В настоящей работе представлены антимикробные препараты, которые могут быть применены для этиотропной терапии бактериальных менингитов и инфекций ЦНС.
This paper outlines antimicrobial agents which can be used for the etiotropic therapy of bacterial meningitis and CNS infections.
Е.Н. Падейская - д.м.н., профессор, г. Москва
Ye.N. Padeiskaya - prof., MD, Moscow
Введение
Гнойно-воспалительные процессы в оболочках и ткани мозга относятся к наиболее тяжелым формам инфекционной патологии. В схемах лечения бактериальных инфекций центральной нервной системы (ЦНС) основное место занимают препараты, высокоактивные в отношении возбудителей заболевания. Важное значение при этой патологии имеют также средства патогенетической и симптоматической терапии, без применения которых практически не может быть обеспечен полный успех лечения. Объем публикации, к сожалению, не позволяет рассмотреть схемы и особенности терапии (в том числе комбинированной) менингитов в зависимости от возбудителя инфекции (включая вопросы лекарственной резистентности), возраста больного, особенностей течения заболевания и ряда других факторов.
К концу ХХ столетия разработано большое число высокоэффективных антибактериальных средств, но далеко не все могут применяться для лечения инфекций ЦНС. Основным препятствием является плохое проникновение препарата через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ) при воспалительных процессах в оболочках мозга, а также побочные реакции и узкая терапевтическая широта, исключающая повышение дозировки.
Таблица 1. Возбудители гнойных менингитов и гнойно-воспалительных процессов ЦНС бактериальнй этиологии
Аэробные бактерии |
Анаэробные бактерии |
Neisseria meningitidis* Haemophilus influenzae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus gr. "B" Streptococcus viridans Staphylococcus aureus Enterococcus Escherichia coli Salmonella spp., в том числе S.typhi, S.enteritidis Klebsiella pneumoniae Serratia marcescens Proteus spp. Pseudomonas aeruginosa Citrobacter diversus Listeria monocytogenes |
Bacteroides fragilis Bacteroides spp. Peptostreptococcus Fusobacterium meningosepticum(возможны и другие представители анаэробных бактерий) |
*Имеют основное значение в этиологии менингитов (до 80% и более) |
При инфекции ЦНС лечение должно начинаться как можно раньше, и на первых этапах, до идентификации возбудителя, речь идет всегда об эмпирической терапии. При установленном микробиологическом диагнозе (что не всегда просто в случае успешной ранней эмпирической терапии) этиотропное лечение должно проводиться в соответствии с данными по чувствительности возбудителя. Необходимо учитывать возможность смешанной инфекции, в том числе аэробно-анаэробной, в частности при гнойных процессах в ткани мозга.
Таблица 2. Химиотерапевтические препараты, которые могут применяться для лечения бактериальных менингитов и бактериальных инфекций ЦНС
Группы препаратов |
Лекарственные препараты |
Пенициллины | Бензилпенициллин, ампициллин, оксациллин, метициллин, мезлоциллин, пиперациллин, тикарциллин |
Цефалоспорины | Цефуроксим, цефтриаксон, цефотаксим, цефтазидим, цефпиром |
Карбапенемы | Меропенем |
Аминогликозиды | Гентамицин, амикацин, тобрамицин, нетилмицин |
Гликопептиды | Ванкомицин, тейкопланин |
Пара-нитрофенилы (фениколы) | Хлорамфеникол |
Нитроимидазолы | Метронидазол, тинидазол, орнидазол |
Фторхинолоны | Пефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, изучается - тровафлоксацин |
Сульфаниламиды +диаминопиримидины | Ко-тримоксазол, сульфатон и аналоги |
Сульфаниламиды | Сульфазин, сульфален, сульфамонометоксин и некоторые другие |
Ди-N-окиси хиноксалина | Диоксидин |
Оптимальный препарат для лечения инфекций ЦНС должен удовлетворять следующим требованиям:
1. Это должно быть высокоактивное in vitro соединение с активностью в отношении большинства возбудителей бактериальных менингитов.
