Роль полиморфных вариантов генов IL-1β, TNF-α, IL-10, IL-17, IL-4 в патогенетических механизмах формирования полипозного риносинусита

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Роль полиморфных вариантов генов IL-1β, TNF-α, IL-10, IL-17, IL-4 в патогенетических механизмах формирования полипозного риносинусита

string(5) "71725"

Аллергология Иммунология Оториноларингология

1737

29 апреля 2022

ПИУВ — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Пенза, Россия

ГБУЗ «ГКБСМП им. Г.А. Захарьина», Пенза, Россия

Введение: хронический полипозный риносинусит (ХПРС) представляет собой многофакторное заболевание, механизмы возникновения которого до конца не ясны. Доказана значимая роль цитокинов: интерлейкина (IL) 1β, фактора некроза опухолей α (TNF-α), IL-10, IL-17А, IL-4 и контролирующих их генов в патогенезе данного заболевания и в предрасположенности к формированию ХПРС, а также в эффективности лечения.

Цель исследования: изучить полиморфные варианты генов IL-1β (Т-31С), TNF-α (G-308A), IL-10 (G-1082A), IL-17(G-197A), IL-4 (С-589Т) и их роль в патогенетических механизмах формирования ХПРС.

Материал и методы: проведено открытое проспективное рандомизированное исследование с включением 100 пациентов с ХПРС. В качестве контрольной группы обследовано 72 здоровых дЦ eбровольца. ДНК выделяли из цельной венозной крови. Оценка полиморфизмов генов IL-1β (Т-31С), TNF-α (G-308A), IL-10 (G-1082A), IL-17 (G-197A), IL-4 (С-589Т) в образцах ДНК проводилась методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени.

Результаты исследования: при изучении полиморфизма (С-589Т) гена IL-4 в группе с ХПРС показана более высокая встречаемость генотипа 589С/С по сравнению со здоровыми людьми (р=0,021; отношение шансов (OШ) 1,248, 95% ДИ 0,449–3,465). При анализе полиморфизма G-1082A гена IL-10 статистически значимые результаты получены по генотипу 1082А/A в группе больных ХПРС по сравнению с контрольной группой (p=0,043; OШ 1,027, 95% ДИ 0,374–2,830). Изучение полиморфизма 197A/А гена IL-17 показало высокую встречаемость данного генотипа у больных ХПРС относительно контрольной группы (p=0,046; OШ 7,250, 95% ДИ 0,863–2,532). По генотипу 308 G/G гена TNF-α выявлено достоверное повышение частоты встречаемости в группе больных ХПРС по сравнению с группой здоровых лиц (p=0,045; OШ 1,789, 95% ДИ 0,892–4,776).

Заключение: среди изученных полиморфных вариантов генов цитокинов наиболее значимыми предикторами ассоциации с повышенным риском развития ХПРС были: генотип 589С/С гена IL-4, генотип 1082А/A гена IL-10, генотип 197A/А гена IL-17, генотип 308 G/G гена TNF-α. Анализ полиморфизма генов ключевых цитокинов, таких как IL-1β (Т-31С), TNF-α (G-308A), IL-10 (G-1082A), IL-17 (G-197A), IL-4 (С-589Т), дает возможность оценить генетическую предрасположенность пациентов к ХПРС и поэтому важен в прогнозировании эффективности лечения заболевания.

Ключевые слова: хронический полипозный риносинусит, цитокины, генотип, полиморфизм генов, патогенетические механизмы.

N.I. Baranova¹, B.A. Molotilov¹, L.A. Ashchina¹, N.A. Shkurova^1,2

¹Penza Institute of Advanced Training of Physicians — Branch of the Russian Medical
Academy of Continuous Professional Education, Penza, Russian Federation

²G.A. Zakhar’in Clinical Hospital No. 6, Penza, Russian Federation

Background: chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP) is a multifactorial disease, those mechanisms are not fully understood. A significant role of cytokines, e.g., interleukin (IL)-1β, tumor necrosis factor (TNF) α, IL-10, IL-17А, IL-4, and their genes, in the pathogenesis and predisposition to CRSwNP and treatment efficacy is established.

Aim: to investigate IL-1β (Т-31С), TNF-α (G-308A), IL-10 (G-1082A), IL-17(G-197A), and IL-4 (С-589Т) gene polymorphisms and their role in CRSwNP pathogenesis.

