Введение
Возникновение критической ишемии нижних конечностей (КИНК) является глобальным этапом эволюции клинических проявлений облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей (ОЗАНК), сопровождается существенным снижением качества жизни и ухудшением прогноза сохранения конечности, несмотря на использование всего арсенала современных методов прямой и непрямой реваскуляризации. Особенности патогенеза атеросклеротического процесса делают неизбежным применение в комплексном лечении этой патологии медикаментозных средств, влияющих на различные звенья системы гемостаза [1]. Показано, что в этой ситуации разнообразие клинико-лабораторных проявлений тромбофилии для улучшения результатов лечения требует перехода от традиционных методов комбинированной коррекции системы гемостаза к индивидуализированной (персонифицированной) антитромботической профилактике и терапии [2].Основными лекарственными средствами, используемыми при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ), являются антитромбоцитарные препараты, прежде всего аспирин и клопидогрел [3]. Их применение при ОЗАНК в виде моно- или комбинированной терапии сопровождается снижением частоты как сосудистых катастроф, так и утраты конечности после выполнения реваскуляризирующих вмешательств [4–6]. Вместе с тем недостаточная эффективность антитромбоцитарной терапии делает актуальным поиск решений по потенцированию их действия, особенно с учетом сложных механизмов атеротромбоза, затрагивающих все звенья механизма гемокоагуляции [7].
Одним из таких решений является комбинированное применение дезагрегантных и антикоагулянтных средств, хотя эта проблема далеко не решена [8–10]. Имеются убедительные данные об отсутствии пользы монотерапии антикоагулянтными средствами при ОЗАНК без признаков КИНК для увеличения дистанции безболевой ходьбы, снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и общей летальности [11].
Выполнение реваскуляризирующих вмешательств различного характера для предотвращения тромботических процессов в области зон реконструкции и стентирования требует медикаментозной поддержки препаратами, улучшающими реологию крови и редуцирующими коагуляционный потенциал. С этой целью периоперационно чаще всего используются аспирин, клопидогрел, цилостазол и варфарин [12], а непосредственно во время хирургического вмешательства — нефракционированный гепарин [13]. В исследовании Anand et al. (2007) при использовании комбинации аспирина и варфарина в терапии ОЗАНК была продемонстрирована аналогичная эффективность в отношении профилактики ССО, как и при использовании только антитромбоцитарных препаратов. Однако более высокая частота геморрагических осложнений комбинированной терапии не позволила рекомендовать ее для широкого применения [14]. Исследование The Dutch Bypass and Oral anticoagulants or Aspirin (BOA) Study показало, что у пациентов с ОЗАНК после выполнения шунтирующих вмешательств при использовании в качестве шунта синтетического протеза для предотвращения тромботических осложнений целесообразно использовать препараты дезагрегантного ряда, а при использовании аутовены более эффективно назначение антикоагулянтов. На начальном этапе назначение этих групп препаратов было отмечено только у 54% пациентов (дезагреганты — 37%, пероральные антикоагулянты — 15%, их комбинация — 2%). В течение 2 лет частота назначения препаратов, действующих на гемостаз, возросла до 94% (дезагреганты — 53%, пероральные антикоагулянты — 43%, их комбинация — 1%). В отдаленном периоде при стабильной 98% частоте назначения указанных средств отмечена тенденция к снижению частоты использования антикоагулянтов до 32% и к увеличению частоты использования дезагрегантов до 65% при любых типах шунтов. Использование аспирина снижало риск окклюзии шунта примерно на 40% в течение 1 года после выполнения реваскуляризации (отношение рисков (ОР): 0,6, 95% ДИ: 0,5–0,8), аналогичный показатель для оральных антикоагулянтов составлял 23–30% в течение 1–2 лет после операции. Динамическое увеличение доли дезагрегантов для профилактики тромбозов зон реконструкции основывалось на данных Dutch BOA Study о том, что аспирин более эффективен при невенозных шунтах (ОР: 1,4, 95% ДИ: 1,0–1,6), чем при использовании вены (ОР: 0,7, 95% ДИ: 0,5–0,9). Кроме того, применение оральных антикоагулянтов требовало постоянного лабораторного мониторинга международного нормализованного отношения (МНО) и ассоциировалось с двукратным повышением риска кровотечений (ОР: 1,9, 95% ДИ: 1,4–2,7) [15].