2. Предпочтительными являются препараты с низкой молекулярной массой, липофильными свойствами и низкой степенью связывания с белками плазмы.
3. Препарат должен хорошо проникать через ГЭБ при воспалительных процессах в оболочках мозга, обеспечивая бактерицидный эффект в очаге инфекции. Последнее следует специально подчеркнуть, так как даже препарат с бактерицидным типом действия не всегда может обеспечить этот эффект в связи с недостаточной концентрацией в ликворе и ткани мозга. Бактерицидные концентрации особенно важны, так как ЦНС является органом, практически не обеспеченным иммунной защитой, в том числе факторами клеточного иммунитета. Степень проникновения через ГЭБ зависит от особенностей патогенеза заболевания (связано с возбудителем инфекции), стадии болезни, дозы препарата. Концентрационные показатели определяются сроками исследования по отношению к введению препарата, началу курсового лечения и началу заболевания.
4. Преимущество имеют препараты с продленным действием,особенно те, которые медленно (более медленно, чем из крови) выводятся из спинномозговой жидкости (СМЖ).
5. Препарат должен характеризоваться низкой токсичностью, хорошей переносимостью при системном применении, большой терапевтической широтой и не вызывать нежелательных реакций со стороны ЦНС. Не менее важно, чтобы препарат хорошо переносился при введении в спинномозговой канал, интратекально или при орошении раны в случаях мозговой травмы или оперативного вмешательства. Необходимы лекарственные формы для парентерального введения. С другой стороны, несомненную ценность представляют препараты с высокой степенью биодоступности при пероральном введении (более 80%) и одновременно с высокой степенью проникновения в ликвор при менингитах. Такие препараты могут быть применены для лечения менингита перорально обычно после стартовой парентеральной терапии (а иногда - только перорально) у больных со среднетяжелым течением заболевания, сохраненным сознанием, ненарушенным глотанием.
Гнойные менингиты относятся к тяжелой патологии, которая требует ранней, срочной терапии. Антимикробные препараты должны назначаться в максимальных дозах, обеспечивающих бактерицидную концентрацию в ликворе. Нельзя снижать дозы по мере клинического улучшения и нормализации ликвора, так как процесс выздоровления ведет одновременно и к снижению проницаемости ГЭБ для лекарственного препарата.
Таблица 3. Препараты группы цефалоспоринов, применяющиеся для лечения бактериальных менингитов
Поколение цефалоспоринов |
Препарат |
Дозы* разовые, взрослым внутривенно или внутримышечно, г |
Число введений в сутки |
Приникновение в СМЖ: % ликвор/сыворотка |
II |
Цефуроксим |
1,5 |
3 - 4 |
16 - 58 |
III |
Цефтриаксон |
2 |
1 |
4 - 17 |
Цефотаксим |
2 |
2 - 3 |
6 - 27 |
|
Цефтазидим |
2 |
3 |
28 - 40 |
|
IV |
Цефпиром |
2 |
2 |
4 - 87 |
* При указанных дозах достигаются терапевтические концентрации в ликворе по отношению к возбудителям, чувствительным к препарату |
Таблица 4. Основные характеристики препарата цефтриаксон
Показатель | Цефтриаксон (основные характеристики) |
Антимикробный спектр | Высокочувствительны большинство аэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий, некоторые анаэробы; штаммы P.aeruginosa умеренно-чувствительны или устойчивы; устойчивы энтерококки, листерии |
Т1/2, ч |
Взрослые - 8 ч; дети первых дней жизни и лица старше 75 лет - до 16 ч |
Сmax мг/л в крови | После введения: 2 г внутривенно - до 270 мг/л 1 г внутривенно - до 150 мг/л |
Концентрация в СМЖ | После введения внутривенно 50 - 100 мг/кг - более 1,4 мг/л; средняя при курсовом лечении - 3,5 мг/л (МПК* для чувствительных штаммов: 0,003 - 0,025 мг/л; для штаммов стафилококков - возможно 2 - 4 мг/л ) |
Дозы и частота введения в сутки при менингитах | Взрослые и дети старше 12 лет: 2 - 4 г 1 раз/сутки Дети грудные и младшего возраста - 100 мг /кг (не более 4 г) 1 раз в сутки; в некоторых наблюдениях - суточная доза в 2 введения, интервал 12 ч |
* МПК - минимальная подавляющая концентрация. |
Специальная часть
В табл. 1 и 2 представлены микроорганизмы - возбудители бактериальных менингитов и основные группы химиотерапевтических препаратов, которые могут применяться для лечения бактериальных инфекций ЦНС.
