string(5) "23567"

Применение новых диагностических и лечебных технологий позволило существенно снизить количество тяжелых форм ГВЗ и летальность от них. Однако по мере развития медицины возникают новые вопросы диагностики и лечения инфекционных заболеваний в акушерстве, нуждающиеся в дальнейшем изучении. Особенностями современного акушерства и гинекологии являются изменение контингента беременных и родильниц (увеличение числа женщин с тяжелой экстрагенитальной патологией, с индуцированной беременностью, гормональной и хирургической коррекцией невынашивания беременности и др.), высокая частота абдоминального родоразрешения, широкое использование с профилактической и лечебной целью антибактериальных препаратов расширенного спектра действия, приводящее к накоплению в учреждениях антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов, использование инвазивных методов обследования и лечения. Следует также учитывать возрастающее применение во время беременности различных лекарственных веществ, в т. ч. кортикостероидов и цитостатических препаратов, обладающих иммунодепрессивным действием [1, 2, 14].
В комплексной терапии ГВЗ ведущая роль принадлежит антибактериальным препаратам. В течение последнего десятилетия наблюдается рост использования антибиотиков во всем мире, однако данная тенденция существенно различается между странами [9, 11, 16].

Изменчивость этиологической структуры ГВЗ, рост резистентности микроорганизмов к антибиотикам приводят к необходимости постоянного обновления и расширения спектра данных препаратов. В связи с этим возникает потребность в периодическом пересмотре их применения при лечении воспалительных заболеваний во всех областях медицины, в т. ч. в акушерстве и гинекологии.
Антибиотики представляют собой самую многочисленную группу лекарственных средств. Так, в России в настоящее время используется 30 различных групп антибиотиков, а число препаратов (без учета неоригинальных) приближается к 200 [6]. В США показано, что одними из самых часто назначаемых беременным препаратов являются антибиотики: 3 из 5 применяемых препаратов во время беременности являются антибактериальными средствами [9]. Несмотря на то, что небольшое количество исследований выявили возможные негативные последствия антибактериальной терапии во время беременности, частота использования противомикробных препаратов при гестации остается в значительной степени неизвестной. Популяционное когортное исследование, проводившееся в Дании с 2000 по 2010 г., выявило, что назначение антибиотиков зарегистрировано в 33,4% случаев среди всех родоразрешений и в 12,6% – среди всех проведенных искусственных прерываний беременности, при этом с 2000 по 2010 г. назначение противомикробных препаратов возросло с 28,4% до 37,0% [11]. В исследовании L. de Jonge и соавт. [12] было показано, что у 20,8% пациенток во время беременности был назначен как минимум один антибактериальный препарат, при этом наиболее часто применялись β-лактамные антибиотики. Стоит отметить, что схожие тенденции отмечаются во многих странах мира [7, 10, 13, 16].

