string(5) "21804"

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – наиболее популярный в клинической практике и повседневной жизни класс лекарственных средств. Они предназначены для лечения острой и хронической боли, связанной с воспалением и повреждением ткани, что определяет чрезвычайно широкий круг заболеваний и патологических состояний, при которых эти лекарства могут с успехом использоваться [1].
НПВП были и остаются незаменимым помощником ревматолога, поскольку хроническая боль является основным проявлением наиболее распространенных заболеваний опорно–двигательного аппарата, а ее максимально полное и быстрое купирование относится к числу первоочередных задач противоревматической терапии. Поэтому, несмотря на активное развитие ревматологической науки и внедрение в реальную клиническую практику новых, революционных лекарственных средств – таких как генно–инженерные биологические препараты (ГИБП), – «старые добрые» НПВП не теряют своего значения [2].
Блестящей иллюстрацией этого положения стало исследование германских ученых Ziegler S. и сотр., результаты которого были опубликованы в октябре 2010 г. Авторы оценили тенденцию в изменении тяжести течения и исходов ревматоидного артрита (РА) за последние 10 лет – с 1997 по 2007 г. Основой анализа стала национальная база данных, в которую на сегодняшний день внесена информация о 38 723 больных РА [3].
Как оказалось, внедрение новых методов лечения, прежде всего ГИБП, а также комбинированное применение базисных противовоспалительных препаратов позволило достичь впечатляющих успехов. Так, число больных с высоким уровнем активности (DAS28>5,1) снизилось с 35,9% в 1997 г. до 10% в 2007–м; гораздо больше стало лиц с низкой активностью (DAS28<3,2) – 22,5 и 49,1% и закономерно больше лиц с ремиссией (DAS28<2,6) – 13,7 и 27,3% соответственно.
Но в то же время, уровень боли, оцениваемой по ВАШ (шкала 10 см), фактически не изменился. Если в 1997 г. средняя оценка боли составляла 4,7 балла, то в 2007 – 4,5 балла; выраженная боль (7–10 баллов) отмечалась у 27,6 и 23,2% пациентов соответственно. Поэтому потребность в использовании симптоматических средств осталась на прежнем уровне. И если в 1997 г. НПВП получали 47,3% больных РА, то в 2007 г. лишь чуть меньше – 44,7%. Однако при этом возросло число потребителей анальгетиков иных классов – с 7,5 до 11,4% [3].
Хотя НПВП являются чисто симптоматическим средством, их значение как эффективного обезболивающего средства трудно переоценить. Ведь с точки зрения современной медицинской науки хроническая боль, независимо от причины своего появления, выступает в роли серьезного фактора, влияющего на жизненный прогноз. Типичными спутниками хронической боли становятся депрессия, тревожность, нарушения сна, нарушения иммунитета, постоянное напряжение сердечно–сосудистой системы. Имеются веские доказательства, что люди, страдающие хроническими заболеваниями и постоянно испытывающие боль, погибают вследствие кардиоваскулярных катастроф значительно чаще, чем пациенты с аналогичными нозологическими формами, у которых лечение боли более эффективно [4]. Исходя из этого, такие советы, как «надо перетерпеть боль» или «научиться жить с болью», представляются сегодня однозначно вредными и порочными.
В последние годы были получены доказательства факта, что регулярный прием НПВП способен снизить риск гибели пациентов с хроническими ревматическими заболеваниями. Такие данные были получены, в частности, американскими учеными [Lee T. и сотр.], которые наблюдали когорту 565 454 ветеранов, страдавших остеоартрозом (ОА). Оказалось, что лица, регулярно принимавшие НПВП, существенно – более чем на 20% – реже умирали от сердечно–сосудистых осложнений (ССО) в сравнении с пациентами, не получавшими эти лекарства [5].
Очень интересные данные были получены Goodson N. и сотр., в течение длительного времени наблюдавших группу из 923 пациентов с воспалительными полиартритами, занесенных в национальный регистр. Со времени создания этого регистра (1990–1994) 203 больных из данной когорты умерло, 85 из них – от ССО. Оказалось, что регулярный прием НПВП (а их изначально использовали 66% пациентов) не только не увеличивал, но даже снижал кардиоваскулярную летальность. Так, относительный риск гибели от ССО для принимающих НПВП составил 0,66 (0,4–1,08) [6].