Появление более безопасных в отношении развития кровотечений витамин К-независимых новых оральных антикоагулянтов (novel oral anticoagulants, NOAC): ривароксабана, дабигатрана, апиксабана, эдоксабана открывает новые перспективы для комбинированной терапии нарушений системы гемостаза при сосудистой патологии, в т. ч. и при ОЗАНК [9, 12, 16]. Достаточное количество работ продемонстрировали преимущества этой группы антикоагулянтов при широком спектре ССЗ, в т. ч. при их сочетании с ОЗАНК [17]. В одном из недавних сравнительных исследований были продемонстрированы одинаковые профили эффективности и безопасности ривароксабана и варфарина при назначении их пациентам после реваскуляризирующих сосудистых вмешательств, однако детальное изучение в группах показало, что при проведении открытых вмешательств у пациентов младше 65 лет применение NOAC сопровождалось снижением частоты геморрагических осложнений и увеличением количества повторных вмешательств [18]. Исследование ROCKET-AF показало, что у больных с ОЗАНК на фоне фибрилляции предсердий (ФП) при одинаковой эффективности частота клинически значимых и больших геморрагий была выше в группе ривароксабана, чем в группе варфарина (скорректированное ОР: 1,4, 95% ДИ: 1,06–1,86), чего не наблюдалось у пациентов с ФП без ОЗАНК [19]. Однако при этом стоит принимать во внимание, что в ходе лечения геморрагические осложнения могут чаще регистрироваться при цереброваскулярных заболеваниях и ОЗАНК, чем, например, при окклюзионных поражениях коронарных артерий (ОР: 2,05, 95% ДИ: 1,39–3,01) [20].
Необходимо отметить, что до настоящего времени данные об эффективности и безопасности сочетанного применения одного или нескольких дезагрегантов и антикоагулянтов (как варфарина, так и NOAC) ограниченны и не систематизированны [7, 21–24]. Существует мнение, что подобная комбинация медикаментозных средств целесообразна при сочетании окклюзионных поражений артериального русла и кардиальных заболеваний с прогнозируемо высоким риском тромбоэмболии периферических артерий [25]. Сочетание с ФП у больных ОЗАНК регистрируется с частотой около 18%, что в ближайшей перспективе существенно повышает риск развития ССО. Монотерапия варфарином в этой ситуации эффективна только при стабильном течении ОЗАНК. Прогрессирование ишемии конечности, развитие конкурирующих сосудистых процессов в коронарном и церебральном бассейнах, а также выполнение эндоваскулярной коррекции ишемии неизбежно требуют перехода на комбинированную терапию дезагрегантами и антикоагулянтами [26]. К сожалению, частота развития геморрагических осложнений при использовании антикоагулянтной терапии на фоне ОЗАНК и цереброваскулярной патологии существенно выше, чем при коронарном атеросклерозе (ОР: 2,05, 95% ДИ: 1,39–3,01), что требует более тщательного контроля при назначении этих препаратов [20]. По данным Dutch BOA Study, комбинированная дезагрегантная и антикоагулянтная терапия пероральными препаратами существенно снижает риск несмертельных острого инфаркта миокарда, инсульта, ампутаций, а также сосудистой смерти (ОР: 0,9, 95% ДИ: 0,8–1,1), однако вопрос о целесообразности отказа от монотерапии аспирином продолжает активно дискутироваться [14, 21]. В 8-м издании научно обоснованных клинических рекомендаций Американской коллегии торакальных хирургов (American College of Chest Physicians (ACCP) Evidence Based Clinical Practice Guidelines) комбинированная терапия аспирином и пероральными антикоагулянтами рекомендована только больным с высоким риском окклюзии шунта или ампутации. Аналогичного подхода придерживаются Группа по предотвращению тромбозов у больных с заболеваниями периферических артерий (The PAD Antiplatelet Consensus Group) и авторы Трансатлантического международного консенсуса (Trans-Atlantic Inter-Society Consensus II, TASC II) — комбинированное назначение дезагрегантов и антикоагулянтов целесообразно по индивидуальным показаниям [15]. Основной проблемой является риск существенного увеличения частоты геморрагических осложнений как при применении сочетания дезагрегантов, так и при их комбинации с антикоагулянтной терапией: одновременное применение дезагреганта и NOAC увеличивает риск развития кровотечения на 60–80% в сравнении с таковым на фоне монотерапии антикоагулянтами, а комбинация двух дезагрегантов с оральным антикоагулянтом в сравнении с монотерапией NOAC сопровождается увеличением риска геморрагических осложнений на 130% [27]! Возможно, данный вопрос будет прояснен после завершения ряда новых исследований. Так, в клиническом исследовании COMPASS сравниваются результаты применения монотерапии аспирином в дозе 100 мг/сут, монотерапии ривароксабаном в дозе 5 мг 2 р./сут и комбинации ривароксабана в дозировке 2,5 мг 2 р./сут и аспирина 100 мг/сут у пациентов с окклюзионной коронарной патологией и ОЗАНК [28]. Международное плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование VOYAGER PAD изучает эффективность и безопасность применения ривароксабана 2,5 мг 2 р./сут у пациентов, подвергшихся реваскуляризации в инфраингвинальном сегменте [29].