Не применяются для лечения бактериальных менингитов и инфекций ЦНС препараты группы макролидов, линкозаминов, производные нитрофурана и хинолина, нефторированные хинолоны, тетрациклины, так как они плохо проникают через ГЭБ при воспалении мозговых оболочек и не обеспечивают в ликворе и ткани мозга необходимых терапевтических концентраций.
Таблица 5. Эффективность фторхинолонов при бактериальных менингитах при отсутствии лечебного эффекта от предшествующей терапии*
Препараты, дозы, внутривенно |
Число больных |
Возбудитель инфекции |
Эффективность (выздоровление, улучшение) |
Ципрофлоксацин 200 мг 2 раза в сутки, 10 дней |
20 |
E. coli, E. cloacae,
P. mirabilis, P. aeruginosa, K. pneumoniae, A. calcoaceticus |
18 |
Пефлоксацин 400 - 800 мг 2 раза в сутки, 8 - 45 дней |
37 |
S. aureus, E. coli,
S. epidermidis, P. aeruginosa, A. calcoaceticus, E. cloacae, C. diversus, Salmonella spp. |
29 |
* По данным обзоров [17, 18, 20] в модификации |
Среди этиотропных препаратов, которые применяют для лечения бактериальных инфекций ЦНС, пока еще нет препарата, удовлетворяющего всем вышеперечисленным ранее требованиям. Тем не менее высокая бактерицидная активность, широкий антибактериальный спектр, концентрации в ликворе, обеспечивающие бактерицидное действие в отношении подавляющего большинства возбудителей бактериальных менингитов, в сочетании с низкой токсичностью и хорошей переносимостью позволяют рассматривать цефалоспорины III и IV поколений (табл. 3 и 4) как важнейшие препараты для лечения бактериальных менингитов, в том числе и для эмпирической терапии, хотя они не решают всех вопросов этиотропного лечения [1 - 7].
Эти препараты различаются по фармакокинетическим характеристикам (определяющим частоту введения в сутки) и особенностям антимикробного спектра. Соответственно различен и выбор препарата для эмпирической терапии и при установленном микробиологическом диагнозе. Особый интерес представляет цефтриаксон. Его высокая активность и достаточно широкий спектр сочетаются с продленным действием; препарат рекомендуется к применению 1 раз в сутки (см. табл. 4). Показана высокая эффективность цефтриаксона при менингитах, вызванных N.meningitidis, H.influenzae, S.pneumoniae, Streptococcus gr.B, S.viridans, S.aureus и S.epidermidis (за исключением штаммов, устойчивых к метициллину), K.pneumoniae, E.coli [3, 6, 8]. Цефтриаксон устойчив к действию b-лактамаз гемофильной палочки и эффективен, когда выделяются штаммы, устойчивые к пенициллинам по этому механизму [1].