Patients and Methods: this open-label, prospective, randomized study enrolled 100 patients with CRSwNP. The control group included 72 healthy volunteers. DNA was isolated from the whole venous blood. IL-1β (Т-31С), TNF-α (G-308A), IL-10 (G-1082A), IL-17 (G-197A), and IL-4 (С-589Т) gene polymorphisms were assessed by the real-time polymerase chain reaction (PCR).

Results: the analysis of IL-4 (С-589Т) gene polymorphism has demonstrated that 589С/С genotype is more common in CRSwNP patients compared to the controls (р=0.021, odds ratio/OR=1.248 [0.449–3.465]). The analysis of IL-10 (G-1082A) gene polymorphism has demonstrated that 1082А/A genotype is more common in CRSwNP patients compared to the controls (p=0.043, OR=1.027 [0.374–2.830]).

The analysis of IL-17 (G-197A) gene polymorphism has demonstrated that 197A/А genotype is more common in CRSwNP patients than in the controls (p=0.046, OR=7.250 [0.863–2.532]). The analysis of TNF-α (G-308A) gene polymorphism has demonstrated that 308 G/G genotype is more common in CRSwNP patients compared to the controls (p=0.045, OR=1.789 [0.892–4.776]).

Conclusion: the most relevant predictors of the increased risk of CRSwNP are 589С/С genotype of IL-4 gene, 1082А/A genotype of IL-10 gene, 197A/А genotype of IL-17 gene, and 308 G/G genotype of TNF-α gene. The analysis of essential cytokine gene polymorphisms, i.e., IL-1β (Т-31С), TNF-α (G-308A), IL-10 (G-1082A), IL-17 (G-197A), and IL-4 (С-589Т), allows assessing genetic predisposition to CRSwNP. This technique is an important tool for predicting treatment efficacy.

Keywords: chronic rhinosinusitis with nasal polyps, cytokines, genotype, gene polymorphism, pathogenic mechanisms.

For citation: Baranova N.I., Molotilov B.A., Ashchina L.A., Shkurova N.A. Role of IL-1β, TNF-α, IL-10, IL-17, and IL-4 gene polymorphisms in the pathogenesis of chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Russian Medical Inquiry. 2022;6(2):57–61 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-2-57-61.

Для цитирования: Баранова Н.И., Молотилов Б.А., Ащина Л.А., Шкурова Н.А. Роль полиморфных вариантов генов IL-1β, TNF-α, IL-10, IL-17, IL-4 в патогенетических механизмах формирования полипозного риносинусита. РМЖ. Медицинское обозрение. 2022;6(2):57-61. DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-2-57-61.

Введение

Хронический полипозный риносинусит (ХПРС) — это многофакторное заболевание, механизмы возникновения которого до конца не выяснены. Считается, что ведущую роль в патогенезе ХПРС играет измененная иммунологическая реактивность как на уровне местного, так и на уровне системного иммунитета [1, 2]. Кроме того, доказана значимая роль интерлейкина (IL) 4, IL-10, IL-17, IL-1β, фактора некроза опухоли α (TNF-α) в патогенезе ХПРС [3]. В настоящее время в научной литературе обсуждается роль генетической предрасположенности к данному заболеванию [4, 5]. Также предпринимаются попытки обобщения данных о связи дефекта генов с течением ХПРС и эффективностью проводимой терапии [6, 7]. Однако полученных данных недостаточно, в связи с чем изучение генов, которые контролируют активность наиболее значимых цитокинов, является важной задачей для обнаружения предрасположенности к заболеванию, а также прогнозирования эффективности лечения [4]. Выявление особенностей функционирования генов цитокинов при ХПРС позволит найти точки приложения для ранней диагностики и выбора патогенетической терапии больных.