С другой стороны, общеизвестно, что прием НПВП – особенно длительный и в высоких дозах может приводить к развитию серьезных лекарственных осложнений. В первую очередь это касается опасности развития поражения верхних отделов ЖКТ – НПВП–гас­тропатии, которая проявляется развитием эрозий и язв желудка и/или 12–перстной кишки (ДПК), а также «гастроинтестинальными катастрофами» – кровотечением, перфорациями и нарушениями проходимости ЖКТ. Опасность подобных осложнений у пациентов, использующих НПВП, более чем в 4 раза выше в сравнении с популяцией: она оценивалась как 0,5–1 случай на 100 больных в течение года. При этом больные, лечившиеся НПВП, погибали вследствие осложнений со стороны ЖКТ в 2–3 раза чаще по сравнению с лицами, не получавшими каких–либо препаратов этой группы [2,7–10].
Очень существенное значение также имеет риск развития опасных осложнений со стороны сердеч­но–сосудистой системы (ССО) – инфаркта миокарда, внезапной коронарной смерти и ишемического инсульта («кардиоваскулярные катастрофы»). Эта опасность существенно увеличивается у пациентов, в течение длительного времени и регулярно принимающих высокие дозы НПВП. Возможность развития ССО определяется прокоагулянтным действием НПВП, возникающим из–за нарушения равновесия между синтезом тромбоксана А2 (ЦОГ–1–зависимый процесс) и простациклина (ЦОГ–2–зависимый процесс). По мнению многих экспертов, развитие этой патологии особенно характерно для селективных ЦОГ–2–ингибиторов – относительно нового класса НПВП, созданного для снижения специфических осложнений со стороны ЖКТ [2,11–13].
Конечно, серьезные побочные эффекты бывают не у всех пациентов. Подавляющее большинство эпизодов лекарственных осложнений – как со стороны ЖКТ, так и сердечно–сосудистой системы – возникает при наличии т.н. факторов риска. Они хорошо известны: так, наибольшая опасность развития НПВП–гастропатии отмечается у лиц с язвенным анамнезом, пожилого возраста (старше 65 лет), а также при совместном приеме НПВП и низких доз ацетилсалициловой кислоты. ССО, связанные с приемом НПВП, возникают у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и артериальной гипертензией; особенно велик риск у лиц, перенесших инфаркт миокарда или ишемический инсульт [2].
Следует отметить, что бремя «факторов риска» в современной популяции очень велико. Это демонстрирует, например, масштабное исследование испанских ученых – LOGICA, результаты которого были опубликованы в августе 2010 г. Авторы проанализировали наличие различных факторов риска у больных ОА, нуждающихся в регулярном приеме НПВП. Набор материала осуществлялся следующим образом: 374 ревматолога оценили состояние всех больных этим заболеванием, соответствующих критериям отбора, которых им пришлось наблюдать в течение 1 нед. (со 2 по 8 октября 2006 г.). Таким образом была собрана информация о 3293 пациентах. Критериями высокого риска ЖКТ–осложнений считалось наличие кровотечения в анамнезе, прием антикоагулянтов, а также >3 иных факторов риска; критериями высокого кардиоваскулярного риска – счет по SCORE >5% и/или наличие сахарного диабета 2–го типа, стенокардии или инфаркта миокарда в анамнезе. Оказалось, что почти половина больных ОА имела сочетание среднего или высокого риска ЖКТ и кардиоваскулярных осложнений, и лишь у 10,3% пациентов уровень риска был оценен как низкий [14].
Учет соответствующих факторов риска перед назначением НПВП и использование при необходимости эффективных методов профилактики позволяет значительно уменьшить риск развития опасных осложнений. Так, внедрение в клиническую практику селективных НПВП (с–НПВП) и применение ингибиторов протонной помпы (ИПП) в качестве «гастропротекторов» существенно снизило частоту НПВП–гастропатии.
Подтверждением этого факта является масштабное популяционное исследование, которое провели Fries J. и сотр. (2004). Эта работа основана на многолетнем наблюдении >5000 больных РА (база данных ARAMIS, США). Проведенный авторами анализ показал, что частота серьезных осложнений со стороны ЖКТ среди больных, получавших НПВП, неуклонно снижается. Так, если в 90–х г. XX в. их частота составляла 2,1 эпизода на 100 пациенто–лет, то к 2002 г. – лишь 1,2 эпизода на 100 пациенто–лет. Причиной этой благоприятной динамики, по мнению авторов, стали учет факторов риска, широкое внедрение в клиническую практику с–НПВП и ИПП [15].
Снижение частоты осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ показали и Lanas A. и сотр. Они изучали тенденцию изменения частоты поражения этого отдела пищеварительной системы, основываясь на данных 10 крупнейших клиник Испании. Оказалось, что с 1996–го по 2005 г. частота серьезных осложнений снизилась почти в 2 раза – с 87 до 47 на 100 тыс. жителей в год. С другой стороны, за этот же период увеличилось количество патологии тонкой и толстой кишки – с 20 до 33 на 100 тыс. жителей [16].