Необходимо сказать, что микробиологической особенностью ГВЗ в акушерстве, гинекологии и неонатологии является полимикробная этиология данных заболеваний. Среди возбудителей ГВЗ урогенитального тракта у беременных и родильниц доминируют условно-патогенные энтеробактерии (E.coli, Klebsiella spp., Proteus spp.), часто в ассоциации с облигатными анаэробами семейства бактероидов – Prevotella spp. и анаэробных кокков. В последние годы увеличилась роль энтерококков в этиологии ГВЗ в акушерстве и неонатологии, что, по-видимому, связано с устойчивостью этих бактерий к цефалоспоринам, широко используемым в акушерской практике [1, 4].
При воспалительных заболеваниях женских половых органов преобладает восходящий путь инфицирования. Инвазия микробов, населяющих влагалище, во внутренние половые органы может происходить во время различных оперативных вмешательств, введения внутриматочных контрацептивов, выполнения инвазивных методов диагностики. При развитии ГВЗ после родов в большинстве случаев происходит проникновение влагалищной микрофлоры во внутренние половые органы. Важную роль при этом играет степень колонизации микроорганизмами влагалища и цервикального канала: массивная обсемененность способствует развитию инфекционного процесса. Так, высокая степень колонизации влагалища аэробными и анаэробными бактериями перед абдоминальным родоразрешением повышает риск возникновения послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений, в частности, эндометрита, перитонита после кесарева сечения. К факторам, способствующим активации микрофлоры влагалища и последующему развитию инфекционного процесса, относят снижение системного и локального иммунитета, изменение гормонального статуса, нерациональное назначение антимикробных препаратов, нарушающих естественные взаимоотношения микроорганизмов во влагалищном микроценозе [1, 4, 15].
Общие закономерности динамики этиологической структуры ГВЗ позволяют сказать, что в каждом стационаре имеются определенная эпидемиологическая ситуация, биологические особенности возбудителей и их чувствительность к антибиотикам, в связи с чем необходим локальный мониторинг за видовым составом и антибиотикорезистентностью выделяемых микроорганизмов, определяющий выбор препаратов для профилактики и лечения заболевания.
Применение антибактериальных препаратов в акушерской практике имеет ряд особенностей, которые следует учитывать для эффективного лечения инфекционно-воспалительных заболеваний у беременных и родильниц. Антибактериальная терапия ГВЗ в акушерстве и гинекологии может быть эффективной только с учетом их клиники, этиологии, патогенеза и ряда особенностей, возникающих в организме беременных женщин и определяющих правильный выбор и адекватное применение антибактериальных препаратов [5, 6].

Прежде всего, следует знать, обладает ли препарат эмбриотоксическим и тератогенным действием. Наличие таких свойств является противопоказанием для применения лекарственных веществ в акушерстве [5]. Большое значение имеет трансплацентарный переход антибиотиков. Уровень препарата, создающийся в тканях плода и в амниотической жидкости при его введении в материнский организм, определяет возможность для его лечебного использования при внутриутробной инфекции и хориоамнионите.

Во время беременности антибактериальная терапия должна быть направлена на ликвидацию инфекции, предупреждение заражения плода и новорожденного, а также развития послеродовых ГВЗ. Рациональное и эффективное применение антибиотиков при беременности предполагает выполнение следующих условий [2]:
• необходимо использовать лекарственные средства только с установленной безопасностью применения при беременности, с известными путями метаболизма (критерии FDA);
• при назначении препаратов следует учитывать срок беременности, необходимо особенно тщательно подходить к назначению антимикробных препаратов в I триместре гестации;
• в процессе лечения необходим тщательный контроль за состоянием матери и плода.
FDA разделяет все лекарственные средства на следующие категории риска:
• категория А – в результате адекватных строго контролируемых исследований не выявлено риска неблагоприятного действия на плод в I триместре беременности (и нет данных, свидетельствующих о подобном риске в последующих триместрах);
• категория В – изучение репродукции на животных не выявило риска неблагоприятного действия на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено;
• категория С – изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск;
• категория D – имеются доказательства риска неблагоприятного действия препаратов на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике, однако потенциальная польза, связанная с применением таких препаратов у беременных, может оправдывать использование, несмотря на возможный риск;
• категория Х – испытания на животных или клинические испытания выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска неблагоприятного действия препарата на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике, в данную категорию входят препараты, которые вызывают необратимые и тяжелые аномалии развития плода, эти препараты противопоказаны беременным или женщинам, которые могут забеременеть.
По этой классификации все антибиотики группы пенициллинов, цефалоспоринов, эритромицин, азитромицин, метронидазол, меропенем, нитрофураны, а также противогрибковые препараты (нистатин, амфотерицин В) относятся к категории В, тобрамицин, амикацин, канамицин, стрептомицин и тетрациклин – к категории D. Известно, что аминогликозиды могут оказывать ото- и нефротоксическое действие на плод. Хлорамфеникол относится к категории С, так же как триметоприм, ванкомицин и фторхинолоны.
С учетом побочного действия антимикробных препаратов на мать, плод и новорожденного данные лекарственные средства разделены на 3 группы [5].
Группа I включает антибиотики, применение которых во время беременности противопоказано. В нее входят хлорамфеникол, тетрациклин, триметоприм, т. е. вещества, оказывающие эмбриотоксическое действие. В эту же группу включены фторхинолоны, у которых в эксперименте обнаружено действие на хрящевую ткань суставов. Однако действие их на плод человека изучено мало.
К группе II относятся антибиотики, которые во время беременности следует применять с осторожностью: аминогликозиды, сульфаниламиды, нитрофураны, а также ряд антибактериальных препаратов, действие которых на плод изучено недостаточно. Препараты этой группы назначают беременным только по строгим показаниям при тяжелых заболеваниях, возбудители которых устойчивы к другим антибиотикам, или в случаях, когда проводимое лечение неэффективно.