Таблица 6. Проникновение офлоксацина (ОФЛ) в СМЖ при гнойном менингите*
Время забора проб после третьего введения в крови |
Длительность лечения (ОФЛ 200 мг внутривенно каждые 12 ч) |
|||
2 - 4 дня |
10 - 14 дней |
|||
мкг/мл |
% от концентрации в крови |
мкг/мл |
% от концентрациив крови |
|
30 мин |
1,14 |
30 |
1 |
24 |
3 ч |
1,8 |
64 |
1,1 |
65 |
6 ч |
1,19 |
98 |
0,95 |
165 |
12 ч |
0,96 |
134 |
1,2 |
169 |
* Данные I. Pioget и соавт., 1989 [17, 18]; забор проб ликвора проведен после очередных трех введений на 2 - 4-й и 10 - 14-й дни лечения; Т1/2 ОФЛ: кровь - 7,8 ч, ликвор - 10,2 ч. |
Высокую эффективность при менингитах проявляет цефотаксим, близкий по спектру действия к цефтриаксону; исходя из фармакокинетических показателей, его необходимо применять 2 - 3 раза в сутки [5].
При инфекции, вызванной P.aeruginosa, из группы цефалоспоринов показано применение цефтазидима [4].
Цефалоспорин IV поколения цефпиром, по-видимому, сможет занять важное место в терапии бактериальных менингитов (вызванных грамотрицательной флорой и стрептококками), так как обеспечивает высокую концентрацию в ликворе. После введения внутривенно 2 г цефпирома концентрация в СМЖ через 8 и 12 ч составляла 3,63 и 2,26 мг/л, что существенно превышает МПК90 для большинства чувствительных к препарату грамотрицательных бактерий, стрептококков, пневмококков и в 2 - 3 раза - для стафилококков (по данным обзора [9]).
Цефалоспорин II поколения - цефуроксим может быть применен для лечения бактериальных менингитов, однако по эффективности уступает препаратам III и IV поколений и требует введения 3 - 4 раза в сутки.
Важное место в терапии менингитов в течение десятилетий занимают препараты группы пенициллинов, в первую очередь бензилпенициллин, затем - ампициллин. Терапевтическая концентрация в ликворе достигается только при условии применения высоких суточных доз препаратов. Ампициллин благодаря более широкому спектру и активности в отношении листерий рассматривается большинством клиницистов как один из основных препаратов для стартовой эмпирической терапии менингитов (особенно у новорожденных), обычно в сочетании с цефалоспоринами. Листерии могут быть причиной менингитов у новорожденных в результате внутриутробного инфицирования, а снижение иммунитета является предрасполагающим фактором для возникновения листерелезного менингита у взрослых. Недостатком пенициллинов, применяющихся при менингитах, является необходимость их введения парентерально 4 - 6 раз в сутки.
В последнее время для лечения тяжелых инфекций все большее внимание привлекает препарат меропенем - b-лактамный антибиотик широкого спектра действия из группы карбапенемов [10].
Меропенем высокоактивен в отношении энтеробактерий, стрептококков, листерий, значительно более активен, чем цефалоспорины III и IV поколений и аминогликозиды в отношении стафилококков и энтерококков, высокоактивен в отношении анаэробов, в том числе бактероидов (в отношении ряда штаммов превосходит по активности нитроимидазолы). Меропенем хорошо проникает в СМЖ при воспалении мозговых оболочек и рассматривается как важный препарат резерва при неэффективности стандартной стартовой или этиотропной терапии. Меропенем эффективен при бактериальных менингитах в монотерапии, в том числе у детей, и равен или превосходит по эффективности цефалоспорины III поколения или соответствующую комбинированную терапию цефалоспоринами в сочетании с аминогликозидами. Меропенем при менингитах применяют внутривенно: взрослым по 2 г каждые 8 ч, детям по 20 - 40 мг/кг также каждые 8 ч; не рекомендуется назначать препарат детям в возрасте до 3 месяцев [10, 11 - 13]. Меропенем показал значительно более высокую активность при лечении менингитов, вызванных резистентными к пенициллину пневмококками в сравнении с цефалоспоринами, включая препараты IV поколения [3]. В отличие от другого карбапенема - имипенема меропенем значительно более устойчив к инактивации ферментом почек дигидропептидазой-I, и поэтому нет необходимости применять его совместно с циластатином. У больных менингитом меропенем не индуцирует судорожные реакции, что является недостатком имипенема.