Очень важной является работа французских ученых, опубликованная в 2010 г. и представляющая собой анализ национальной базы данных CADEUS. Статистичес­кая система CADEUS содержит информацию о 23 535 больных, принимавших «коксибы» (целекоксиб и рофекоксиб), и 22 919 больных, принимавших «традиционные» НПВП. Согласно полученным данным, в настоящее время частота опасных побочных эффектов со стороны ЖКТ представляется достаточно низкой, что, несомненно, является результатом активной образовательной работы и действенных методов предотвращения осложнений. Число ЖКТ–осложнений, связанных с приемом НПВП и потребовавших госпитализации, составило лишь 5,9 эпизода на 10 000 пациентов в год. При этом у получавших с–НПВП подобные проблемы возникали еще реже – 3,3 эпизода на 10 000 больных в год. Мы можем видеть, что в реальной практике последних лет частота ЖКТ–осложнений стала значительно меньше, чем данные по этой патологии, которые нередко приводятся в научной литературе (1 эпизод на 100 пациенто–лет) [17].
Такую же тенденцию выявили и мы, оценив частоту язв желудка и/или ДПК у пациентов с РА в 1995–1996 гг. и в 2008–2009 гг. (данные находятся в печати). За этот период эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ в клинике Института ревматологии прошли 984 и 1018 больных РА соответственно. Оказалось, что язвы желудка и ДПК в 90–е годы обнаруживались почти в 2,5 раза чаще в сравнении с последним временем: общее число пациентов с этой патологией за 1995–1996 гг. составило 151 (15,3%), за 2008–2009 гг. – только 66 (6,5%) (p<0,001).
Мы также видим, что причина положительной динамики – эффективная профилактика. Согласно нашему анализу, около 10% пациентов, прошедших обследование в настоящее время, регулярно получают ингибиторы протонной помпы (наиболее часто омепразол). И если ранее все больные применяли неселективные НПВП (н–НПВП) (преимущественно диклофенак), то сегодня большинство использует относительно новые, селективные препараты.
Представляется, что одним из лекарств, применение которого позволило изменить ситуацию с НПВП–гастропатией, является нимесулид. Этот препарат в нашей стране весьма популярен – согласно данным Pharmexpert, его продажи в России за последние годы стремительно росли. Если в 2001 г. было продано 634 тыс. упаковок нимесулида, то в 2006 г. – уже 10 млн 204 тыс. То же самое можно увидеть и в государствах Восточной и Центральной Европы. По данным Inotai A. и сотр., за период с 2002 по 2007 гг. применение двух наиболее популярных лекарств из группы с–НПВП – нимесулида и мелоксикама, увеличилось там на 325% [18].
Успех нимесулида в России и развивающихся странах вполне оправдан. Преимущества этого препарата были четко определены в обзоре итальянских ученых Mattia C. и сотр. (2010). Их исследование было посвящено 25–летию со времени начала продажи нимесулида в Италии. Авторы подчеркивают очевидное преобладание достоинств этого препарата (эффективность, быстродействие, преимущественная ЦОГ–2 селективность) над его недостатками [19].
Нимесулид очень удобен для купирования острой боли, поскольку имеет высокую биодоступность – уже через 30 мин. после приема внутрь достигается значимая концентрация препарата в крови, не менее 25% от максимальной. Поэтому уже спустя полчаса нимесулид обеспечивает ощутимое облегчение боли, а его максимальное терапевтическое действие проявляется через 1–3 ч [20–22].
Как и у всех НПВП, фармакологическое действие нимесулида связано с подавлением циклооксигеназы–2 (ЦОГ–2), фермента, который отвечает за синтез важнейших медиаторов боли и воспаления – простагландинов, в очагах повреждения или воспаления. При этом ассоциированные с приемом НПВП осложнения («гастропатия»), определяются по большей части блокадой «структурной» формы циклооксигеназы–1 (ЦОГ–1), играющей важную роль в поддержании многих параметров гомеостаза человеческого организма.
Следует отметить, что ЦОГ–1 также принимает участие в процессе развития воспаления, и поэтому местное снижение ее активности в области повреждения следует рассматривать как позитивный момент. Нимесулид проявляет умеренную селективность в отношении ЦОГ–2 и обладает подобным действием – он относительно мало влияет на «структурную» ЦОГ–1 слизистой желудка, но при этом активно блокирует ее в области воспаления [20–22].