Таким образом, существует потребность в анализе собственного опыта использования NOAC при ОЗАНК и КИНК.
В данной статье представлен наш опыт использования NOAC в комплексном лечении пациентов с ОЗАНК и КИНК.
Опыт применения ривароксабана у пациентов с ОЗАНК и КИНК
50 пациентов с ОЗАНК и КИНК по А.В. Покровскому — Фонтейну отделения сосудистой хирургии Сургутской ГКБ и клиники госпитальной хирургии Ростовского ГМУ включены в проспективное исследование. Средний возраст пациентов составил 54,7 года (от 36 до 78 лет). Реваскуляризирующее вмешательство выполнялось с учетом ангиосомного принципа традиционным способом с использованием синтетических протезов или реверсированной аутовены либо эндоваскулярно с применением техники субинтимальной или интралюминальной баллонной ангиопластики. Пациенты были разделены на 2 группы случайным образом. В основной группе (25 человек) пациенты получали в качестве антикоагулянтной терапии ингибитор Xa фактора ривароксабан в терапевтической дозировке 2,5 мг 2 р./сут внутрь. Препарат назначался в режиме степ-терапии, т. е. на этапе невозможности перорального приема лекарственных средств для лечения использовали низкомолекулярные гепарины (НМГ) надропарин или эноксапарин в терапевтических дозировках, заменяя их на ривароксабан после начала пероральной регидратации и энтерального питания. Особенностью пациентов этой группы было то, что применение NOAC у них было длительным и обусловленным наличием конкурирующей сердечно-сосудистой патологии, по поводу которой и был назначен ривароксабан (схема: ривароксабан — НМГ — ривароксабан). У других 25 больных (группа контроля) проводилась общепринятаяантикоагулянтная терапия, в качестве базисной антикоагулянтной терапии конкурирующей сердечно-сосудистой патологии у них применяли варфарин (схема: варфарин — НМГ — варфарин). Варфарин пациенты получали перорально 1 р./сут в дозе 2,5–5,0 мг. Целевыми показателями при дозировании варфарина считали интервал МНО 2,0–3,0 и увеличение протромбинового времени минимально в 2 раза от исходного значения. Группы были сопоставимы по нозологии, уровню, степени артериальной ишемии, характеру сопутствующей патологии, объему реваскуляризирующего вмешательства и периоперационной медикаментозной терапии. Не включали в исследование больных с КИНК, у которых выполнение реваскуляризации было неудачным, а также при выполнении в периоперационном периоде экстракорпоральной детоксикации с длительной гепаринизацией сосудистого русла нефракционированным гепарином. Допускали использование последнего интраоперационно у пациентов обеих групп. Оценивали эффективность выполнения реваскуляризации на госпитальном этапе по клинико-лабораторным данным. Безопасность применения антикоагулянтов оценивали по частоте диагностированных кровотечений в области хирургического вмешательства, отдаленных геморрагических осложнений, частоте и объему потребностей в заместительной трансфузионной терапии. Статистическая значимость различий после определения характера распределения оценивалась методами вариационной статистики с использованием интегрированных пакетов MS Office, 2010. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Исследование показало, что в основной группе частота тромбозов зоны реваскуляризации, потребовавших реоперации, составила 20% (5 пациентов). В группе контроля аналогичный показатель составил 24% (6 пациентов), различия не были статистически значимы. По данным коагулограммы к 5-м сут послеоперационного периода в обеих группах не отмечалось статистически значимых различий в показателях активированного частичного тромбопластинового времени, МНО; в основной группе зафиксировано незначительное снижение растворимых фибрин-мономерных комплексов на 0,15 (1,5%), снижение Д-димера на 176 нг/мл (16%), p>0,05. Таким образом, периоперационное применение как NOAC, так и варфарина у больных с КИНК имеет сходные клинико-лабораторные последствия и демонстрирует сравнимую эффективность. Аналогичная картина получена нами ранее при сравнении периоперационного применения НМГ и NOAC и согласуется с ограниченными данными международных исследований [18, 27].
При проведении операции традиционным способом было зафиксировано 3 случая клинически значимых кровотечений в области оперативного вмешательства в основной группе (2 ненапряженные гематомы, 1 случай кровотечения по активной дренажной системе) и 4 случая в группе контроля
(2 ненапряженные гематомы и 2 случая кровотечения по активной дренажной системе), что составило 12% и 16% соответственно, p>0,05. Во всех случаях стабильный гемостаз был достигнут без повторного вмешательства механическими методами на фоне краткосрочного введения гемостатиков. Среди пациентов, которым было выполнено эндоваскулярное вмешательство, такие осложнения отсутствовали.
В цереброваскулярном бассейне кровотечений не было зарегистрировано в обеих группах.
