Лимфоцитарно-моноцитарный коэффициент как критерий диагностики и прогноза исхода реваскуляризирующих вмешательств у больных с синдромом критической ишемии нижних конечностей

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Лимфоцитарно-моноцитарный коэффициент как критерий диагностики и прогноза исхода реваскуляризирующих вмешательств у больных с синдромом критической ишемии нижних конечностей

string(5) "49679"

Ангиология Гемостаз

7161

22 октября 2019

ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия

БУ ВО «Сургутский государственный университет», Сургут, Россия

БУ ВО «Сургутский государственный университет», Сургут

Введение: диагностика критической ишемии (КИ) нижних конечностей и прогнозирование результатов реваскуляризации являются одним из нерешенных вопросов сосудистой хирургии.

Цель исследования: оценить диагностическую и прогностическую значимость лимфоцитов и моноцитов периферической крови, а также их соотношения (лимфоцитарно-моноцитарный коэффициент (ЛМК)) у пациентов с КИ в ранние сроки после выполнения реваскуляризирующих вмешательств.

Материал и методы: в проспективное двухцентровое исследование включено 318 пациентов с облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей, которые подверглись проведению различных реваскуляризирующих вмешательств. В 1-ю группу вошли 211 больных с признаками КИ, во 2-ю группу — 107 больных без признаков КИ. Группы были сопоставимы по основным параметрам, включая характер сопутствующей патологии, реваскуляризирующего вмешательства и медикаментозной терапии. Проводили определение количества лимфоцитов и моноцитов периферической крови на автоматическом анализаторе крови. Интегральный показатель ЛМК рассчитывали как отношение лимфоцитов к моноцитам. Для определения диагностической значимости показателей сравнивали стартовые значения между 1-й и 2-й группами. Прогностическая значимость в оценке исхода реваскуляризации проводилась путем сравнения показателей до вмешательства и в 1–3-и сут послеоперационного периода в 1-й группе.

Результаты исследования: для больных с КИ было характерно статистически значимое снижение абсолютного количества лимфоцитов, относительного содержания моноцитов (p<0,05) и низкий показатель ЛМК (p<0,02) по сравнению с больными без проявлений КИ. Статистически значимые различия между группами с успешной или неуспешной реваскуляризацией отмечены по показателям абсолютного количества лейкоцитов, лимфоцитов, относительного содержания моноцитов, а также ЛМК (p<0,02).

Заключение: при облитерирующих заболеваниях артерий нижних конечностей абсолютное содержание лимфоцитов, ЛМК и относительное содержание моноцитов являются дополнительными лабораторными критериями наличия КИ. Лимфопения, относительная моноцитопения и значение ЛМК менее 2,3 в раннем послеоперационном периоде ассоциируются с неблагоприятным прогнозом артериальной реваскуляризации.

Ключевые слова: критическая ишемия нижних конечностей, облитерирующие заболевания нижних конечностей, диагностика критической ишемии, прогноз исхода артериальной реваскуляризации, лимфоцитарно-моноцитарный коэффициент.

Lymphocytic-monocytic coefficient as a criterion of diagnostics and prognosis of the outcome of revascularizing interventions in patients with the syndrome of critical limb ischemia

I.I. Katelnitsky¹, V.V. Darwin², A.A. Zorkin², K.V. Mazaishvili²

¹Rostov State Medical University, Rostov-on-Don

²Surgut State University

Background: diagnosis of critical limb ischemia (CLI) and prediction of the results of revascularization is one of the unresolved issues of vascular surgery.

Aim: evaluate the diagnostic and prognostic significance of peripheral blood lymphocytes and monocytes, as well as their ratios (lymphocytic-monocytic coefficient (LMC)) in patients with CLI at an early stage after revascularizing interventions.

