Фармакотерапия хронических заболеваний вен. Что мы знаем об экстракте конского каштана?

Импакт фактор - 0,628*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №8(II) от 25.10.2019 стр. 94-97
Рубрика: Ангиология Гемостаз

Хронические заболевания вен (ХЗВ) нижних конечностей являются самой частой сердечно-сосудистой патологией, встречающейся более чем у половины взрослого населения индустриально развитых стран. Веноспецифические симптомы и синдромы значительно снижают социально-бытовую активность пациентов с ХЗВ и их качество жизни. Флеботропные препараты, наряду с модификацией образа жизни и компрессионной терапией, в настоящее время рассматривают в качестве обязательного компонента комплексного лечения и реабилитации больных с ХЗВ. Экстракт семян конского каштана и препараты из него давно используют в клинической практике по широким показаниям, наиболее частыми из которых являются ХЗВ нижних конечностей. В Российской Федерации зарегистрирован комбинированный веноактивный препарат Эскузан, действующими веществами которого выступают экстракт семян конского каштана и тиамина гидрохлорид. Эскузан оказывает комплексное флебопротективное действие, включающее противоотечный, противовоспалительный и венотонизирующий эффекты. Последний обусловлен улучшением транспорта ионов кальция в медленные каналы гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Противовоспалительный эффект Эскузана может быть объяснен блокадой высвобождения простагландина F2
из эндотелия венозной стенки, антагонизмом с 5-гидрокситриптамином и гистамином, а также уменьшением катаболизма тканевых мукополисахаридов. Противоотечный эффект препарата связан с улучшением функции эндотелия венозных капилляров. Таким образом, Эскузан оказывает плюрипотентное воздействие на различные патогенетические механизмы ХЗВ. Хорошая переносимость и удобство приема позволяют широко использовать Эскузан у пациентов с различными формами ХЗВ и их осложнениями.

Ключевые слова: хронические заболевания вен, аэсцин, экстракт семян конского каштана, тиамин, Эскузан.


Для цитирования: Богачев В.Ю., Болдин Б.В., Кузнецов М.Р., Родионов С.В. Фармакотерапия хронических заболеваний вен. Что мы знаем об экстракте конского каштана?. РМЖ. 2019;8(II):94-97.

Pharmacotherapy of chronic venous diseases What do we know about horse chestnut extract?

V.Yu. Bogachev, B.V. Boldin, M.R. Kuznetsov, S.V. Rodionov

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

Chronic venous disease (CVD) of the lower extremities is the most common cardiovascular disease, occurring in more than half of the industrialized countries adult population. Veno-specific symptoms and syndromes significantly reduce the social activity of patients with CVD and their life quality. Nowadays, phlebotropic agents are considered as a mandatory component of complex treatment and rehabilitation of patients with CVD along with lifestyle modification and compression therapy. Horse chestnut extract and preparations from it have been used for a long time in clinical practice for wide indications, the most frequent of which are chronic vein diseases of the lower extremities. A combined venoactive drug Aescusan is registered in the Russian Federation, the active substances of which are horse chestnut extract and thiamine hydrochloride. Aescusan provides comprehensive phleboprotectiv e action including anti-edematous, anti-inflammatory and venotonic effects. The latter is due to improved transport of calcium ions into the slow channels of vessel wall smooth muscle cells. Aescusan anti-inflammatory effect can be explained by the blockade of the prostaglandin F2 release from the venous wall endothelium, antagonism with 5-hydroxytryptamine and histamine, as well as by a decrease in the tissue mucopolysaccharides catabolism. Decongestant drug effect is associated with an improvement in the endothelium function of the venous capillaries. Thus, Aescusan has a pluripotent effect on various pathogenetic CVD mechanisms. Good tolerability and administration convenience allow the widespread use of Aescusan in patients with various CVD forms and their complications.

Keywords: chronic venous disease, aescin, horse chestnut extract, thiamin, Aescusan.

For citation: Bogachev V.Yu., Boldin B.V., Kuznetsov M.R., Rodionov S.V. Pharmacotherapy of chronic venous diseases What do we know about horse chestnut extract? RMJ. 2019;8(II):94–97.