В группу III входят препараты, не оказывающие эмбриотоксического действия – пенициллины, цефалоспорины, макролиды. Эти антибиотики можно считать препаратами выбора при лечении инфекционной патологии у беременных.
Физиологические изменения, происходящие в организме женщин во время беременности, оказывают существенное влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов, в т. ч. и антибиотиков. Уменьшение количества альбумина в крови, увеличение почечного клиренса, уменьшение абсорбции из желудочно-кишечного тракта и ряд других факторов, появляющихся во время беременности, приводят к уменьшению периода выведения препаратов. Вышеперечисленное способствует уменьшению концентрации антибактериальных веществ в крови и органах по сравнению с небеременными, более всего это проявляется в III триместре беременности. Индивидуальные особенности организма, а также свойства препарата оказывают значимое воздействие на особенности фармакокинетики антибиотиков во время беременности [1, 8]. Это имеет важное диагностическое значение и определяет необходимость коррекции дозы и режима введения антибиотика.

Часто содержание антибактериальных препаратов в крови при гестации превышает их минимальную бактериостатическую концентрацию для возбудителей заболевания. Однако в некоторых случаях среднетерапевтические концентрации антибиотиков при лечении инфекций у беременных могут оказаться неэффективными, в связи с чем возникает необходимость в увеличении дозы. Без риска выраженных побочных реакций можно применять большие дозы антибиотиков, имеющих широкий диапазон между терапевтическим и токсическим действием, такие как пенициллины, цефалоспорины. Если указанный диапазон невелик, то препараты назначают только в среднетерапевтической дозе. При тяжело протекающем заболевании, неэффективности проводимого лечения, когда возникает необходимость в увеличении дозы антибиотиков, во избежание их эмбриотоксического действия целесообразно определять содержание препаратов в крови беременных женщин [1, 4].

В послеродовом периоде фармакокинетика антибиотиков существенно не изменяется. В раннем послеродовом периоде отмечается увеличение времени полувыведения некоторых антибактериальных препаратов, объем распределения и почечный клиренс этих антибиотиков повышаются. У родильниц антибиотики обнаруживаются в маточных лохиях и молоке [1, 5].
Антибактериальные препараты для использования в акушерской практике, как было указано выше, не должны обладать ни тератогенными, ни эмбриотоксическими свойствами; по мере возможности, при максимальной эффективности быть малотоксичными, с минимальной частотой побочных явлений. Ряд современных антибиотиков полностью удовлетворяют этим требованиям, в частности ингибиторозащищенные пенициллины, цефалоспорины и макролиды. Как известно, пенициллины проникают в плаценту, но они достаточно безопасны. Имеется достаточно большой объем наблюдений у беременных, получавших их в первом триместре, но даже в этом случае не было зарегистрировано серьезных аномалий, данная группа препаратов может быть использована в послеродовом периоде без прекращения грудного вскармливания. Цефалоспорины легко проникают через плаценту, поэтому их использование в I триместре по-прежнему не рекомендуется. Проведенные доклинические исследования не выявили какого-либо мутагенного или тератогенного действия у препаратов данных групп [1, 2, 8].
В связи с широким спектром возбудителей, вызывающих воспалительные процессы в женских половых органах, выбор эффективного антибиотика имеет решающее значение. Лечение во многих случаях проводят комбинацией препаратов широкого спектра действия, желательно проникающих внутриклеточно, и антиана­эробными препаратами [3, 5].
Лекарственные формы и фармакокинетические свойства антимикробных препаратов позволяют использовать принцип «ступенчатой терапии», т. е. начинать курс с парентерального введения препаратов, а заканчивать приемом таблетированных форм антибиотика.