Аминогликозиды - гентамицин, амикацин, тобрамицин, нетилмицин (высокоэффективные в отношении грамотрицательных аэробных бактерий и стафилококков) применяются для лечения менингитов, хотя эти препараты плохо проникают через ГЭБ, характеризуются рядом токсических свойств (нефро-, ото- и нейротоксичностью) и узкой терапевтической широтой. Их применение при бактериальных менингитах, как правило, в комбинированной терапии, показано при инфекциях, вызванных грамотрицательной флорой, чувствительной к аминогликозидам [14]. За последние годы существенно возросло число штаммов грамотрицательных бактерий, устойчивых к гентамицину, и определение чувствительности возбудителя при применении аминогликозидов особенно важно, в том числе и для выбора препарата этой группы. Разработка высокоэффективных цефалоспоринов, меропенема, фторхинолонов (в том числе активного в отношении P.aeruginosa ципрофлоксацина) позволяет в целом ряде случаев избежать применения аминогликозидов, включая и эмпирическую стартовую терапию. Разработка схемы применения аминогликозидов при условии введения суточной дозы в один прием и использование менее токсичных препаратов (в частности, нетимицина в педиатрической практике) позволяет существенно снизить риск побочных действий [15].
Неоднозначно решается вопрос о целесообразности при лечении менингитов применения эндолюмального введения препаратов. В настоящее время к этому методу стараются прибегать как можно реже, учитывая высокую эффективность парентерально терапии. Эндолюмбальное введение рассматривается обычно применительно к аминогликозидам (и гентамицину в частности; дозы взрослым - 4 - 8 мг, детям - 5 - 2 мг на введение 1 раз в сутки) [7]. Эндолюмбальное введение препаратов может быть оправдано только в наиболее тяжелых случаях, при неэффективности парентеральной терапии, у лиц на фоне иммунодепрессивных состояний, при возникновении рецидивов заболевания. При подозрении или подтвержденном диагнозе гнойного вентрикулита возможно интравентрикулярное введение, в том числе при инфекции на фоне гидроцефалии. Вопрос о применении антибактериальных препаратов эндолюмбально, интравентрикулярно, местно для орошения раны при черепно-мозговой травме, оперативном вмешательстве, наложении шунта заслуживает специального рассмотрения. Обращает на себя внимание, что в инструкциях по применению антибактериальных препаратов этот метод введения практически не представлен, а препараты, рекомендующиеся для лечения менингитов, не охарактеризованы с точки зрения их переносимости при эндолюбальном введении. В клиниках России в нейрохирургической практике за последние годы для местного применения в ряде случаев используют с положительным результатом растворы диоксидина (в концентрациях 0,1 - 1%); имеется и положительный опыт эндолюмбального введения этого препарата при хорошей переносимости. Препарат хорошо переносится тканью мозга и не вызывает судорожных реакций. К сожалению, отсутствуют публикации, анализирующие этот опыт и его результаты.
В арсенале средств для лечения менингитов остается хлорамфеникол. Это связано с его широким спектром действия, высокой активностью в отношении гемофильной палочки, некоторых других грамотрицательных бактерий, пневмококка и анаэробов и хорошим проникновением в ликворную систему (30 - 60% от концентрации в крови) и в ткань мозга. Особенности токсикологии препарата (побочные реакции со стороны кроветворной системы) требуют особенно строгого обоснования его применения и тщательного контроля за больным в процессе лечения. Препарат противопоказан при нарушениях и заболеваниях со стороны кроветворной системы, дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, недостаточности функции почек и печени. Наиболее обосновано его применение при установленном микробиологическом диагнозе (с определением чувствительности к препарату) и неэффективности предшествующей терапии. Детям первого месяца жизни препарат можно применять только по жизненным показаниям (наиболее высокий риск побочных реакций со стороны гемопоэтической системы). Хлорамфеникол может быть применен у больных более старшего возраста при выраженной аллергии и непереносимости b-лактамов, в том числе цефалоспоринов.
