С древнейших времен врачи предпринимали попытки облегчить боль у своих пациентов. Так, во времена Гиппократа применялись препараты из коры ивы для уменьшения боли во время родов и снижения температуры. В 1763 г. английский врач Э. Стоун описал использование экстракта коры ивы для лечения лихорадки у 50 больных. В 1860 г. Ф. Хоффман синтезировал ацетилсалициловую кислоту, которая начала выпускаться в 1899 г. компанией Bayer под коммерческим названием «аспирин». С тех пор количество нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) увеличивалось с каждым годом.
    В настоящее время НПВП относятся к числу наиболее востребованных лекарственных препаратов.  Их ежедневно принимают более 30 млн человек в мире, причем 40% этих пациентов –  старше 60 лет [1].  НПВП обладают обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами, что позволяет применять их для облегчения симптомов у больных с самыми разными заболеваниями.   
    На сегодняшний день достаточно хорошо описан механизм действия НПВП.  Во многом это связано с открытием двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего образование простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты. Именно ЦОГ является основной молекулярной мишенью для НПВП.  Данный механизм был открыт Д. Вейном, получившим впоследствии Нобелевскую премию за свое открытие. Вейн и его соисследователи предположили, что именно антипростагландиновая активность НПВП лежит в основе их противовоспалительного, жаропонижающего и анальгезирующего действия. Существует две основных изоформы ЦОГ: конституциональная, или физиологическая (ЦОГ-1), контролирующая образование гомеостатических ПГ, обладающих цитопротекторным эффектом в отношении слизистой оболочки желудка и регулирующих почечный кровоток, а также тромбоксана А2, влияющего на агрегацию тромбоцитов, и патологическая, или индуцированная (ЦОГ-2), образующаяся преимущественно в очаге воспаления (табл. 1).  «Воспалительная» ЦОГ-2 в норме отсутствует в большинстве тканей, однако ее экспрессия увеличивается в десятки раз на фоне воспаления, главным образом под влиянием «провоспалительных» цитокинов IL-1 и TNF-α, бактериальных полисахаридов, и подавляется «антивоспалительными» медиаторами (ГКС) и цитокинами (интерлейкин-4) [2]. Касаясь механизмов образования метаболитов арахидоновой кислоты в зоне воспаления, следует отметить, что последняя является важным компонентом фосфолипидов мембран различных клеток. Арахидоновая кислота выделяется из фосфолипидов мембран под влиянием фермента фосфолипазы А2. Этот фермент активируется разнообразными факторами инфекционной, иммуноаллергической и неинфекционной природы. В процессе избыточного освобождения арахидоновой кислоты возникает субстратная активация фермента ЦОГ, что приводит к быстрому увеличению продукции в зоне альтерации эндоперекиси ПГG2, который быстро трансформируется в ПГН2. Последний может преобразовываться в трех направлениях: с помощью фермента простациклинсинтетазы ПГН2 превращается в ПГI2 или простациклин; при участии фермента тромбоксансинтетазы из ПГН2 образуется тромбоксан А2; с помощью фермента простагландинизомеразы из ПГН2 синтезируются более устойчивые соединения ПГЕ2, ПГF2, ПГD2 (рис. 1). 