Статья посвящена вопросам фармакотерапии хронических заболеваний вен нижних конечностей. Рассмотрена эффективность экстракта конского каштана.

Хронические заболевания вен (ХЗВ) нижних конечностей являются самой частой сердечно-сосудистой патологией, встречающейся более чем у половины взрослого населения индустриально развитых стран. Веноспецифические симптомы и синдромы значительно снижают социально-бытовую активность пациентов с ХЗВ и их качество жизни. Флеботропные препараты, наряду с модификацией образа жизни и компрессионной терапией, в настоящее время рассматривают в качестве обязательного компонента комплексного лечения и реабилитации больных с ХЗВ.

Экстракт семян конского каштана и фармакологические препараты из него на протяжении более двух веков успешно используют в клинической практике для лечения хронического геморроя, посттравматических и пост­операционных отеков, а также ХЗВ нижних конечностей. В последнем случае экстракт семян конского каштана продемонстрировал лучшие терапевтические результаты, благодаря которым был включен в линейку современных флебопротекторов.

В Российской Федерации зарегистрирован комбинированный препарат Эскузан, включающий в свой состав очищенный экстракт семян конского каштана и тиамина гидрохлорид — витамин В1.

Очищенный экстракт семян конского каштана (Aesculus hippocastanum) содержит смесь фармакологически активных веществ: сапонинов, биофлавоноидов, антиоксидантов и кумаринов. Сапонины, в частности бета-аэсцин (син.: эсцин), обусловливает основной флебопротективный эффект Эскузана, который потенцируют биофлавоноиды — кверцетин, кэмпферол и их производные. В качестве антигипоксанта выступает проантоцианидин А2, а кумарины (эскулин, фраксин) оказывают умеренное гипокоагулирующее действие [1, 2].

Еще одним компонентом, входящим в состав Эскузана, является тиамина гидрохлорид (витамин В1). Суточная потребность взрослого человека в тиамине составляет 1,5–2 мг, но может меняться в зависимости от разных факторов. Следует отметить, что тиамин быстро разрушается при нагревании, поэтому при приготовлении блюд из продуктов, содержащих витамин В1, большая часть его полезных свойств теряется. Тиамин играет важную роль в углеводном, белковом и жировом обмене, а также в процессах проведения нервного возбуждения в синапсах. Применительно к ХЗВ витамин В1 защищает мембраны клеток от токсического воздействия продуктов перекисного окисления, замедляет процессы старения, поддерживает тонус гладких мышц сосудистой стенки и кардиомиоцитов. Дефицит витамина В1 проявляется повышенной утомляемостью, слабостью и болями в икроножных мышцах, а также склонностью к периферическим отекам [3].

Благодаря комбинированному составу Эскузан оказывает противоотечное, противовоспалительное и флеботонизирующее действие, которые реализуются через различные молекулярно-клеточные механизмы, часть из которых уже хорошо изучена. В частности, повышение тонуса и сократительной активности венозной стенки связывают с улучшением избирательной проницаемости медленных кальциевых каналов миоцитов, что в качестве клинического исхода проявляется уменьшением веноспецифических симптомов и отека [4].

Дополнительное противоотечное действие Эскузана связано со стабилизацией сосудистой стенки и подавлением эндотелиальной дисфункции. Последняя возникает в результате гипоксии эндотелия на фоне венозного стаза. Гипоксию эндотелия в настоящее время рассматривают в качестве одного из ключевых патогенетических механизмов развития и прогрессирования заболеваний сердечно-сосудистой системы вообще и ХЗВ в частности.

Гипоксия венозного эндотелия приводит к ухудшению митохондриального «дыхания» со снижением продукции аденозинтрифосфата (АТФ) — универсального источника энергии для различных биохимических процессов внутри клетки. Дефицит АТФ переориентирует внутриклеточный метаболизм на гипоксический путь, в результате которого высвобождаются простагландины и тромбоцит-активирующий фактор.