Гликопептиды. Ванкомицин показан при менингитах, вызванных грамположительной кокковой флорой - стрептококками, энтерококками и полирезистентными штаммами стафилококков. Ванкомицин плохо проникает через ГЭБ (7 - 30% от концентрации в крови), при менингитах применяется в суточных дозах 60 мг/кг для взрослых, обычно в комбинированной терапии с b-лактамами, аминогликозидами или фторхинолонами. В процессе терапии рекомендуют проводить мониторинг концентрации ванкомицина в крови. При менингитах, вызванных устойчивыми к цефтриаксону пневмококками, комбинированное применение цефтриаксона и ванкомицина обеспечивает бактерицидные концентрации в ликворе в отношении этих штаммов пневмококка.
Препараты группы нитроимидазола - метронидазол, тинидазол и орнидазол очень хорошо проникают через ГЭБ (40 - 80% и более от концентрации в крови) и обеспечивают высокие концентрации не только в ликворе, но и в ткани мозга. Все три препарата показаны для лечения гнойных процессов в оболочках и ткани мозга, когда может иметь место инфекция, вызванная анаэробными микроорганизмами (абсцесс мозга, субдуральная эмпиема, травматические или послеоперационные гнойные раны, менингиты, вызванные B.fragilis). Нитроимидазолы характеризуются высокой биодоступностью и после применения внутрь также хорошо проникают в ликвор и ткань мозга. Обосновано применение этих препаратов для профилактики анаэробной инфекции при операциях на головном мозге [16].
За последние 15 лет в терапии тяжелых бактериальных инфекций различной локализации с высокой эффективностью применяются фторхинолоны [17]. Для лечения менингитов могут быть использованы три препарата - пефлоксацин, ципрофлоксацин и офлоксацин [17 - 20]. Препараты хорошо проникают через ГЭБ при воспалении мозговых оболочек и обеспечивают необходимые концентрации в ликворе и терапевтический эффект при менингитах, вызванных грамотрицательными бактериями и стафилококками (табл. 5). Недостаточными могут быть концентрации при менингитах, вызванных стрептококками, полирезистентными штаммами стафилококков и синегнойной палочкой. Фторхинолоны следует рассматривать как важные препараты резерва и применять при неэффективности предшествующей стандартной терапии. Не отмечено индуцирования судорожных реакций при применении фторхинолонов у больных менингитами, хотя на возможность судорог обращают внимание при анализе побочных реакций фторхинолонов.
Клинический опыт по применению ципрофлоксацина при инфекциях ЦНС, суммированный в обзорной работе [21], показывает, что ципрофлоксацин был эффективен при менингитах, когда предшествовавшая терапия оказалась безрезультативна. В большинстве случаев препарат применяли при менингитах, вызванных грамотрицательными бактериями: P.aeruginosa, E.coli, K.pneumoniae, E.cloacae, A.calcoaceticus, S.typhimurium, в одном наблюдении - пневмококком. Применение ципрофлоксацина в 9 наблюдениях у 31 больного позволило получить лечебный эффект у 28. В большинстве случаев курс лечения проведен с применением инъекционной терапии.
В нескольких наблюдениях после улучшения состояния больного переходили на применение препарата перорально. В комбинированной терапии ципрофлоксацин применяли в сочетании с аминогликозидами или цефалоспоринами. У больного 56 лет с менингитом (вызванным полирезистентным штаммом P.aeruginоsa), развившимся после декомпрессионной ламинэктомии, после безуспешной терапии цефотаксимом в сочетании с гентамицином выздоровление было достигнуто при применении ципрофлоксацина (по 200 мг 2 раза в день внутривенно в сочетании с тобрамицином в течение 14 дней). Получен терапевтический эффект без рецидива заболевания.