Patients and Methods: the prospective two-center study included 318 patients with obliterating diseases of the lower limbs arteries, who underwent various revascularizing interventions. The 1st group included 211 patients with signs of CLI, the 2nd group — 107 patients without signs of CLI. The groups were comparable in key parameters, including the nature of comorbidities, revascularizing interventions and drug therapy. The number of peripheral blood lymphocytes and monocytes was determined using an automatic blood analyzer. Integral LMC index was calculated as the ratio of lymphocytes to monocytes. To determine the diagnostic significance of the indices we compared the starting values between the 1st and 2nd groups. The prognostic significance in the evaluation of the outcome of revascularization was carried out by comparing the indices before the intervention an d in the 1–3 days postoperative period in the 1st group.

Results: for patients with CLI there was a statistically significant decrease in the absolute number of lymphocytes, the relative content of monocytes (p<0.05) and a low index of LMC (p<0.02), than for patients without CLI. Statistically significant differences between the groups with successful or unsuccessful revascularization were noted in terms of the absolute number of leukocytes, lymphocytes, relative monocyte content, as well as the LMC (p<0.02).

Conclusion: in the case of arterial occlusive diseases of the lower limbs, the absolute content of lymphocytes, LMC and the relative content of monocytes are additional laboratory criteria for the presence of CLI. Lymphopenia, relative monocytopenia and the value of the LMC less than 2.3 in the early postoperative period are associated with an unfavorable prognosis of arterial revascularization.

Keywords: critical limb ischemia, obliterating lower limbs diseases, diagnosis of critical ischemia, prediction of outcome of arterial revascularization, lymphocytic/monocytic coefficient.

For citation: Katelnitsky I.I., Darwin V.V., Zorkin A.A., Mazaishvili K.V. Lymphocytic-monocytic coefficient as a criterion of diagnostics and prognosis of the outcome of revascularizing interventions in patients with the syndrome of critical limb ischemia. RMJ. 2019;8(II):79–82.

Для цитирования: Кательницкий И.И., Дарвин В.В., Зорькин А.А., Мазайшвили К.В. Лимфоцитарно-моноцитарный коэффициент как критерий диагностики и прогноза исхода реваскуляризирующих вмешательств у больных с синдромом критической ишемии нижних конечностей. РМЖ. 2019;8(II):79-82.

В статье представлены результаты исследования, посвященного оценке диагностической и прогностической значимости лимфоцитарно-моноцитарного коэффициента у пациентов с критической ишемией нижних конечностей в ранние сроки после выполнения реваскуляризирующих вмешательств.

Введение

Одним из важных направлений современной медицины является поиск эффективных методов прогнозирования результатов лечения. Наиболее доступными для анализа показателями являются лабораторные, в частности форменные элементы крови. Изучение количественного и качественного состава периферической крови высокоинформативно, но в ряде ситуаций не способно дать оценку прогноза и эффективности лечения из-за разнонаправленного влияния множества этиопатогенетических факторов. В этой связи разрабатываются новые интегральные показатели периферической крови, способные нивелировать указанные риски [1]. Одним из таких интегральных показателей является лимфоцитарно-моноцитарный коэффициент (ЛМК). Лимфоциты и в ранее опубликованных работах рассматривались как компонент нейтрофильно-лимфоцитарного коэффициента у больных с атеросклеротической патологией, повышение которого отрицательно влияет на исход заболевания [2–4]. ЛМК является простым для определения показателем. Исследования последних лет демонстрируют его взаимосвязь с непосредственными и отдаленными результатами интервенционных методов лечения у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST [5–8], острым нарушением мозгового кровообращения [9, 10] и тромбоэмболии легочной артерии [11]. Также известно о диагностической и прогностической значимости этого показателя в отношении летальности при инфекциях, вызванных вирусом гепатита В, циррозе печени [12],
туберкулезе [13], солидных опухолях [14], колоректальном раке [15], опухолях поджелудочной железы [16] и легких [17].