В ответ на хроническую гипоксию эндотелий экспрессирует молекулы клеточной адгезии, приводящие к активации нейтрофилов и макрофагов, которые становятся дополнительными факторами повреждения стенки венозных капилляров с усилением интерстициального отека. Биологически активные вещества, входящие в состав Эскузана, препятствуют развитию внутриклеточной гипоксии, поддерживают физиологические уровни АТФ и фосфолипазы А2, ответственной за высвобождение провоспалительных мессенджеров, а также препятствуют активации и адгезии нейтрофилов, защищая стенку венозных капилляров от лейкоцитарной агрессии и нормализуя ее проницаемость [5].

Противоотечный эффект экстракта конского каштана подтверждают различные рандомизированные клинические исследования (РКИ). Одно из них, с наложением больным с ХЗВ пневматической манжеты на бедро для дополнительного повышения венозного давления, продемонстрировало снижение капиллярной фильтрации на 22% у пациентов, получавших препарат, в то время как в группе плацебо интерстициальный отек возрастал [4].

Как уже отмечалось выше, основным флебопротективным действием обладает входящий в состав Эскузана бета-аэсцин, способный подавлять активность эластазы и гиалуронидазы. Эластаза и гиалуронидаза — ферменты, активно участвующие в разрушении протеогликанов, служащих важными структурными компонентами эндотелия и внеклеточного матрикса. В эксперименте было доказано, что аэсцин сдвигает метаболизм протеогликанов в сторону синтеза и тем самым укрепляет стенку капилляров и предотвращает экстравазацию жидкой части плазмы [6].

Противовоспалительный механизм экстракта семян конского каштана изучен недостаточно хорошо. Вместе с тем известен его антипиретический и анальгетический клинический эффект. Относительно небольшое количество экспериментальных данных, наиболее интересными из которых являются инволюция воспалительной гранулемы и дозозависимое снижение количества лейкоцитов в экссудате из трофической язвы, позволяет предположить, что Эскузан подавляет клеточную фазу воспаления. Это положение подтверждает подавление синтеза провоспалительных медиаторов, ведущих к активации лейкоцитов и их трансэндотелиальной миграции на фоне применения аэсцина [7].

В экспериментах аэсцин значительно повышал и пролонгировал чувствительность изолированных варикозных вен, а также их сократимость под действием норадреналина. Важно, что увеличение контрактильной способности венозной стенки на 10–20% наблюдалось при достаточно низких концентрациях аэсцина, легко и безопасно достигнуть которые можно при назначении препаратов на основе экстракта семян конского каштана per os [8, 9].

Как правило, современные препараты, полученные из экстракта семян конского каштана, в т. ч. Эскузан, хорошо переносятся. Опубликованные ранее сообщения об отравлении семенами Aesculus hippocastanum касались кустарного получения экстракта из них, в состав которого входило токсичное вещество эскулозид.

Эскузан даже при длительном приеме не оказывает негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность у мужчин и женщин, а также не провоцирует какие-либо неблагоприятные эффекты у потомства.

Показания к применению у пациентов с различными формами ХЗВ и их осложнениями препарата Эскузан базируются на его венотонизирующем, противовоспалительном, капилляропротективном и противоотечном эффектах, обусловленных сложным, не до конца изу­ченным молекулярно-клеточным механизмом [10–14].

Основным показанием к назначению препаратов на основе экстракта конского каштана, в т. ч. Эскузана, служат жалобы, связанные с ХЗВ, а также хронический веноз­ный отек.

Эффективность устранения веноспецифических симптомов, таких как боль, зуд, ощущение отека и собственно отек при использовании экстракта конского каштана, была проанализирована в 10 плацебо-контролируемых РКИ, включенных в Кокрановский систематический обзор.