Материал и методы

Было проведено открытое проспективное рандомизированное контролируемое исследование на базе оториноларингологического отделения ГБУЗ «ГКБСМП им. Г.А. Захарьина». Иммунологические исследования были проведены на базе ЦНИЛ ПИУВ — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. Было включено 100 пациентов с ХПРС в возрасте от 19 до 65 лет (средний возраст составил 47,6±10,5 года). Среди них было 36 мужчин и 64 женщины. Длительность заболевания у пациентов составила от 3 до 8 лет. Диагноз ХПРС устанавливался согласно критериям EPOS 2020 [8]. Критерии включения: наличие ХПРС, возраст больных от 19 до 65 лет, наличие информированного согласия на участие в исследовании. Критерии исключения: пациенты с хроническим риносинуситом без полипов, наличие психических и онкологических заболеваний, туберкулеза, беременные женщины. В контрольную группу вошли 72 здоровых человека в возрасте от 23 до 60 лет (средний возраст составил 48,4±9,2 года), из них 14 мужчин и 58 женщин.

Кровь для исследования брали натощак из кубитальной ве edы в объеме 5 мл в вакутейнеры с ЭДТА. Выделение ДНК проводили из 1000 мкл цельной венозной крови наборами «Проба-рапид-генетика» согласно прилагаемой инструкции («ДНК-технология», Россия). Оценка полиморфных вариантов генов IL-1β (Т-31С), TNF-α (G-308A), IL-10 (G-1082A), IL-17 (G-197A), IL-4 (С-589Т) осуществлялась при помощи ПЦР в режиме реального времени («НПО Литех», Россия) на амплификаторе DT Lite («ДНК-технология», Россия). Постановку ПЦР для выявления полиморфных вариантов генов IL-1β (Т-31С), TNF-α (G-308A), IL-10 (G-1082A), IL-17 (G-197A), IL-4 (С-589Т) проводили согласно инструкции к наборам.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программного обеспечения Statistica 12.0. Применяли критерий χ² с поправкой Yates для выявления различий по качественному признаку и двусторонний критерий Фишера. Различие между группами считали статистически значимым при р<0,05. Для оценки силы ассоциаций применяли показатель отношения шансов (OШ) с доверительным интервалом (ДИ) при 95% уровне значимости.

Результаты исследования

Проведенный анализ по изучению частоты встречаемости полиморфных вариантов генов цитокинов у больных ХПРС и здоровых лиц выявил следующие ассоциации (см. таблицу).

Таблица. Распределение полиморфных вариантов генов цитокинов Table. Distribution of polymorphic variants of cytokine genes

Изучение полиморфного варианта (С-589Т) гена IL-4 в изучаемых группах показало статистически значимое повышение распределения полиморфизма 589С/С гена IL-4 в группе больных ХПРС по сравнению с контрольной группой.

Изучение полиморфизма гена IL-10 показало, что наиболее часто среди больных ХПРС встречался генотип 1082G/A. Однако частота встречаемости данного генотипа была более низкой по сравнению с контрольной группой. Статистически значимые различия выявлены по генотипу 1082А/A гена IL-10. Так, установлено, что в группе больных ХПРС он регистрировался в 4 раза чаще по сравнению с группой контроля.

Анализ распространенности полиморфных вариантов IL-17 (G-197A) дал неоднозначное распределение по генотипам. Так, чаще других генотипов в группе пациентов с ХПРС встречался генотип 197G/A. Однако Ц fри изучении генотипа 197G/G данного гена выявлено, что у больных ХПРС он обнаруживался реже по сравнению со здоровыми людьми. Данный генотип был ассоциирован с пониженным риском развития ХПРС. Вместе с тем при изучении генотипа 197A/А гена IL-17 отмечено, что его встречаемость достоверно выше в 3 раза у больных ХПРС по сравнению с кЦ eнтрольной группой.

Исследование полиморфного варианта гена IL-1β (Т-31С) выявило достоверные различия по встречаемости генотипа 31С/С гена IL-1β: в группе пациентов с ХПРС данный генотип встречался достоверно реже в 4 раза по сравнению с контрольной группой. Таким образом, генотип 31С/С ассоциируется с пониженным риском развития заболевания.

Анализ полиморфизма G-308A гена TNF-α показал, что наиболее часто у больных ХПРС встречался генотип 308 G/G по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует об ассоциации с повышенным риском развития патологии. Напротив, генотип 308 G/А встречался реже в группе больных ХПРС по сравнению со здоровыми лицами, что является фактором низкой вероятности развития ХПРС у носителей генотипа TNF-α (rs1800629).