Из отдаленных геморрагических осложнений в основной группе диагностировано 1 (4% пациентов) желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК) на фоне стрессового эрозивно-язвенного поражения слизистой верхнего отдела ЖКТ. Кровотечение сопровождалось незначительной кровопотерей, эндоскопически было классифицировано как F2b. ЖКК было купировано консервативными мероприятиями. В группе контроля отмечены 2 (8% пациентов) эпизода ЖКК. В одном случае развилось кровотечение из хронической дуоденальной язвы (эндоскопически оцененное как F1b, с незначительной кровопотерей). Был выполнен успешный комбинированный инъекционный и аргоноплазменный эндоскопический гемостаз. В другом случае развилось ЖКК, эндоскопически оцененное как F2b на фоне стрессового эрозивно-язвенного поражения слизистой верхнего отдела ЖКТ, с незначительной кровопотерей. ЖКК было купировано консервативно. Различия в частоте развития ЖКК у пациентов обеих групп были статистически незначимы, p>0,05.
Вместе с тем суммарное количество геморрагических осложнений со стороны области вмешательства и ЖКТ в группах составило 4 (16% пациентов) в основной и 6 (24% пациентов) в контрольной группе, p<0,05. Полученные нами данные несколько отличаются от представленных W.S. Jones et al. результатов исследования ROCKET-AF, в котором применение ривароксабана у больных ОЗАНК в сочетании с ФП сопровождалось большим количеством значимых геморрагий, чем при применении варфарина [19]. Это может объясняться как ограниченным количеством наблюдений в нашем исследовании, так и тем, что мы оценивали количество всех геморрагических осложнений в группах, не рассматривая их значимость.
Количество гемо- и плазмотрансфузий в группах составило соответственно 2,2±1,3 и 4,5±2,7 (основная) и 2,5±1,5 и 4,9±2,5 (контрольная), объем трансфузионных сред также не различался существенно между группами и составил около 1,2±0,7 л для эритроцитарной массы и 2,9±2,1 л для свежезамороженной плазмы. Различия между
группами для описанных выше показателей не были статистически значимы.
Заключение
Сравнение аналогичных показателей, полученных нами ранее при изучении периоперационного использования НМГ, показывает отсутствие существенных различий с периоперационным использованием как ривароксабана, так и варфарина, кроме геморрагических осложнений со стороны ЖКТ, бÓльших в группе применения варфарина. Во всяком случае, оценивая ретроспективно частоту геморрагических осложнений при назначении нефракционированного гепарина, НМГ, варфарина или NOAC в составе различных комбинаций дезагрегантов и антикоагулянтов, мы не отметили описанного в исследовании RE-LY A.L. Dans et al. 130% увеличения частоты геморрагических осложнений [27], что объясняется различиями дизайна исследований и относится к увеличению не абсолютного числа геморрагических осложнений, а риска их возникновения.Таким образом, полученные нами данные дополняют имеющиеся сведения о возможностях использования ривароксабана в комплексной периоперационной терапии ОЗАНК [10, 17], а также о его одинаковом профиле эффективности и безопасности в сравнении с назначением варфарина [18]. Возможности периоперационного использования при ОЗАНК и КИНК другого доступного на рынке перорального антикоагулянта — ингибитора фактора IIa дабигатрана пока неясны, а профиль его эффективности и безопасности у данной категории пациентов требует дополнительного изучения.
Согласно литературным данным и собственному клиническому опыту, можно сделать следующие выводы:
Применение NOAC (ривароксабана) для профилактики тромбоза зон реваскуляризации у пациентов с ОЗАНК и КИНК при наличии фоновой кардиальной патологии является эффективной и безопасной альтернативой традиционному использованию варфарина.
Суммарная частота геморрагических осложнений при использовании в комплексной периоперационной терапии ривароксабана статистически значимо ниже, чем при использовании варфарина, и составляет соответственно 16% и 24%, однако не сопровождается увеличением частоты и объема применения трансфузионных сред.
Успешное купирование геморрагических ослож-нений локального характера возможно при применении механических методов гемостаза, геморрагические осложнения со стороны ЖКТ требуют мультидисциплинарного подхода с эндоскопической стратификацией риска рецидива кровотечения и выполнением комбинированного эндоскопического
гемостаза на фоне массивной антисекреторной терапии и короткого парентерального курса гемостатиков.
Для снижения частоты локальных геморрагических осложнений у пациентов с ОЗАНК и КИНК, получающих комбинированную антитромбоцитарную и антикоагулянтную терапию, целесообразно отдавать предпочтение эндоваскулярным способам реваскуляризации конечности.
Оценка клинико-экономической эффективности периоперационного применения NOAC при ОЗАНК и КИНК требует целенаправленного изучения.