По жизненным показаниям, при неэффективности предшествующей антибактериальной терапии ципрофлоксацин применяли для лечения бактериальных менингитов, вызванных грамотрицательной флорой в педиатрической практике, в том числе у новорожденных и детей первого года жизни. Препарат назначали внутривенно в широком диапазоне суточных доз: от 4 - 6 мг/кг до 15 - 20 мг/кг; при переходе на применение суточной дозы перорально после стартовой инъекционной терапии суточная доза составляла 30 мг/кг. В комбинированной терапии ципрофлоксацин назначали с аминогликозидами или цефалоспоринами III поколения. Длительность курса лечения зависела от клинической эффективности; максимальный срок применения препарата - 49 дней [21 - 23]. Отмечается хорошая переносимость ципрофлоксацина при лечении менингитов (отсутствие судорожных реакций, а у детей - побочных реакций со стороны костно-суставной системы).
Имеется значительный опыт применения пефлоксацина при бактериальных менингитах в монотерапии и в сочетании с ванкомицином и цефтазидимом [4, 19, 20, 24, 25]. У некоторых больных пефлоксацин применен интратекально [19]. Хорошее проникновение офлоксацина в ликвор при воспалении оболочек мозга (табл. 6) является основанием для его применения при инфекциях ЦНС [20].
В настоящее время производные сульфаниламида (СА) редко применяются для лечения тяжелых инфекций, в том числе и для лечения бактериальных менингитов. Однако эти препараты и их сочетания с производными диаминопиримидина (ко-тримоксазол и аналоги) необходимо иметь в виду среди средств для лечения инфекций ЦНС (индивидуальная непереносимость или отсутствие других препаратов, неэффективность предшествующей терапии). СА хорошо проникают через ГЭБ при воспалительных процессах в оболочках мозга (до 30 - 80% от концентрации в крови), обеспечивают высокие концентрации не только в ликворе, но и в ткани мозга. Депо-сульфаниламиды (например, сульфален-мегюмин) могут применяться 1 раз в сутки или 1 раз в 3 дня. После клинического улучшения в состоянии больного хорошая биодоступность и продленное действие позволяют применить депо-СА перорально.
Вопрос "ступенчатой" (последовательно - парентерально/внутрь) антибактериальной терапии менингитов недостаточно освещен в литературе. Эта схема назначения в настоящее время широко используется при лечении тяжелых генерализованных инфекций, и ее преимущества очевидны. В случае менингитов такая схема может быть применена при условии успешной стартовой терапии и отсутствии побочных реакций со стороны ЖКТ и ЦНС. Для перехода на пероральную терапию при лечении инфекций ЦНС необходимы препараты в соответствующей лекарственной форме, с высокой степенью биодоступности, включая и хорошее проникновение в ликвор и ткань мозга после приема внутрь. К ним относятся фторхинолоны, нитроимидозолы, депо-СА, ко-тримоксазол и аналоги. Последовательная схема была успешно применена при лечении менингитов, вызванных грамотрицательными бактериями (в том числе P.aeruginosa), ципрофлоксацином [21, 23].
Литература:
1. Сидоренко С.В. // Цефтриаксон в лечении гнойных менингитов. Антибиотики и химиотерапия. - 1996. - 41(7/8). - С. 57-61.
2. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. // Клиническая фармакокинетика, Москва, "Медицина". - 1985. - 463 с.
3. Bradly JS, Scheld WM. The challenge of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae meningitis current antibiotic therapy in 1990s (Review). Clin Infect Dis 1997;24(Suppl.2):213-21.
4. Rains CP, Bryson HM, Peters DH. Ceftazidime. An update of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs 1995;49:577-617.