Обсуждение

Изучение полиморфного варианта (С-589Т) гена IL-4 в изучаемых группах показало статистически значимое повышение распределения полиморфизма 589С/С в группе больных ХПРС по сравнению с группой контроля. Можно предположить, что данный генотип ассоциирован с повышенным риском развития ХПРС. Также продемонстрирована более редкая встречаемость генотипа 589С/Т гена IL-4 у больных ХПРС по сравнению с контрольной группой, что ассоциируется с пониженным риском развития данного заболевания. Есть основания предположить, что генотип 589С/Т гена IL-4 играет защитную роль в развитии ХПРС. Генотип 589Т/Т гена IL-4 в группе больных ХПРС оказался наименее встречаемым. В исследовании [9], посвященном выявлению распределения генотипа С-590Т гена IL-4, было продемонстрировано увеличение распространенности аллеля 590Т генотипа ТТ, что ассоциируется с повышенным содержанием сывороточного IgE в группе больных ХПРС по сравнению с контрольной группой. Вместе с тем выявлено снижение встречаемости генотипа СС у больных ХПРС по сравнению с контролем, что говорит о возможной значимой роли генотипа СС полиморфного варианта гена IL-4 (С-590Т) в патогенезе и развитии ХПРС.

Достоверно значимые различия выявлены по генотипу 1082А/A гена IL-10. Было определено, что в группе больных ХПРС он регистрировался в 4 раза чаще по сравнению с группой здоровых лиц. Полученный результат можно интерпретировать как высоковероятное участие полиморфного варианта 1082А/A гена IL-10 в механизмах развития ХПРС. Похожее исследование [10] по анализу распределения генотипов 592 (С>А) гена IL-10, ассоциированных с различными уровнями продукции цитокина у больных ХПРС и здоровых людей, продемонстрировало, что среди больных ХПРС наблюдалось повышение частоты носительства генотипа СС, а также тенденция к снижению частоты встречаемости генотипа AC аллеля 592А ген а IL-10. Это ассоциировалось со сниженным уровнем продукции IL-10 по сравнению с группой контроля.

При изучении генотипа 197A/А гена IL-17 выявлено, что его встречаемость была достоверно выше (в 3 раза) у больных ХПРС по сравнению с контрольной группой. Полученные результаты по генотипу 197A/А гена IL-17 дают основание считать данный генотип возможным участником патогенеза ХПРС. По данным другого исследования [11] выявлено, что уровень мРНК IL-17А между больными ХПРС и здоровыми людьми не несет различий. Однако еще в одном исследовании [4] выявлено увеличение экспрессии гена IL-17F. Дальнейшее изучение гена IL-17A, наряду с Th17 в тканях и носовой слизи при рецидивирующих, плохо поддающихся лечению ХПРС, доказало, что уровень IL-17A достоверно повышен и коррелирует с количеством нейтрофилов и эозинофилов в тканях полипов [12].

Исследование полиморфного варианта гена IL-1β (Т-31С) установило достоверные различия по встречаемости генотипа 31С/С гена IL-1β: так, в группе пациентов с ХПРС данный генотип встречался достоверно реже (в 4 раза) по сравнению с контрольной группой. В исследованиях других авторов [5, 6, 13, 14] показано, что уровень экспрессии генов провоспалительных цитокинов семейства IL-1β в группах с ХПРС был статистически значимо выше, чем в контрольной группе. Установлено также, что генотип C/T гена IL-1β повышает, а генотип С/С гена IL-1β снижает вероятность развития ХПРС у женщин [6]. При этом установлено, что в группе больных ХПРС генотип С/С полиморфизма 3953 гена IL-1β встречался достоверно чаще, чем в группе здоровых лиц [13]. Повышенная частота носительства также выявлена и по генотипу 511T/T гена IL-1β в группе больных ХПРС по сравнению с контрольной [14].

Анализ полиморфизма G-308A гена TNF-α показал, что наиболее часто встречающимся у больных ХПРС был генотип 308 G/G по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует об ассоциации с повышенным риском развития патологии. Как известно, носители генотипа TNF-α (rs1800629) также имеют повышенный риск развития полипоза носа [15]. Вместе с тем доказана низкая вероятность участия гаплотипа ТGG гена TNF-α в развитии полипоза носа [16]. Однако сравнительное исследование других авторов [13] по изучению генотипа 308G/A гена TNF-α показало статистически более значимую частоту наличия данного генотипа у пациентов с ХПРС по сравнению с группой контроля. Более того, все изученные полиморфные варианты не имели связи с наличием аллергопатологии и не зависели от пола больных. В другом исследовании [17] поли морфного варианта гена TNF-α-308 с мазков слизистой полости рта у пациентов с хроническим риносинуситом с полипами и без полипов также сделан вывод, что данный полиморфизм несет высокий риск развития ХПРС. Кроме того, в исследовании других авторов [18] доказано, что генотип G/G гена TNF-α в позиции 308 и генотип C/C полиморфного варианта IL-1β 511 у больных с ХПРС несут высокий риск формирования полипоза.