Моноциты и макрофаги являются пулом клеток, состояние которых отражает даже минимальные гомеостатические отклонения, характерные для начальных стадий заболеваний, а их неадекватная реакция на стимулы может иметь самостоятельное значение в патогенезе как основного заболевания, так и его осложнений. Системное воспаление любой этиологии сопровождается пролиферацией промоноцитов, последующим увеличением количественного пула моноцитов в периферической крови, а также рекрутированием их в атеросклеротические бляшки [18]. Доказано, что моноциты играют важную роль в течении острого инфаркта миокарда [19], прогрессировании атеросклероза [20, 21], особенно при облитерирующих заболеваниях артерий нижних конечностей (ОЗАНК) [22], поэтому изучение ЛМК и его влияния на исход при ОЗАНК и критической ишемии (КИ) представляется интересным.

Цель исследования: оценить диагностическую и прогностическую значимость лимфоцитов и моноцитов периферической крови, а также их соотношения (ЛМК) у пациентов с ОЗАНК в стадии КИ в ранние сроки после выполнения реваскуляризирующих вмешательств.

Материал и методы

Проспективное двухцентровое исследование проведено у 318 пациентов с ОЗАНК, которые подверглись проведению различных реваскуляризирующих вмешательств в отделении сосудистой хирургии Сургутской городской клинической больницы и клинике госпитальной хирургии РостГМУ в 2009–2017 гг. Критерием включения были подтвержденные методами ангиографии и мультиспиральной компьютерно-томографической ангиографии (КТ-ангиографии) окклюзионные поражения сосудов нижних конечностей атеросклеротического генеза. Степень ишемии конечности оценивали по классификации А.В. Покровского — Фонтейна. Всем больным проводили клинико-лабораторное и инструментальное обследование по единому протоколу. Степень гемодинамической значимости нарушений кровотока определяли методом ультразвуковой допплерографии с цветным дуплексным картированием (УЗДГ с ЦДК). Лечение всех пациентов заключалось в выполнении открытых, эндоваскулярных или гибридных реваскуляризирующих вмешательств, в т. ч. многоэтапных сосудистых реваскуляризаций при многоуровневых поражениях. Часть операций при локализации окклюзии ниже щели коленного сустава была направлена на восстановление кровотока по «целевой» артерии в соответствии с ангиосомным принципом [23]. У ряда пациентов по показаниям выполнялись некрэктомии и «малые» ампутации. Объем периоперационной медикаментозной терапии соответствовал имеющимся рекомендациям и не имел принципиальных отличий у разных больных. Критериями исключения были документированный иммунодефицит, медикаментозная иммунодепрессия на фоне терапевтического применения глюкокортикоидных и цитостатических средств в течение 1 года перед операцией, неспецифический артериит. Не включали в исследование пациентов, у которых попытка проведения реваскуляризации была неудачной. Неблагоприятным результатом реваскуляризирующего вмешательства считали прогрессирование ишемических проявлений, которые потребовали проведения вынужденной ранней высокой ампутации конечности, развитие синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) с летальным исходом на этапе госпитализации.

Пациенты разделены на 2 группы. В 1-ю группу объединили 211 больных с ОЗАНК в стадии КИ. 107 больных с ОЗАНК без признаков КИ составили 2-ю группу (сравнения). Пациенты групп были сопоставимы по основным параметрам, включая характер сопутствующей патологии, реваскуляризирующего вмешательства и медикаментозной терапии. Определение количества лимфоцитов и моноцитов периферической крови проводили на автоматическом анализаторе крови MEK-7222 (Япония). Использовали официнальные реагенты и рекомендованную производителем калибровку аппарата. Затем рассчитывался интегральный показатель ЛМК как отношение лимфоцитов к моноцитам. Для определения диагностической значимости ЛМК как критерия КИ соотносили стартовые показатели между 1-й и 2-й группами. Прогностическая значимость ЛМК в оценке исхода реваскуляризирующего вмешательства у больных КИ проводилась путем сравнения показателя до вмешательства и в 1–3 сут послеоперационного периода в 1-й группе.