Кроме этого, нимесулид проявляет ряд фармакологических эффектов, не зависимых от класс–специфического влияния на ЦОГ–2. Так, этот препарат подавляет синтез основных провоспалительных цитокинов (интерлейкин–6, фактор некроза опухоли–α), снижает активность металлопротеиназ (ответственных, в частности, за разрушение гликопротеинового комплекса хрящевой ткани при остеоартрозе), обладает анти­гистаминным действием. Одним из наиболее интересных «не–ЦОГ–2–ассоциированных эффектов» нимесулида является его способность подавлять активность фермента фосфодиэстеразы IV, стимулирующей макрофаги и нейтрофилы – клетки, имеющие принципиальное значение для развития острого воспаления [20–22].
Высокий терапевтический потенциал нимесулида доказан большим числом хорошо организованных работ, и в частности рандомизированными контролируемыми исследованиями (РКИ), считающимися наиболее высоким уровнем получения медицинской информации. В частности, есть данные по применению нимесулида для послеоперационного обезболивании – такие, как работа Binning A. и сотр. В этом исследовании 94 пациентам, перенесшим артроскопическую операцию, в качестве анальгетика на 3 дня получали нимесулид 200 мг, напроксен 1000 мг или плацебо. Согласно результатам исследования, оба НПВП демонстрировали превосходство над плацебо. При этом, в отличие от препарата контроля, обеспечивал более высокий обезболивающий эффект в первые 6 ч после операции [23].
Нимесулид демонстрирует столь же выраженный (или даже несколько более высокий) эффект в отношении купирования боли и восстановления функции опорно–двигательной системы при острой патологии околосуставных мягких тканей – энтезитах, бурситах и тендинитах, – как диклофенак и напроксен. Примером этого является работа Wober W., в которой 122 больных с субакромиальным бурситом и тендинитом в течение 2 нед. получали нимесулид 200 мг/сут. или диклофенак 150 мг/сут. На фоне этого лечения «хороший» или «отличный» эффект несколько чаще отмечался в группе нимесулида – 82,3%, в сравнении с 78,0% в группе диклофенака. Субъективная оценка переносимости терапии также показала преимущество нимесулида – 96,8% больных оценили ее как «хорошую» или «отличную». Аналогичную оценку диклофенаку дали только 72,9% больных (р<0,05) [24].
Нимесулид также показал высокий эффект при такой распространенной патологии, как неспецифическая боль в нижней части спины (БНЧС), что было подтверждено работой Pohjolainen T. и сотр. В этом исследовании 102 больных с отрой БНЧС в течение 10 дней получали нимесулид 100 мг 2 раза/сут. или ибупрофен в дозе 600 мг 3 раза/сут. К концу периода наблюдения нимесулид показал более чем двукратное улучшение функциональной активности и выраженное уменьшение боли, превосходя препарат контроля. Среди пациентов, принимавших нимесулид, индекс Остверсти снизился в среднем с 38 до 15 балов (–23), что достоверно отличалось от ибупрофена – с 35 до 20 (–15), р=0,02. При этом нимесулид существенно реже вызывал побочные эффекты со стороны ЖКТ – их частота составила 7 и 13% соответственно [25].
Нимесулид был эффективен при лечении псориатического артрита (ПА), что было показано в исследовании итальянских ученых Sarzi–Puttini P. и сотр. В ходе этого 4–недельного двойного слепого РКИ 80 больных ПА получали нимесулид в дозе 100, 200 и 400 мг/сут., или плацебо. Оказалось, что нимесулид в дозе 200 и 400 мг/сут. обеспечивал значимое – в сравнении с плацебо уменьшение выраженности боли (по ВАШ), а также утренней скованности. Правда, нимесулид 100 мг/сут. не обеспечивал такого эффекта. Переносимость нимесулида была достаточно хорошей и в целом не отличалась от плацебо [26].
Последним из числа крупных РКИ, в которых оценивалась эффективность нимесулида, стала работа сербских ученых Konstantinovic L. и сотр. Эта работа посвящена применению низкоэнергетической лазерной терапии при острой боли в спине, сопровождающейся компрессией седалищного нерва (люмбоишалгия). Однако авторы оценивали эффективность лазеротерапии у больных, которые одновременно принимали НПВП – нимесулид в дозе 200 мг/сут. Всего в исследование были включены 546 больных, которые составили три группы. В первой пациенты получали нимесулид + настоящую лазеротерапию, во второй – только нимесулид, а в третьей – сочетание этого препарата и ложной лазеротерапии (плацебо). Согласно данным исследования, в первой группе эффект был максимальным – здесь уровень обезболивания достоверно превосходил результаты, полученные в двух контрольных группах. Тем не менее весьма интересно отметить тот факт, что нимесулид и сам по себе (вторая группа), и в комбинации с плацебо лазера давал весьма существенно облегчение не только «механической» боли в спине, но и радикулярной (нейропатической) боли. Так, боль в спине уменьшилась в среднем в каждой из групп на 44, 18 и 22 мм, а в ноге – на 33, 17 и 20 мм (ВАШ). При этом переносимость терапии оказалась весьма хорошей – авторы не сообщили ни об одном случае серьезных осложнений, связанных как с использованием лазера, так и нимесулида [27].