Заключение

Среди изученных полиморфных вариантов генов цитокинов наиболее значимыми предикторами повышенного риска развития ХПРС были: генотип G/G полиморфизма гена TNF-α (G-308A), генотип А/A полиморфизма гена IL-10 (G-1082A), генотип A/А полиморфизма гена IL-17 (G-197A), генотип С/С полиморфизма гена IL-4 (С-589Т). Генетическими факторами пониженного риска развития ХПРС были: генотип 308 G/А гена TNF-α, генотип 31С/С гена IL-1β, генотип 197G/G гена IL-17, генотип 589С/Т гена IL-4.

На сегодняшний день выделены и изучены различные фенотипы и эндотипы ХПРС, которые различаются по выраженности клинических проявлений, интенсивности воспалительной реакции и, соответственно, по эффективности и тактике терапии [19]. Поэтому дальнейшее исследование генотипа данного заболевания позволит назначать патогенетическую терапию и значительно улучшать качество жизни пациентов в целом.

Сведения об авторах:

Баранова Надежда Ивановна — д.б.н., профессор, заведующая лабораторией ПИУВ — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 440060, Россия, г. Пенза, ул. Стасова, д. 8А; ORCID iD 0000-0002-2991-0898.

Молотилов Борис Александрович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой аллергологии и иммунологии ПИУВ — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 440060, Россия, г. Пенза, ул. Стасова, д. 8А; ORCID iD 0000-0003-4129-2815.

Ащина Людмила Андреевна — к.б.н., старший научный сотрудник Центральной научно-исследовательской лаборатории ПИУВ — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 440060, Россия, г. Пенза, ул. Стасова, д. 8А; ORCID iD 0000-0002-4445-5619.

Шкурова Наталья Александровна — ассистент кафедры оториноларингологии и сурдологии-оториноларингологии ПИУВ — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 440060, Россия, г. Пенза, ул. Стасова, д. 8А; врач-оториноларинголог ГБУЗ «ГКБСМП им. Г.А. Захарьина»; 440064, Россия, г. Пенза, ул. Стасова, д. 7; ORCID iD 0000-0003-0434-1972.

Контактная информация: Баранова Надежда Ивановна, e-mail: baranova.nadezhda.2014@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 05.02.2022.

Поступила после рецензирования 02.03.2022.

Принята в печать 29.03.2022.

About the authors:

Nadezhda I. Baranova — Dr. Sc. (Biol.), Рrofessor, Head of the Laboratory, Penza Institute of Advanced Training of Physicians — Branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 8A, Stasov str., Penza, 440060, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2991-0898.

Boris A. Molotilov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Allergy and Immunology, Penza Institute of Advanced Training of Physicians — Branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 8A, Stasov str., Penza, 440060, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4129-2815.

Lyudmila A. Ashchina — C. Sc. (Biol.), senior researcher of the Central Research Laboratory, Penza Institute of Advanced Training of Physicians — Branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 8A, Stasov str., Penza, 440060, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-4445-5619.

Natalya A. Shkurova — assistant of the Department of Otorhinolaryngology and Audiology-Otorhinolaryngology, Penza Institute of Advanced Training of Physicians — Branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, 8A, Stasov str., Penza, 440060, Russian Federation; ENT specialist, G.A. Zakhar’in Clinical Hospital No. 6; 7, Stasov str., Penza, 440064, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0434-1972.

Contact information: Nadezhda I. Baranova, e-mail: baranova.nadezhda.2014@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 05.02.2022.

Revised 02.03.2022.

Accepted 29.03.2022.

