкой и весьма важной диагностической находкой у них является выявление других аутоантител (анти–ДНК и др.). Также надо помнить, что появление аутоиммунной крапивницы может быть началом развития системного заболевания. Основными патогенетическими базовыми методами лечения, направленными на достижение ремиссии у больных с аутоиммунной крапивницей, являются глюкокортикостероиды, внутривенное введение иммуноглобулина, плазмаферез, гемосорбция и др. методы.
В случаях крапивницы, аспириновой формы бронхиальной астмы, полипозной риносинусопатии, связанных с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в основе их развития лежит псевдоаллергический механизм, обусловленный нарушением метаболизма арахидоновой кислоты. Хотя конкретный дефект у больных с непереносимостью НПВП до настоящего времени не установлен, однако известно, что при приеме ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, являющихся ингибиторами циклооксигеназы, происходит «переключение» метаболизма арахидоновой кислоты преимущественно на липоксигеназный путь с продукцией лейкотриенов ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4, которые обладают способностью усиливать сосудистую проницаемость. Реко­мен­да­ции по профилактике и лечению у таких пациентов будут отличаться от таковых у больных с IgE–за­висимыми формами заболеваний. Кроме антигистаминных препаратов в лечении большое значение придается применению антилейкотриеновых препаратов [8], одним из патогенетических методов лечения в данном случае является проведение десенситизации ацетилсалициловой кислотой [9].
Многие лекарственные препараты также чаще приводят к развитию псевдоаллергии, чем истинной аллергии. Частота ПАР на лекарственные препараты варьирует в зависимости от вида препарата, путей его введения и других условий и колеблется, по данным разных авторов, от 0,01 до 30%. Даже такой «аллергенный» антибиотик, как пенициллин, вызывает значительное число псевдоаллергических реакций.
Кроме того, прием лекарственных препаратов, ингибирующих ферменты (ди–аминооксидаза), участвующие в деградации гистамина и биогенных аминов: ацетилцистеина, амброксола, аминофиллина, амитриптилина, хлорохина, клавулановой кислоты, дигидралазина, изониазида, метамизола, метоклопрамида, панкурония, пропафенона, верапамила и других, – также могут участвовать в гистаминовом механизме развития псевдоаллергии.
При проведении дифференциальной диагностики ПАР должны учитываться данные аллергологического анамнеза об отсутствии периода сенсибилизации, указания на связь между дозой «аллергена» и степенью выраженности клинических проявлений (количество съеденного продукта или доза лекарственного средства), отсутствии повторных реакций при применении близких по химическому строению препаратов. Среди объективных критериев определенное значение имеют специфические иммунологические тесты, которые при ПАР, как правило, отрицательны. Так, содержание общего и специфического IgЕ в сыворотке крови, у больных с псевдоаллергией в большинстве случаев находится в пределах нормы. Повышение уровня IgЕ наблюдается в случаях паразитарной крапивницы и ряде вирусных заболеваний.
Большие сложности возникают при верификации фармакофобий – навязчивых переживаний страха с четкой фабулой развития аллергического состояния на прием любого лекарственного средства. Помогают в проведении дифференциальной диагностики отрицательные результаты специфических иммунологических тестов и положительные результаты внутрикожной пробы с физиологическим раствором.
Учитывая высокую распространенность инфекцинно–воспалительных заболеваний ЖКТ и их взаимосвязи с аллергозами хочется более подробно остановиться на этом вопросе. Так, при болезнях печени и желчевыводящих путей, сопровождающихся нарушением оттока желчи, существенно ухудшаются процессы переваривания пищи, барьерная функция кишечного эпителия. Эти нарушения способствуют всасыванию недостаточно расщепленных белковых молекул, которые обладают антигенными свойствами и могут вызывать различные аллергические реакции, а также быть причиной ПАР через стимуляцию выделения биологически активных веществ из клеток–мишеней. Именно ПАР наблюдаются наиболее часто при болезнях печени (хроническом гепатите) и желчевыводящих путей (дискинезии желчевыводящих путей, хроническом холецистохолангите). Надо отметить, что у многих больных с различными проявлениями пищевой аллергии при детальном обследовании выявляют заболевания гастродуоденальной зоны – хронический гастрит и/или дуоденит, а также язвенную болезнь, нередко ассоциированные с Helico­bac­ter pylori. Большую роль в развитии аллергических реакций в пищеварительном тракте, коже и дыхательных путях играет дисбиоз (дисбактериоз) кишечника, развивающийся как на фоне воспалительных процессов, дисфункций ЖКТ, так и приема антибиотиков. Нарушение дисбиоценоза слизистых приводит к повышению содержания тирамина в ЖКТ. Необходимо также обследовать больных на наличие хронических латентных инфекционных заболеваний, глистных инвазий и лямблиоза, амебиаза и других заболеваний, которые могут иметь стертую клиническую картину и проявляться аллергическими и псевдоаллергическими реакциями.