Статистическая обработка проводилась с использованием программного пакета Statistica 6.1. При нормальном распределении значимость различий показателей оценивали на основании критерия Стьюдента (t-критерий), при ненормальном распределении применяли непараметрический критерий Манна — Уитни. Различия показателей считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждение

В 1-й группе уровень лейкоцитов составил 9,9±5,5×10⁹/л, уровень лимфоцитов — 1,2±0,4×10⁹/л, уровень моноцитов — 0,41±0,13×10⁹/л. ЛМК в группе пациентов с КИ составил 2,93±0,33. Во 2-й группе уровень лейкоцитов составил 7,4±4,9×10⁹/л, уровень лимфоцитов — 2,4±0,3×10⁹/л, уровень моноцитов — 0,57±0,13×10⁹/л. ЛМК в группе пациентов без признаков КИ составил 4,2±0,23. Количество лимфоцитов в группе с КИ было статистически значимо ниже, чем в группе без КИ, p<0,05. Нами не выявлено статистически значимых различий по показателям абсолютного числа лейкоцитов периферической крови, а также содержания циркулирующих клеток моноцитарного ряда между группами пациентов с наличием признаков КИ и без таковых, однако в 1-й группе прослеживается отчетливая тенденция к умеренной моноцитопении. При этом относительное содержание моноцитов составило в среднем 4,1% против 7,7% в основной группе и группе сравнения соответственно, p<0,05. Различия в величине показателя ЛМК между группами также были статистически значимы, p<0,02.

Полученные данные не противоречат результатам единственного исследования, отражающего взаимоотношение ЛМК и прогноза при КИ. У 2121 больных с ОЗАНК рассчитывали ЛМК и нейтрофильно-лимфоцитарный коэффициент (НЛК). Повышение ЛМК сочеталось с существенным снижением частоты КИ. КИ встречалась чаще у больных с уровнем ЛМК менее 3,1 (41,7%), чем у больных с уровнем ЛМК более 3,1 (23,1%), p<0,001, так же как и случаи острого инфаркта миокарда (9,5% и 3,2% соответственно, p=0,003) и застойной сердечной недостаточности (13,3% и 6,0% соответственно, p<0,001). Отмечено, что показатель ЛМК менее 3,1 ассоциируется с развитием КИ (относительный риск: 2,0 (95% доверительный интервал: 1,8–2,2, p<0,001), даже при отсутствии иных значимых факторов риска, а также других неблагоприятных сосудистых событий [22].

Рассмотрение указанных показателей в разрезе результатов выполненного реваскуляризирующего вмешательства показало, что в группе с неблагоприятным исходом уровень лейкоцитов составил 18,3±6,2×10⁹/л, уровень лимфоцитов — 1,1±0,4×10⁹/л, уровень моноцитов — 0,48±0,11×10⁹/л, показатель ЛМК — 2,26±0,4. В группе с успешно проведенной реваскуляризацией уровень лейкоцитов составил 7,4±4,6×10⁹/л, уровень лимфоцитов — 2,4±0,6×10⁹/л, уровень моноцитов — 0,69±0,15×10⁹/л, показатель ЛМК — 3,5±0,28. Статистически значимые различия между группами отмечены нами по показателям абсолютного количества лейкоцитов (р<0,05), лимфоцитов (р<0,05), а также ЛМК (p<0,02). Относительное содержание моноцитов составило в среднем 2,6% в группе неблагоприятного исхода реваскуляризации против 9,3% в группе успешной реваскуляризации, p<0,05. Необходимо отметить, что аналогичное сравнение абсолютных значений содержания моноцитов показало однонаправленное увеличение их количества вне зависимости от исхода реваскуляризации (без статистической значимости различий между группами).