1. Кузнецова Л.В., Бабаджан В.Д., Кравчун П.Г. и др. Современные представления об этиологии и патогенезе полипозных риносинуситов, протекающих на фоне круглогодичного аллергического ринита. Киев: Актавис; 2015.
2. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе и лечении заболеваний человека. СПб.: Фолиант; 2018.
3. Савлевич Е.Л. Клинико-иммунологическая характеристика воспаления и обоснование диагностических и лечебных подходов при полипозном риносинусите: дис. … д-ра мед. наук. М.; 2020.
4. Савлевич Е.Л., Курбачева О.М., Егоров В.И. и др. Уровень экспрессии генов цитокинов при разных фенотипах полипозного риносинусита. Вестник оториноларингологии. 2019;84(6):42–47. DOI: 10.17116/otorino20198406142.
5. Левченко А.С. Связь полиморфизма генов IL-4, IL-6, TNF с риском развития хронического полипозного риносинусита у людей, проживающих вблизи промышленных предприятий. Естественные и технические науки. 2021;158(7):65–69.
6. Левченко А.С., Воробьева А.А., Мезенцева О.Ю. и др. Анализ полиморфизма генов цитокинов в развитии хронического риносинусита. Российская ринология. 2019;27(2):77–81. DOI: 10.17116/rosrino20192702177.
7. Моисеева Ю.П., Пискунов Г.З. Влияние полиморфизма гена IL-33 на формирование клинических фенотипов полипозного риносинусита. Российская ринология. 2020;28(4):205–210. DOI: 10.17116/rosrino202028041205.
8. Fokkens W.J., Luno V.J., Hopkins C. et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020;20(58):1–464. DOI: 10.4193/Rhin20.600.
9. Данигевич Е.В. Повышение эффективности лечения хронического полипозного риносинусита с использованием иммуногенетических факторов: дис. … канд. мед. наук. Новосибирск; 2009.
10. Palomares O., Martín-Fontecha M., Lauener R. et al. Regulatory T cells and immune regulation of allergic diseases: role of IL-10 and TGF-β. Genes Immun. 2014;15(8):511–520. DOI: 10.1038/gene.2014.45.
11. Van Bruaene N., Perez-Novo C.A., Basinski T.M. et al. T-cell regulation in chronic paranasal sinus disease. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(6):1435–1441. DOI: 10.1016/j.jaci.2008.02.018.
12. Jiang X.D., Li G.Y., Li L. et al. The characterization of IL-17A expression in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Am J Rhinol Allergy. 2011;25(5):171–175. DOI: 10.2500/ajra.2011.25.3645.
13. Bal S.M., Berning J.H., Nagasava M. et al. IL-1β, IL-4 and IL-12 control the fate of group 2 innate lymphoid cells in human airway inflammation in the lungs. Nat Immunol. 2016;17(6):636–645. DOI: 10.1038/ni.3444.
14. Mrowicka M., Zielinska-Blizniewska H., Milonski J. et al. Association of IL1β and IL4 gene polymorphisms with nasal polyps in a Polish population. Molecular Biology Reports. 2014;41(7):4653–4658. DOI: 10.1007/s11033-014-3336-x.
15. Bernstein J.M., Anon J.B., Rontal M. et al. Genetic polymorphisms in chronic hyperplastic sinusitis with nasal polyposis. Laryngoscope. 2009;119(7):1258–1264. DOI: 10.1002/lary.20239.
16. Berghea E.C., Popa O.M., Meirosu M. et al. Association of TNF-alpha gene polymorphism with nasal polyposis in Romanian asthmatic patients. Romanian J Rhinology. 2014;4(15):149–155.
17. Endam M.L., Cormier C., Bosse Y. et al. Association of IL1A, IL1B, and TNF gene polymorphisms with chronic rhinosinusitis with and without nasal polyposis: A Replication Study. Arch Otolaryngol. Head Neck Surg. 2010;136(2):187–192. DOI: 0.1001/archoto.2009.219.
18. Ismi O., Ozcan C., Polat G. et al. TNF-α and IL-1β cytokine gene polymorphism in patients with nasal polyposis. Turk Arch Otorhinolaryngol. 2017;55(2):51–56. DOI: 10.5152/tao.2017.2389.
19. Liao B., Liu J.X., Li Z.Y. et al. Multidimensional endotypes of chronic rhinosinusitis and their association with treatment outcomes. Allergy. 2018;73(7):1459–1469. DOI: 10.1111/all.13411.