Нимесулид прекрасно работает не только при острой, но и при хронической боли, которая связана с ревматическими заболеваниями. Так, имеется серьезный опыт длительного применения этого препарата при остеоартрозе (ОА). В частности, Locker P. и сотр. провели сравнение нимесулида 200 мг или этодолака 600 мг у 199 больных остеоартрозом в ходе 3–месячного исследования. Лечебное действие нимесулида оказалось более высоким – его оценили как «хорошее» или «превосходное» 80% больных, и лишь 68% дали аналогичную оценку этодолаку [28].
В более длительном, 6–месячном, исследовании Huskisson E. и сотр. нимесулид в дозе 200 мг/сут. сравнивался с диклофенаком 150 мг/сут. у 279 больных ОА. Лечебное действие исследуемых препаратов, которое оценивалось по динамике самочувствия больных и функциональному индексу Лекена, практически не различалось. Однако переносимость нимесулида была достоверно лучше – в частности, осложнения со стороны ЖКТ возникли у 36 и 47% больных соответственно (p<0,05) [29].
Наиболее масштабным из длительных исследований нимесулида стала работа Kriegel W. и сотр., которые оценивали эффективность и безопасность этого препарата в сравнении с напроксеном 750 мг, у 370 больных ОА в течение 1 года. Аналогично результатам, полученным Huskisson E., эффективность обоих препаратов оказалась сопоставимой, правда, с некоторым преимуществом нимесулида. Так, изменение суммарного индекса WOMAC ко времени завершения работы составило 22,5 и 19,9%. При этом суммарная частота побочных эффектов при использовании нимесулида была достоверно ниже [30].
Необходимо отметить, что в этих работах при длительном использовании нимесулида не было зафиксировано значимого увеличения частоты серьезных осложнений со стороны сердечно–сосудистой системы и печени.
Однако главным достоинством нимесулида следует признать хорошую переносимость и относительно низкий риск серьезных осложнений со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ). Ведь именно патология ЖКТ, которая относится к числу «класс–специфических» осложнений НПВП – один из основных фактором, определяющих соотношение риск/польза для этого класса лекарственных препаратов. Данные, демонстрирующие благоприятную переносимость нимесулида, были получены в результате большого числа клинических исследований и эпидемиологических работ [2].
Так, ирландский ученый Bradbury F. провел оценку частоты ЖКТ–осложнений при назначении диклофенака (n=3553), нимесулида (n=3807) и ибупрофена (n=1470), в реальной клинической практике. Общее число гастроинтестинальной патологии, которая возникла на фоне приема нимесулида, была существенно меньше по сравнению с диклофенаком – 12,1%, хотя и не отличалась от ибупрофена – 8,1 и 8,6% [31].
Работа итальянских эпидемиологов Conforti A. и сотр. также подтверждает относительно низкий риск развития ЖКТ–осложнений при использовании нимесулида. Они провели анализ 10 608 спонтанных сообщений о серьезных побочных эффектах (1988–2000), связанных с приемом различных НПВП. В сравнении с другими НПВП, нимесулид в 2 раза реже был причиной развития тех или иных осложнений со стороны ЖКТ. Так, число спонтанных сообщений о гастроинтестинальных проблемах при использовании нимесулида составило лишь 10,4% от их общего числа. Диклофенак при этом оказался причиной ЖКТ–осложнений в 21,2%, кетопрофен – в 21,7%, а пироксикам – в 18,6% случаев [32].
Laporte J. и сотр. оценили опасность развития ЖКТ – кровотечения на фоне приема различных НПВП в реальной клинической практике. Это было масштабное эпидемиологическое исследование: авторы провели анализ причин 2813 эпизодов ЖКТ–кровотечения, при этом 7193 пациентов составили необходимый контроль. Согласно полученным данным, нимесулид оказался более безопасен, чем многие другие популярные в Европе НПВП: относительный риск кровотечения для нимесулида составил 3,2, для диклофенака – 3,7, мелоксикама – 5,7, а рофекоксиба – 7,2 [33].
Для нашей страны важную информацию по вопросу переносимости нимесулида дало многоцентровое исследование эффективности и безопасности одного из наиболее популярных генериков этого препарата (Найз®).