В 7 РКИ основным критерием выступала динамика болевого синдрома икроножных мышцах на фоне ХЗВ. Шесть из этих РКИ продемонстрировали значимое уменьшение уровня боли, оцениваемого по различным шкалам, у пациентов, получавших экстракт конского каштана, в сравнении с плацебо. Еще в 1 РКИ было зафиксировано существенное уменьшение боли в икрах по сравнению с исходным уровнем. Показатель NNT (NNT — показатель, отражающий количество пациентов, которых необходимо пролечить для получения положительного результата в одном случае) для венозной боли составил 5,1 при высоком уровне доказательности (класс А). Эффективность экстракта конского каштана в отношении зуда была изучена в 8 РКИ, 4 из которых показали статистически значимое уменьшение этого крайне неприятного симптома на фоне приема экстракта семян конского каштана по сравнению с плацебо (NNT 6,1), и еще 2 РКИ продемонстрировали статистически значимое снижение исходного уровня. Уровень доказательности — высокий (класс А). Отек оценивался в 6 РКИ. В 4 исследованиях сообщалось о статистически значимом уменьшении отека голени у пациентов, получавших экстракт семян конского каштана, по сравнению с плацебо. Еще 1 РКИ зафиксировало значимое снижение исходного отека. NNT для экстракта семян конского каштана при терапии отека при ХЗВ составил 4,0 при высоком уровне доказательности (класс А). Измерение объема голени с помощью водно-иммерсионного волюметра было использовано в 7 плацебо-контролируемых РКИ, посвященных экстракту конского каштана. Метаанализ 6 из них установил явное преимущество препарата над плацебо. Уровень доказательности — высокий (класс А) [15].

В 8 РКИ изучали различные дозы и режимы приема препаратов на основе экстракта семян конского каштана, было показано, что приема 100–150 мг аэсцина 2 р./сут на протяжении 2–8 нед. достаточно для существенного уменьшения объема голени и выраженности веноспецифических симптомов при казуистически редкой, не отличаемой от плацебо, частоте нежелательных побочных реакций [16–18].

Большой клинический интерес представляют весьма неоднозначные результаты РКИ, в ходе которого больные с хроническим венозным отеком в течение 12 нед. получали или экстракт конского каштана, или компрессионную терапию (чулки класс 2 RAL стандарт), или плацебо. Пациенты, распределенные в группу компрессионной терапии, на этапе подбора компрессионного трикотажа в течение 7 дней получали диуретик. Первичной конечной точкой для оценки эффективности вариантов лечения был логарифмический показатель объема нижних конечностей, измеренный через 12 нед. лечения. В результате средний объем голеней в группе пациентов, получавших экстракт семян конского каштана и компрессионную терапию, сократился на 43,8±11,4 мл и 46,7±8,2 мл соответственно. В группе плацебо отек возрос на 9,8±15,0 мл. По результатам этого РКИ авторы сделали весьма смелый вывод о том, что терапевтическая эффективность экстракта конского каштана и компрессионной терапии в отношении хронического венозного отека сопоставимы и достоверно лучше плацебо. В продолжение развития этой темы было высказано предложение назначать флеботропные лекарственные препараты пациентам с низкой приверженностью регулярному ношению компрессионного трикотажа [19].

Для выбора фармакологического регламента лечения ХЗВ актуальны РКИ, в которых проводят сравнительную оценку экстракта семян конского каштана с другими широко используемыми флеботропными препаратами. Известны 4 РКИ, в которых было проведено сравнение аэс­цина (50–75 мг 2 р./сут) и гидроксиэтилрутозида (ГЭР) в суточной дозе от 500 до 2000 мг. В обеих группах были достигнуты хорошие клинические результаты без значимых статистических различий [20].