Непереносимость пищи также может быть проявлением дефицита пищеварительных ферментов, напри­мер, непереносимость молока вследствие врожденного или приобретенного дефицита лактазы – фермента, расщепляющего молочный сахар. Таким образом, у пациентов с псевдоаллергическим механизмом заболевания необходимо проведение специальных исследований для уточнения конкретного механизма развития аллергоза и определения базовой патогенетической терапии.
В заключение следует отметить, что антигистаминные средства 2–го поколения, и в частности Клари­дол (лоратадин), обладают важными преимуществами перед блокаторами гистаминовых рецепторов 1–го поколения и является в настоящее время препаратами выбора для надежного контроля симптомов большинства аллергических и псевдоаллергических заболеваний. При контроле симптомов острой или хронической аллергической реакции значительно повышается качество жизни больных, сохраняется работоспособность, восстанавливается эмоциональная сфера.

Литература
1. Груздева М.С. Распределение специфичностей гена DRB1 у больных хронической идиопатической крапивницей. Дисс канд., 2007
2. Гущин И.С. Аллергенная проницаемость барьерных тканей – стратегическая проблема аллергологии // Пульмонология 2006, № 3, с.5–13.
3. Дидковский Н.А., Зенохов С.А. Ангионевротический отек: принципы диагностики и терапии // РМЖ, 2004, № 18, с.1067–1072.
4. Дидковский Н.А., Пасхина Т.С., Рабинович С.Э., Нартикова В.Ф., Дворецкий Л.И., Решетова Н.В. Случай наследственного ангионевротического отека, обусловленного функциональной недостаточностью С1–инактиватора // Тер. арх., 1989, № 6, 67–70.
5. Дробик О.С Эффективность антигистаминного препарата Кларидол в лечении сезонного аллергического ринита //Лечащий врач, 2005, №3, с.76–77.
6. Крапивница. Клинические рекомендации для дерматологов. Под ред. А.А. Кубановой. М: Российское общество дерматовенерологов 2007; 36.
7. Ревякина В.А., Гамалеева А.В., Мещерякова Л.П. Оценка эффективности и переносимости антигистаминного препарата кларидол (лоратадин) у детей с аллергическим ринитом // Русский аллергологический журнал, 2004, №4, с. 79–83.
8. Трескунов В.К., Дидковский Н.А., Караулов А.В. и соавт. Влияние аколата на продукцию лейкотриенов у больных аспириновой астмой // Пульмонология, 2004, № 5, с.90–93.
9. Трескунов В.К., Дидковский Н.А., Захаржевская Т.В.и соавт. Продолжительная аспириновая десенситизация формирует стойкую толерантность к нестероидным противовоспалительным препаратам у больных с аспириновой астмой // Пульмонология, 1992, №2, с.70–71.
10. Федоскова Т.Г. Основные принципы диагностики лечения круглогодичного аллергического ринита // РМЖ, 2007, №7, с.2–6.
11. Montoro J.Effect of H1 antihistamines upon the central nervous system // J Invest Allergol Clin Immunol, 2006; 16 (Suppl 1): 24–28.
12. Wai Y.C., Sussman G.L. Evaluating chronic urticaria patients for allergies, infections or autoimmune disorders // Clin.Rev. Allergy Immunol, 2002, v. 23(2), p. 185–193.