Современная антибиотикотерапия отдельных нозологических форм начинается с эмпирического лечения, когда антибиотики вводят сразу после диагностирования заболевания с учетом возможных возбудителей и их чувствительности к препаратам. При выборе препарата для стартовой терапии учитывают известные из литературы данные о его спектре действия на микроорганизмы, фармакокинетических особенностях, этиологической структуре данного воспалительного процесса, структуре антибиотикорезистентности. Перед началом терапии следует получить материал от больной для проведения микробиологического исследования [1, 4].
С первых дней заболевания целесообразно назначать антибиотик или комбинацию антибиотиков, максимально перекрывающих спектр возможных возбудителей заболевания. Для этого необходимо использовать комбинации синергидно действующих антибиотиков с дополняющим друг друга спектром действия или один препарат с широким спектром действия. При положительной динамике заболевания на основании результатов микробиологического исследования можно перейти на препараты более узкого спектра действия. После выделения возбудителя и определения его чувствительности к антимикробным препаратам при отсутствии клинического эффекта от начатой эмпирической терапии целесообразно продолжить лечение тем препаратом, к которому, по данным анализа, чувствителен возбудитель заболевания [5, 8, 14]. Целенаправленная монотерапия часто бывает более эффективна, она выгоднее и в экономическом отношении. Такая тактика антибиотикотерапии используется при лечении ГВЗ в акушерстве и гинекологии.
Комбинация антибактериальных препаратов показана при лечении заболеваний полимикробной этиологии с целью снижения возможности развития антибиотикорезистенности некоторых видов бактерий, для использования преимущества совместного действия антибиотиков, в т. ч. уменьшения дозы используемых препаратов и их побочного действия. Однако следует учитывать, что комбинированная терапия, как правило, менее выгодна экономически, чем монотерапия.

Антибактериальная терапия ГВЗ в акушерстве и гинекологии должна быть системной, а не локальной. При системном лечении удается создать необходимую концентрацию антибиотиков в крови и очаге поражения, поддерживая ее требуемое время. Местное использование антибактериальных препаратов не позволяет достигнуть указанного эффекта, что в свою очередь может привести к селекции резистентных штаммов бактерий и недостаточной эффективности проводимой локальной антибиотикотерапии [4, 6].

При назначении антибактериальных препаратов для лечения ГВЗ у беременных следует учитывать срок беременности. В I триместре на стадии органогенеза плод наиболее чувствителен к действию лекарственных веществ и поэтому в этот период беременности назначают только безвредные препараты, не оказывающие побочного действия на плод. Во I и II триместрах беременности спектр антибиотиков, применяющихся для лечения, может быть расширен. В послеродовом периоде могут использоваться антибактериальные препараты различных групп при условии временного прекращения грудного вскармливания [1, 2, 6, 8].
Продолжительность применения антибиотиков определяется характером и тяжестью заболевания. Неоправданно длительная антибиотикотерапия увеличивает частоту побочного действия препаратов, в т. ч. развития дисбактериоза, антибиотикассоциированной диареи [3]. В большинстве случаев антибиотики могут быть отменены через 2–3 дня после нормализации температуры. Если в течение 48–72 ч после начала антибиотикотерапии отсутствует положительная динамика заболевания, следует решить вопрос о смене антибактериальных препаратов (даже при отсутствии результатов бактериологического исследования). Однако при этом должна быть уверенность в том, что удаление или хирургическая санация очагов инфекции (по показаниям) произведена полноценно (например, гистерэктомия и дренирование брюшной полости при акушерском перитоните; операция при гнойном мастите; инструментальное опорожнение полости матки при инфицированном аборте и др.). Как известно, причинами неэффективности антибиотикотерапии могут быть резистентность возбудителя к данному препарату, недостаточное проникновение антибиотика в очаг воспаления, нарушение иммунного статуса женщины [3, 6].