5. Todd PA, Brogen RN. Cefotaxime. An update of its pharmocology and therapeutic use. Drugs 1990;40:608-51.
6. Van Reepts P, Overmeire BV, Mahien LM, et al. Clinical experience with ceftriaxone treatment in the neonate. Chemotherapy 1995;41:316-22.
7. Van Voris LP, Roberts NJ. //Central nervous system infections. A practical approach to infectious diseases, eds. Reese R., Douglas R.G., Boston-Toronto, 1983;269-306.
8. Saez-lorens X, VcCracken G. Bacterial meningitis in neonates and children. Inf Dis Clin North Amer 1990;4:623-44.
9. Яковлев В.П., Яковлев С.В. //Цефпиром (кейтен) антибиотик группы цефалоспоринов. - Москва, "Фармус". 1997. - 112 с.
10. Яковлев С.В., Яковлев В.П. //Меропенем - новый b-лактамный карбопенемовый антибиотик для лечения тяжелых госпитальных инфекций. - Вестник интенсивной терапии, 1997; Приложение, Меропенем: 1-9.
11. Белобородова Н.В. // Место карбапенемов в педиатрической практике. - Карбапенемы в педиатрии. Материалы конференции, февраль 1997. Москва. 1997;8-15.
12. Adam D. Carbapenems in pediatric infections. Chemotherapy Journal 1996; 5(Suppl.9):19-23.
13. Klugman KP, Dagan R, Study-Group. Randomised comparison of meropenem with cefotaxime for treatment of bacterial meningitis. Antimicrob Agents Chemother 1995;39(5):1140-6.
14. Фомина И.П. // Современные аминогликозиды. Значение в инфекционной патологии, особенности действия. - Русский мед. журн. - 1997. - 5 (21). 1382-91.
15. Freeman CD, Nicolau DP, Belliveau PP. Once-daily dosing of aminoglycosides: review and recommendations for clinical practice. J Antimicrob Chemother 1997;39:677-86.
16. Freeman CD, Klutman NE, Lamp C. //Metronidazole. A Therapeutic review and update. Drugs 1997;54:678-705.
17. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. // Фторхинолоны. - Москва, Биоинформ. - 1995. - 208 с.
18. Падейская Е.Н. // Антимикробные препараты в терапии гнойных менингитов. Современные аспекты - Росс. Нац. Конгр. "Человек и лекарство", Библиотечка конгресса, Антибиотики, Москва, вып. 1,47-63.
19. Фомина И.П., Юдин С.М., Кашина ЛЮБЮ // Фторхинолоны в клинической практике. Пефлоксацин (абактал, пефлоцин). - Антибиотики и химиотерапия. - 1995. - 40 (11/12).- C. 70-7.
20. Tunkel AR, Scheld M. Treatment of bacterial meningitis. Quinolone Antimicrobial Agents, 2nd ed., Eds. Hooper D.S., Wolfson J.S., Washington, 1993;381-98.
21. Wilson APR, Gruneberg RN. Cirofloxacin: 10 years of clinical experience. Maxim Medical, Oxford, 1997;274 pp.
22. Белобородова Н.В., Падейская Е.Н., Бирюков Ф.В. // Фторхинолоны в педиатрии - за и против. - Педиатрия. - 1996. - 2: 76-84.
23. Cohen R, Danan C, Aufant C, et al. // Fluoroquinolones et meningites. Les quinolone en pediatrie,Eds. Aujard D.,Gandrel D. Paris, Flammarion, 1994;105-10.
24. Имшенецкая В.Ф. // Эффективность пефлоксацина (абактала) при гнойных осложнениях в нейрохирургии. - Урология и нефрология. 1989; Приложение, 37-40.
25. Modai J. //Potential role of fluoroquinolones in the treatment of bacterial meningitis. Eur J Clin Microb Inf Dis 1991;10:291-5.