Поскольку ХЗВ в 3–4 раза чаще встречается у женщин, то клинически важной становится гендерная оценка результатов флеботропной терапии. Так, в двойном слепом РКИ с включением 137 женщин в постменопаузе, разделенных на 2 группы, было проведено сравнение 2 схем применения ГЭР 1000 мг/сут весь период лечения: 1000 мг/сут 4 нед., затем по 500 мг/сут еще 8 нед. с приемом аэсцина по 50 мг 2 р./сут. Периоду лечения предшествовал 2-недельный период «отмывки» с приемом плацебо, за которым следовал 6-недельный этап наблюдения без медикаментозного лечения. Диагноз ХЗВ и связанного с ним отека у всех пациенток был подтвержден результатами ультразвукового исследования. Динамику основного клинического показателя — отека оценивали с помощью измерения объема вытесненной воды на каждом визите через 4, 8 и 12 нед. на фоне проводимого лечения, а также через 15 и 18 нед. в период наблюдения. Экстракт конского каштана продемонстрировал схожую с ГЭР эффективность, несмотря на небольшое, статистически недостоверно большее уменьшение объема при использовании последнего. В то же время пациентки, получавшие экстракт конского каштана, отметили лучшую динамику субъективных веноспецифических симптомов и переносимость препарата [21].

В 1996 г. в Германии было проведено большое наблюдательное исследование, в котором приняли участие 800 врачей общей практики, оценивавших влияние экстракта семян конского каштана на веноспецифические симптомы у 5429 пациентов с различными формами ХЗВ и их осложнениями. Подавляющее большинство пациентов получали препарат в дозе 75 мг 2 р./сут на протяжении 4–10 нед. Положительная динамика со стороны симптомов ХЗВ была отмечена уже на 1-й нед. лечения и постепенно нарастала весь период терапии. Приверженность лечению приближалась к 95%, а хорошая или превосходная терапевтическая эффективность экстракта семян конского каштана была зафиксирована у 94% больных [22].

Данные, представленные выше, убедительно свидетельствуют о возможности эффективного контроля связанных с ХЗВ симптомов и отека на фоне приема препаратов, основой которых является экстракт конского каштана.

Что касается безопасности, то по результатам известных РКИ частота нежелательных побочных явлений, возникающих на фоне приема препаратов, полученных из экстракта семян конского каштана, не превышает 3% и была сопоставима с таковой плацебо. В большинстве случаев нежелательные побочные явления проявлялись в виде диспепсий, головокружения, головной боли и кожного зуда. Описаны единичные случаи развития тяжелых токсико-аллергических реакций [22].

Препараты, полученные из экстракта конского каштана, указаны в современных рекомендациях по лечению ХЗВ. В частности, в руководстве Американского венозного форума, обновленном в 2017 г., аэсцин в числе других флеботропных препаратов предложено использовать в дополнение к компрессионной терапии при наличии различных веноспецифических симптомов [23]. В Европейских клинических рекомендациях (2018) экстракт конского каштана с уровнем доказательности А рассматривают в качестве препарата выбора при боли и отеках, связанных с ХЗВ [24].

В заключение следует отметить, что современная флеботропная терапия является важным и неотъемлемым компонентом консервативного лечения ХЗВ и их осложнений. При этом, несмотря на большое количество лекарственных препаратов, используемых для этой цели, лишь некоторые из них были проверены временем и изучены в ходе разнообразных экспериментальных и клинических исследований. Примером служат препараты, полученные из экстракта семян конского каштана, в частности Эскузан, показателем эффективности и востребованности которых в реальной клинической практике служит их «живучесть», т. е. постоянное наличие в рекомендациях и стандартах, подготовленных различными международными профессиональными флебологическими объединениями в течение последних 10 лет.