Найз был использован у 600 пациентов в течение 1–3 мес. в дозе 200 мг/сут. Какие–либо ЖКТ–осложнения были отмечены только у 9% больных. Важно отметить, что, хотя >10% больных имели язвенный анамнез, не было отмечено ни одного эпизода ЖКТ–кровотечения или перфорации язвы [34].
Относительно небольшую частоту ЖКТ–осложнений при использовании нимесулида показали результаты исследования, в котором изучалась эффективность высоких доз НПВП при раннем артрите. На фоне приема нимесулида 200–400 мг/сут. язвы и множественные эрозии желудка или 12–перстной кишки были выявлены лишь у 2 больных (1,3%). В контрольной группе на фоне приема диклофенака 100–200 мг/сут. такие осложнения были выявлены у 7 пациентов (5,9%) [35].
Другая работа определяла частоту рецидивов НПВП–индуцированных язв у пациентов, использовавших нимесулид. Он был назначен 20 больным, закончившим непосредственно перед этим успешный курс противоязвенной терапии по поводу язвы или множественных эрозий желудка и/или ДПК, которые были выявлены при использовании других НПВП. Соответствующий по полу, возрасту и диагнозу основного заболевания контроль составили 20 больных, которым после заживления НПВП–гастропатии были назначены ректальные свечи, содержащие диклофенак (100 мг/сут.). Через 2 мес. наблюдения рецидив язвы возник только у 1 пациента, получавшего нимесулид (5,6%), а на фоне применения свечей с диклофенаком – у 33,3% больных (р<0,05) [36].
Кардиоваскулярный риск при использовании нимесулида оценивался, по всей видимости, лишь в одном масштабном популяционном исследовании, проведенной финскими учеными Helin–Salmivaara A. и сотр. Эта работа была основана на анализе причин 33 309 эпизодов инфаркта миокарда (138 949 лиц составили соответствующий контроль). Относительный риск развития этого опасного осложнения для нимесулида составил 1,69, что примерно соответствовало аналогичному риску для н–НПВП и мелоксикама [37].
Немаловажное значение для оценки риска развития кардиоваскулярных катастроф, ассоциированных с применением НПВП, может иметь дестабилизация артериальной гипертензии – серьезный фактор риска и «суррогатный маркер» ССО. Поэтому изучение действия нимесулида на артериальное давление являлось предметом особого интереса. В этом плане большое значение имеют данные, полученные В.И. Мазуровым и сотр. Они определяли динамику артериального давления (АД; по данным суточного мониторирования) у 40 больных с ОА, имевших артериальную гипертензию, на фоне приема нимесулида или диклофенака. Через 1 мес. в группе нимесулида дестабилизации АД не отмечалось. В то же время в группе диклофенака динамика оказалась отчетливо негативной – так, если у получавших нимесулид среднее систолическое давление изменилось с 143 до 140 мм рт. ст., то у получавших диклофенак оно повысилось с 147 до 156 мм рт. ст. (p<0,05) [38].
Отсутствие значимого отрицательного воздействия нимесулида на АД было показано также в работе Барсковой В.Г. и сотр., где исследуемую группу составляли мужчины с хроническим ПА. Особую ценность эти данные представляют из–за того, что большинство из этих больных имели повышенный риск ССО [39].
Обсуждая вопрос безопасности нимесулида, конечно, следует особое внимание уделить теме гепатотоксичности.
Как известно, серьезное поражение печени при использовании НПВП возникает очень редко (в сравнении с другими класс–специфическими осложнениями) и представляет собой проявление метаболической идиосинкразии. Согласно многолетней статистике, клинически выраженная гепатопатия, сопровождающаяся внутрипеченочным холестазом или острой печеночной недостаточностью, отмечается при регулярном использовании НПВП примерно у 1 из 10 тыс. больных в течение 1 года [2,40].
За 15–летний период (1985–2000) применения нимесулида в 50 различных странах было отмечено лишь 192 случая серьезных осложнений со стороны печени. Принимая во внимание, что к 2000 г. нимесулидом было пролечено 280 млн больных, суммарная частота опасных гепатотоксических реакций составляла менее 1 случая на миллион проведенных терапевтический курсов [41].
Но в начале XXI в. отношение к вопросу гепатотоксичности нимесулида полностью изменилось. Ряд европейских стран, последней из которых была Ирландия, прекратили использование этого препарата на своей территории, основываясь на статистике отдельных сообщений о тяжелых гепатотоксических реакциях. Так, контролирующий орган Ирландии (IMB) обосновал свое решение данными по 53 эпизодам серьезных осложнений со стороны печени, отмеченных за 12 лет использования нимесулида в этой стране. Девять подобных осложнений привели к развитию острой печеночной недостаточности, которая в 4 случаях закончилась летальным исходом [42].