Большинство проведенных исследований затрагивают вопросы влияния уровня показателя ЛМК на конечные и промежуточные точки, прежде всего на коморбидность, осложнения и летальность [6, 9, 10, 15, 22, 24], при этом низкие значения ЛМК существенно ухудшают прогноз. На текущий момент нами не было обнаружено литературных данных, указывающих на использование ЛМК в качестве прогностического критерия эффективности проведенного лечения, в т. ч. успеха реваскуляризации конечности при ОЗАНК. Вместе с тем указанный интегральный показатель характеризует как степень активности системной воспалительной реакции в целом, так и ответ организма на реперфузию ишемизированных тканей. Несомненно, реакция клеток крови на ишемически-реперфузионные процессы должна быть пропорциональной как степени ишемии, так и объему пораженных тканей, что находит отражение и в величине показателя ЛМК [6]. Снижение последнего до значений, ассоциирующихся с неблагоприятным исходом, во многом обусловлено стрессорной лимфопенией в результате действия катехоламинов, глюкокортикоидов и ацетилхолина [25], что отмечалось и у наших больных. Увеличение абсолютного количества моноцитов выявлено нами у всех пациентов с КИ после выполненной реваскуляризации. В то же время оценку этому показателю следует давать с осторожностью, поскольку рутинное исследование образцов крови не позволяет выделить CD14/CD16 субпопуляции моноцитов, играющих различную роль в реализации патогенетических механизмов иммунного ответа. Увеличение числа классических моноцитов (CD14^highCD16^-), секретирующих фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкины IL-6 и IL-1β, создает риск неудовлетворительного прогноза за счет развития системной воспалительной реакции. Моноциты CD14^highCD16⁺, повышающие экспрессию индуцибельной NO-синтазы, играют существенную роль в развитии вторичного повреждения тканей. Неклассические CD14^dimCD16⁺ моноциты играют ведущую роль в развитии противовоспалительного ответа [9]. Таким образом, констатируя определенную значимость лабораторных критериев, основанных на регистрации лимфоцитов и моноцитов периферической крови и их соотношении, в диагностике КИ и прогнозе неблагоприятного исхода реваскуляризирующего вмешательства, необходимо признать, что этот вопрос требует дальнейшего пристального изучения.

Выводы

При ОЗАНК дополнительными лабораторными критериями наличия КИ являются абсолютное содержание лимфоцитов, соотношение лимфоциты/моноциты (ЛМК) и относительное содержание моноцитов.

Лимфопения, относительная моноцитопения и низкие значения ЛМК менее 2,3 в раннем послеоперационном периоде у больных с КИ ассоциируются с неблагоприятным прогнозом артериальной реваскуляризации.

Полученные данные могут быть полезны не только для уточнения выраженности степени ишемического поражения конечности и в качестве прогностического критерия эффективности выполненного реваскуляризирующего вмешательства, но и для коррекции периоперационной лечебной программы в отношении клеточно-медиаторных взаимодействий про- и противовоспалительного характера.