Литература
1. Bombardelli E., Morazzoni P. Aesculus hippocastanum L. Fitoterapia. 1996;67:483–511.
2. Богачев В.Ю., Болдин Б.В., Дженина О.В. Эскузан: фармакология, фармакокинетика и терапевтические характеристики. Стационарозамещающие технологии: Амбулаторная хирургия. 2019;1–2(73–74):19–25. [Bogachev V.Yu., Boldin B.V., Dzhenina O.V. Aescusan: pharmacology, pharmacokinetics and therapeutic characteristics. Inpatient Technology: Outpatient Surgery. 2019;1–2(73–74):19–25 (in Russ.)].
3. Bettendorff L., Wirtzfeld B., Makarchikov A. et al. Discovery of a natural thiamine adenine nucleotide. Nature Chem. Biol. 2007;3:211–212. DOI: 10.1038/nchembio867.
4. Sirtori C. Aescin: pharmacology, pharmacokinetics and therapeutic profile. Pharmacological Research. 2001;44(3):183–193. DOI: 10.1006/phrs.2001.0847.
5. Arnould T., Janssens D., Michiels C. et al. Effect of aescin on hypoxia-induced activation of human endothelial cells. Eur J Pharmacol. 1996;315:227–233.
6. Facino R., Carini M., Stefani R. et al. Anti-elastase and anti-hyaluronidase activities of saponins and sapogenins from Hedera helix, Aesculus hippocastanum, and Ruscus aculeatus: factors contributing to their efficacy in the treatment of venous insufficiency. Arch Pharmacol. 1995;328:720–724.
7. Guillaume M., Padioleau V. Venotonic effect, vascular protection, antiinflammatory and free radical scavenging properties of horse chestnut extract. Arzneim-Forsch. 1994;44:25–35.
8. Longiave D., Omini C., Nicosia S. et al. The mode of action of aescin on isolated veins: relationship with PGF2. Pharmacol Res Commun. 1978;10:145–152.
9. Annoni F., Mauri A., Marincola F. et al. Venotonic activity of escin on the human saphenous vein. Arzneim-Forsch. 1979;29:672–677.
10. Mrwa U., Guth K., Haist C. et al. Calcium-requirements for activation of skinned vascular smooth muscle from spontaneously hypertensive (SHRSP) and normotensive control rats. Life Sci. 1986;38:191–196.
11. Pearson P., Vanhoutte P. Vasodilator and vasoconstrictor substances produced by the endothelium. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 1993;122:1–68.
12. Frick R. Three treatments for chronic venous insufficiency: escin, hydroxyethylrutoside, and daflon. Angiology. 2000;51:197–205.
13. Oschmann R., Biber A., Lang F. et al. Pharmacokinetic of beta-escin after administration of various Aesculus extract containing formulations. Pharmazie. 1996;51:577–581.
14. Satoh S., Kreutz R., Wilm C. et al. Augmented agonist-induced Ca++ sensitization of coronary artery contraction in genetically hypertensive rats: evidence for altered signal transduction in the coronary smooth muscle cells. J Clin Invest. 1994;94:1397–1403.
15. Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines according to scientific evidence. Part I. International Angiology. 2018;37(3):181–254.
16. Kunz K., Lorkowski G., Petersen G. et al. Bioavailability of escin after administration of two oral formulations containing aesculus extract. Arzneim-Forsch. 1998;48:822–825.
17. Pittler M., Ernst E. Horse-chestnut seed extract for chronic venous insufficiency. Arch Dermatol. 1998;134:1356–1360.
18. Bielanski T., Piotrowski Z. Horse-chestnut seed extract for chronic venous insufficiency. J Fam Pract. 1999;48:171–172.
19. Diehm C., Trampisch H.J., Lange S. et al. Comparison of leg compression stocking and oral horse-chestnut seed extract therapy in patients with chronic venous insufficiency. Lancet. 1996;347:292–294.
20. Costantini A. Escin in pharmaceutical oral dosage forms: quantitative densitometric HPTLC determination. Farmaco. 1999;54:728–732.
21. Rehn D., Unkauf M., Klein P. et al. Comparative clinical efficacy and tolerability of oxerutins and horse chestnut extract in patients with chronic venous insufficiency. Arzneim-Forsch. 1996;46:483–487.
22. Dudek-Makuch M., Studzinska-Sroka E. Horse chestnut- efficacy and safety in chronic venous insufficiency: an overview. Revista Brasileira de Farmacognosia. 2015;25:533–541.
23. Handbook of venous disorders (4th edition). Guidelines of the American Venous Forum edited by P. Gloviczki, 2017.
24. Gianesini S., Obi A., Onida S. et al. Global guidelines trends and controversies in lower limb venous and lymphatic disease: Narrative literature revision and experts’ opinions following the vWINter international meeting in Phlebology, Lymphology and Aesthetics, 23–25 January 2019. Phlebology. 2019;34(1S):4–66. DOI: 10.1177/0268355519870690.

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?