Несмотря на решение Ирландии, основной регулирующий орган Европейского Союза, обеспечивающий фармакологический надзор – EMEA (European Medicines Agency), после тщательного изучения вопроса не нашел оснований для прекращения использования нимесулида (Пресс–релиз от 21.09.07). В итоге EMEA приняла компромиссное решение – рекомендовать ограничить использование нимесулида в странах Европы курсом не более 15 дней и в дозе, не превышающей 100 мг/сут. Для исполнения этого решения странам – членам Евросоюза было рекомендовано изъять из аптечной сети упаковки, которые содержат более 30 стандартных доз нимесулида [43].
В течение минувшего 2010 г. были опубликованы несколько обзоров, в которых рассматривался вопрос гепатотоксичности нимесулида. Принципиально важно, что эти работы были написаны представителями тех стран, где нимесулид широко использовался на протяжении многих лет – Италии, Бразилии и Аргентины [19,44,45]. Хотя оценка частоты гепатопатии, по данным разных авторов, существенно отличается, они сходятся в одном – нет четких доказательств, что на популяционном уровне риск развития гепатопатии при использовании нимесулида существенно выше, чем у других НПВП.
Дело в том, что мнение о «высокой» гепатотоксичности этого препарата основывается на анализе спонтанных сообщений – прямо скажем, не слишком надежном источнике медицинской информации. Ведь их число весьма сильно зависит от колебания мнения медицинского сообщества и внешних информационных воздействий. Блестящей иллюстрацией этого положения стала работа итальянских ученых Motola D. и сотр., которые провели анализ изменения числа спонтанных сообщений о побочных эффектах различных препаратов в зависимости от действий контролирующих органов. Так, едва в Италии были ограничены затраты на использование ингибиторов АПФ, как число спонтанных сообщений о кашле, связанном с использованием этих препаратов, возросло в 5 раз. После запрета на использование церивастатина (из–за относительно высокого риска рабдомиолиза) количество сообщений о побочных эффектах статинов увеличилось в 4 раза. Аналогичная ситуация возникла в Италии и в 2002 г., когда Финляндия и Испания сообщили о прекращении продажи нимесулида [46].
Выводы, которые можно получить при анализе спонтанных сообщений, могут носить достаточно спорный характер. Так, одним из наиболее часто цитируемых источников, используемых в качестве доказательства большей (в сравнении с другими НПВП) гепатотоксичности нимесулида, является работа Sanchez–Matienzo D. и сотр. Они проанализировали число спонтанных сообщений о побочных эффектах различных НПВП, полученных FDA и ВОЗ на 1–3–й квартал 2003 г. (соответственно 158 539 и 185 253). Из всех сообщений они выделили те, в которых говорилось о каком–либо значимом поражении печени, уделяя особое внимание эпизодам острой печеночной недостаточности. Затем авторы рассчитали пропорцию – отношение гепатотоксических осложнений ко всем остальным. Суммарно их было немного – 3 и 2,7% (по данным FDA и ВОЗ соответственно). Однако нимесулид имел значительно худшую пропорцию – 16,7 и 14,4%, – т.е. число спонтанных сообщений о поражении печени при использовании этого препарата было гораздо выше среди всех возможных осложнений, в сравнении с другими НПВП (за исключением заведомо «гепатотоксичных» НПВП – сулиндака и бромфенака). Формально, можно заключить, что нимесулид обладает сравнительно высокой гепатотоксичностью [47].
Однако если оценить абсолютное число сообщений о гепатотоксичности, то выявляется совсем иная картина. Данные FDA оказываются очень любопытными – этот контролирующий орган имел, оказывается, информацию лишь о 90 случаях каких–либо осложнений на нимесулиде (что не сопоставимо с другими препаратами, здесь речь идет о многих тысячах). Но нимесулид в США не использовался, поэтому речь здесь может идти или о нелегальном применении этого препарата, или случаях, связанных с другими странами (т.е. данными, перекликающимися с данными ВОЗ). По всей видимости, объективное сравнение с другими НПВП следует все же проводить с результатами, полученными ВОЗ. Оказывается, что всего сообщений о нимесулиде было 1057, а значит, абсолютное число гепатотоксических реакций – 152, а больных с печеночной недостаточностью – лишь 4. В то же время сообщений о диклофенаке – 21 082 (абсолютное число гепатопатий – 990, печеночной недостаточности – 21), об ибупрофене – 32 786 (590 и 32), о целекоксибе – 17 748 (372 и 35).