1. Ткаченко А.Н., Бахтин М.Ю., Жарков А.В. и др. Прогноз летальных исходов при проведении ампутаций нижней конечности у больных пожилого и старческого возраста. Фундаментальные исследования. 2011;9(2):304–308. [Tkachenko A.N., Bachtin M. Ju., Zharkov A.V. et al. Lethal outcomes prognosis during amputation of the lower limb in elderly and senile patients. Basic research. 2011;9(2):304–308 (in Russ.)].
2. Tasoglu I., CiCek O.F., Lafci G. et al. Usefulness of neutrophil/lymphocyte ratio as a predictor of amputation after embolectomy for acute limb ischemia. Ann Vasc Surg. 2014;28(3):606–613.
3. Tan T.P., Arekapudi A., Metha J. et al. Neutrophil-lymphocyte ratio as predictor of mortality and morbidity in cardiovascular surgery: a systematic review. ANZ J Surg. 2015;85(6):414–419.
4. Bhat T.M., Afari M.E., Garcia L.A. Neutrophil lymphocyte ratio in peripheral vascular disease: a review. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2016;14(7):871–875.
5. Kurtul A., Yarlioglues M., Celik I.E. Association of lymphocyte-to-monocyte ratio with the no-reflow phenomenon in patients who underwent a primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction. Coron Artery Dis. 2015;26:706–712.
6. Wang Q., Junfen M.D., Jiang Z. et al. Association of lymphocyte-to-monocyte ratio with in-hospital and long-term major adverse cardiac and cerebrovascular events in patients with ST-elevated myocardial infarction. Medicine. 2017;96(34): e7897.
7. Ji H., Li Y., Fan Z. Monocyte/lymphocyte ratio predicts the severity of coronary artery disease: A syntax score assessment. BMC Cardiovasc Disord. 2017;17:90.
8. Murat S.N., Yarlioglues M., Celik I.E. et al. The relationship between lymphocyte-to-monocyte ratio and bare-metal stent in-stent restenosis in patients with stable coronary artery disease. Clin Appl Thromb Hemost. 2017;23(3):235–240.
9. Ren H., Han L., Liu H. et al. Decreased lymphocyte-to-monocyte ratio predicts poor prognosis of acute ischemic stroke treated with thrombolysis. Med Sci Monit. 2017;8(23):5826–5833.
10. Park M.G., Kim M.K., Chae S.H. et al. Lymphocyte-to-monocyte ratio on day 7 is associated with outcomes in acute ischemic stroke. Neurol Sci. 2017. DOI: 10.1007/s10072-017-3163-7.
11. Ertem A.G., Yayla C., Acar B. et al. Relation between lymphocyte to monocyte ratio and short-term mortality in patients with acute pulmonary embolism. Clin Respir J. 2016. DOI: 10.1111/crj.12565.
12. Zhang J., Feng G., Zhao Y. et al. Association between lymphocyte-to-monocyte ratio (LMR) and the mortality of HBV-related liver cirrhosis: a retrospective cohort study. BMJ Open. 2015; e008033.
13. Wang J., Yin Y., Wang X. et al. Ratio of monocytes to lymphocytes in peripheral blood in patients diagnosed with active tuberculosis. Braz J Infect Dis. 2015;19(2):125–131.
14. Nishijima T.F., Muss H.B., Shachar S.S. et al. Prognostic value of lymphocyte-to-monocyte ratio in patients with solid tumors: A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2015;41(10):971–978.
15. Song W., Wang K., Zhang R.J., Zou S.B. Prognostic value of the lymphocyte monocyte ratio in patients with colorectal cancer: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2016;95(49): e5540.
16. Stotz M., Szkandera J., Stojakovic T. The lymphocyte to monocyte ratio in peripheral blood represents a novel prognostic marker in patients with pancreatic cancer. Clin Chem Lab Med. 2015;53:499–506.
17. Hu P., Shen H., Wang G. Prognostic significance of systemic inflammation-based lymphocyte-monocyte ratio in patients with lung cancer: based on a large cohort study. PLoS One. 2014;9: e108062.
18. Кжышковска Ю.Г., Грачев А.Н. Маркеры моноцитов и макрофагов для диагностики иммунопатологий. Патогенез. 2012;10(1):14–19. [Kzhishkovska Ju.G., Grachev A.N. Monocyte and macrophage markers in immunopathology diagnostics. Pathogenesis. 2012;10(1):14–19 (in Russ.)].
19. Dutta P., Nahrendorf M. Monocytes in myocardial infarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35:1066–1070.
20. Legein B., Temmerman L., Biessen E.A. Inflammation and immune system interactions in atherosclerosis. Cell Mol Life Sci. 2013;70:3847–3869.
21. Salisbury D., Bronas U. Inflammation and immune system contribution to the etiology of atherosclerosis: mechanisms and methods of assessment. Nurs Res. 2014;63:375–385.
22. Gary T., Pichler M., Belaj K. et al. Lymphocyte-to-monocyte ratio: a novel marker for critical limb ischemia in PAOD patients. Int J Clin Pract. 2014;68(12):1483–1487.
23. Taylor G.I., Palmer J.H. The vascular territories (angiosomes) of the body: Experimental study and clinical implication. Br.J. Plast. Surg. 1987;40:113.
24. Silva N., Bettencourt P., Guimarães J.T. The lymphocyte-to-monocyte ratio: an added value for death prediction in heart failure. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015;25(11):1033–1040.
25. Gu L., Jian Z., Stary C. et al. T Cells and cerebral ischemic stroke. Neurochem Res 2015;40:1786–1791.