Суммируя вышесказанное, необходимо подчеркнуть, что антибактериальные препараты являются важным, зачастую главным компонентом комплексной терапии инфекционной патологии в акушерской практике; их рациональное и обоснованное применение в большинстве случаев определяет эффективность проводимого лечения, благоприятные акушерские и неонатальные исходы.

Литература
1. Гуртовой Б.Л., Кулаков В.И., Воропаева С.Д. Применение антибиотиков в акушерстве и гинекологии. М.: Триада-Х, 2004. 176 c.
2. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. 4-е изд., перераб. и доп. / Под ред. В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1024 с.
3. Козлов Р.С., Голуб А.В. Стратегия использования антимикробных препаратов как попытка ренессанса антибиотиков // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2011. № 13(4). С. 322–334.
4. Кулаков В.И., Гуртовой Б.Л., Анкирская А.С. Актуальные проблемы антимикробной терапии и профилактики инфекций в акушерстве, гинекологии и неонатологии // Акушерство и гинекология. 2004. № 1. С. 3–6.
5. Лекарственные средства в акушерстве и гинекологии. 3-е изд., исп. и доп. / Под ред. Г.Т. Сухих и В.Н. Серова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 320 c.
6. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. Изд-во НИИАХ СГМА, 2007. 384 с.
7. Adriaenssens N., Coenen S., Versporten A. et al. European surveillance of antimicrobial consumption (ESAC): outpatient antibiotic use in Europe (1997–2009) // J. Antimicrob. Chemother. 2011. Vol. 66 (6). P. 3–12.
8. Amann U., Egen-Lappe V., Strunz-Lehner C., Hasford J. Antibiotics in pregnancy: analysis of potential risks and determinants in a large German statutory sickness fund population // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2006. Vol. 15. P. 327–337.
9. Andrade S.E., Gurwitz J.H., Davis R.L. et al. Prescription drug use in pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 191. P. 398–407.
10. Artama M., Gissler M., Malm H., Ritvanen A. Nationwide register-based surveillance system on drugs and pregnancy in Finland 1996–2006 // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2011. Vol. 20. P. 729–738.
11. Broe A., Pottegаrd A., Lamont R.F. et al. Increasing use of antibiotics in pregnancy during the period 2000–2010: prevalence, timing, category, and demographics // BJOG. 2014. Vol.121(8). P. 988–996.
12. de Jonge L., Bos H.J., van Langen I.M. et al. Antibiotics prescribed before, during and after pregnancy in the Netherlands: a drug utilization study // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2014. Vol. 23. P. 60–68.
13. Engeland A., Bramness J.G., Daltveit A.K. et al. Prescription drug use among fathers and mothers before and during pregnancy. A population-based cohort study of 106,000 pregnancies in Norway 2004–2006 // Br. J. Clin. Pharmacol. 2008. Vol. 65. P. 653–660.
14. Kiser C., Nawab U., McKenna K., Aghai Z.H.. Role of guidelines on length of therapy in chorioamnionitis and neonatal sepsis // Pediatrics. 2014. Vol. 133(6). P. 992–998.
15. Lapinsky S.E. Obstetric infections // Crit. Care Clin. 2013. Vol. 29(3). P. 509–520.
16. Stephansson O., Granath F., Svensson T. et al. Drug use during pregnancy in Sweden - assessed by the Prescribed Drug Register and the Medical Birth Register // Clin. Epidemiol. 2011. Vol. 3. P. 43–50.