Таким образом, напрашиваются два весьма интересных вывода – во–первых, на нимесулид врачи активно «жалуются» достаточно редко (а значит, он хорошо переносится), а во–вторых, мнение о его «высокой» гепатотоксичности обосновывается лишь единичными наблюдениями, если говорить об угрожающей жизни печеночной недостаточности. При этом число спонтанных сообщений об этой патологии для других, «негепатотоксичных» НПВП, оказывается в несколько раз больше.
Объективную информацию о возможности развития тех или иных осложнений дают контролируемые клинические или эпидемиологические исследования (по типу случай–контроль). Такие работы позволяют сопоставить риск побочных эффектов между различными лекарственными препаратами и реально оценить значимость проблемы.
Но, по данным клинических исследований, негативная динамика лабораторных биохимических показателей, свидетельствующая о развитии патологии печени, отмечается при использовании нимесулида с такой же частотой, как и на фоне приема других НПВП. При назначении нимесулида коротким курсом (не более 30 дней) повышение АЛТ и АСТ в 2 и более раз отмечается лишь у 0,4% больных, а при длительном многомесячном приеме частота подобных изменений не превышает 1,5% [48].
Есть только одно масштабное популяционное исследование, в котором оценивалась сравнительная гепатотоксичность различных НПВП – работа итальянских ученых Traversa G. и сотр. Они провели анализ частоты гепатотоксических реакций у 397 537 больных за период с 1997 по 2001 гг. Суммарная частота осложнений со стороны печени на фоне приема НПВП составила 29,8 на 100 000 пациенто–лет. Соответственно, показатель относительного риска гепатотоксических реакций для всех НПВП составил 1,4. Индивидуальная частота серьезных осложнений со стороны печени при использовании нимесулида составила 35,3 на 100 000 человек–лет – меньше, в сравнении с диклофенаком (39,2), кеторолаком (66,8) и ибупрофеном (44,6) [49].
В нашей стране проведено немало исследований, в которых изучалась безопасность нимесулида. Эти работы показывают отсутствие какой–либо особой гепатотоксичности нимесулида, которая отличала бы его от других НПВП [50,51].
Но самое главное, что в России накоплен огромный опыт реального клинического использования нимесулида. Как было отмечено выше, этот препарат используется в нашей стране в течение 10 лет и является одним из лидеров продаж на рынке НПВП. Следовательно, на сегодняшний день мы можем говорить о миллионах лечебных курсов нимесулида, проведенных жителям России. При этом в Российской медицинской литературе за этот срок не было представлено ни одного документированного случая тяжелых гепатотоксических реакций, связанных с нимесулидом. Конечно, это можно было бы объяснить инертностью российских врачей. Однако на российском фармакологическом рынке между производителями НПВП идет вполне естественная и хорошо заметная конкурентная борьба, и многие крупные фармацевтические компании, чьи препараты конкурируют с нимесулидом, были бы готовы активно поддержать «интерес» общественности к данной проблеме. И хотя ряд экспертов в России высказывают в своих публикациях негативное мнение о нимесулиде, представить свой собственный материал для подтверждения гепатотоксичности нимесулида им до сих пор не удается.
Поэтому, в настоящее время проблема гепатотоксичности нимесулида для нашей страны представляется, по крайней мере, не слишком актуальной – мы не имеем четких и объективных данных, которые оправдывали бы ограничение использования этого препарата.
Для более четкого представления о сути вопроса оценки «плюсов» и «минусов» нимесулида будет уместно привести данные итальянских исследователей Venegoni M. и сотр., представленные в 2010 г. Они оценили, какой эффект в отношении снижения частоты гепатотоксических реакций в Италии дало бы запрещение нимесулида. Согласно проведенным расчетам, за период с 2006 по 2010 гг. это позволило бы уменьшить число осложнений со стороны печени на 79 случаев. Однако необходимость использовать вместо нимесулида другие НПВП привела бы к увеличению числа ЖКТ–кровотечений – на 859 случаев за аналогичный срок. Поэтому продолжение использования нимесулида более полезно с точки зрения здоровья популяции, даже с учетом его возможной гепатотоксичности, чем возвращение к широкому применению «традиционных» НПВП [52].
В заключение мы можем сказать, что к началу второго десятилетия XXI в. НПВП как класс сохраняют позицию незаменимого средства для лечения острой и хронической боли. Один из наиболее популярных НПВП в нашей стране является нимесулид, который имеет явные преимущества в сравнении о многими «традиционными» НПВП. Его достоинствами являются быстрый анальгетический и мощный противовоспалительный эффект, хорошая переносимость и низкая стоимость как генерика, делающая его доступным для широких слоев населения с невысоким доходом. Несом­ненно, что нимесулид принадлежит к числу лекарств, которые будут продолжать активно использоваться в России в ближайшем будущем.