    С антипростагландиновой активностью связан не только противовоспалительный эффект, но и жаропонижающее действие НПВП, поскольку известно, что развитие лихорадки зависит от индуцированного провоспалительными цитокинами синтеза ПГ. Однако было замечено, что не все препараты с высокой противовоспалительной активностью эффективно подавляют боль, и наоборот. Было сделано предположение об альтернативных, или ЦОГ-1/2-независимых механизмах, связанных с другими  эффектами НПВП, которые в последнее время активно обсуждаются [4]. Противовоспалительный эффект НПВП способен реализоваться с помощью следующих механизмов [4–6]: 
    • НПВП подавляют не только ЦОГ, но и NF-κB – фактор транскрипции генов, который необходим для синтеза ряда воспалительных цитокинов (IL-1, -6, -8, TNF-α) и молекул клеточной адгезии (ICAM-1, VCAM-1). В отсутствие синтеза этих цитокинов снижается активность хронического воспалительного процесса.
    • Показано, что при воспалении в ткани активируется NO-синтаза II типа, которая образует оксид азота (NO) – мощный индуктор синтеза ЦОГ-2. НПВП связываются с NO-синтазой и нарушает продукцию NO. В результате в клетке снижаются синтез новых молекул ЦОГ-2 и продукция простагландинов под ее влиянием. 
    • НПВП тормозят процессы ПОЛ и нарушают процесс генерации свободных радикалов, стабилизируют мембрану лизосом и уменьшают выделение протеолитических ферментов из них в очаг воспаления, что в конечном итоге защищает клеточные структуры от повреждения.
     • НПВП изменяет конформацию фосфолипазы С и G-белков мембраны клетки. Это приводит к нарушению внутриклеточной передачи сигнала в клетках иммунной системы и подавлению хронической воспалительной реакции.
    • НПВП подавляет гликолиз и аэробное дыхание, снижает уровень дегидрогеназ дыхательной цепи, разобщает окисление и фосфорилирование. В результате этого снижаются синтез АТФ и энергетическое обеспечение воспалительного процесса.
Обеспечение анальгезирующего эффекта НПВП также реализуется с помощью   нескольких механизмов [5–7]: 
    • НПВП блокируют ЦОГ и нарушают синтез простагландинов (ПГЕ2 и ПГF2) в болевом очаге (периферический анальгетический эффект).
    • НПВП блокируют ЦОГ и нарушают синтез простагландинов (ПГЕ2 и ПГF2) в ядрах таламуса, где располагаются подкорковые центры проводящих путей болевой чувствительности. В отсутствие простагландинов передача болевых импульсов в ядрах таламуса затрудняется (центральный анальгетический механизм).
    • НПВП стимулируют синтез в нейронах кинурениновой кислоты, которая связывается с NMDA и AMPA рецепторами глютаминовой кислоты и блокирует эти рецепторы. Поскольку рецепторы глютамата блокируются, передача болевых импульсов нарушается.
    • НПВП вызывают выброс опиатных пептидов – эндорфинов из ядер антиноцицептивной системы. Эндорфины тормозят ноцицептиновую систему и нарушают проведение болевых импульсов.
     НПВП снижают повышенную температуру, но не влияют на нормальную температуру тела. Лихорадка — одно из проявлений защитной реакции организма на инфекцию, воспаление, злокачественную опухоль. Она возникает вследствие повышенного образования ПГЕ2 в преоптической области гипоталамуса в реакции, катализируемой ЦОГ-2. Индукторы этого фермента  – IL-1, -6, TNF-α, IF-α и -γ  и другие пирогены, поступающие из очага воспаления. В тепловом центре гипоталамуса ПГЕ2 вызывает накопление цАМФ, что нарушает нормальное соотношение ионов натрия и кальция и сопровождается преобладанием функции центра теплопродукции над деятельностью центра теплоотдачи (табл. 2) [8].  




    Положительные терапевтические эффекты НПВП связаны с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) – с подавлением активности ЦОГ-1. Действительно, среди «стандартных» НПВП препараты более селективные в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, реже вызывают осложнения со стороны ЖКТ, чем менее селективные (табл. 3) [10]. 



    С практической точки зрения важным является то, что препараты, относящиеся к одной и той же группе и даже близкие по химической структуре, несколько различаются как по силе эффекта, так и по частоте развития и характеру нежелательных реакций. НПВП группы оксикамов традиционно известны как высокоэффективный класс препаратов, применяющихся для терапии артритов/артрозов и послеоперационной боли и воспаления. Но, несмотря на их схожие химические структуры, они имеют различные биологические эффекты: так, мелоксикам относится к группе селективных ингибиторов ЦОГ-2, а фармакокинетические и фармакодинамические характеристики неселективного лорноксикама выгодно отличают его от других НПВП той же группы [11] (рис. 2).



    Отсутствие селективности в отношении ЦОГ характеризует лорноксикам как  НПВП с  выраженной анальгетической и противовоспалительной активностью, а также низким риском возникновения нежелательных явлений, который, по мнению некоторых исследователей, связан с коротким периодом полувыведения (3–4 ч) по сравнению с другими оксикамами: так, период полувыведения для пироксикама и теноксикама составляет приблизительно 60 ч. 
    Исследователи подчеркивают, что длительный период полувыведения НПВП ассоциируется с повышенным риском возникновения нежелательных явлений [12]. Помимо класс-специфичного антипростагландинового механизма лорноксикам обладает другими ЦОГ-независимыми механизмами действия. Так, одной особенностью действия лорноксикама является стимуляция выработки эндогенного динорфина и эндорфина, что свидетельствует о возможности препарата оказывать влияние на центральные звенья патогенеза болевого синдрома. 
    Метаболизм препарата происходит в печени под действием цитохрома Р450 2С9 с образованием фармакологически неактивных метаболитов, 1/3 их выводится через почки, 2/3 – через ЖКТ. Этот двойной путь экскреции препарата снижает нагрузку на органы и улучшает переносимость, поэтому при легкой и умеренной степени печеночной и/или почечной недостаточности коррекции его дозы не требуется [13, 14]. Так же, как и у большинства других НПВП, связывание лорноксикама с белками плазмы (преимущественно с альбуминовой фракцией) составляет 99%. Объем распределения лорноксикама после приема стандартных таблеток или внутривенного введения колеблется в пределах 5–10 л у человека (0,1–0,2 л/кг), что свидетельствует о его незначительном накоплении в органах и тканях [14]. Примером этого может служить исследование, в котором было показано, что у пациентов с ревматоидным артритом соотношение лорноксикама в синовиальной жидкости и в плазме составляет приблизительно 0,5 после применения 4 мг 2 р./сут [14–16]. 
    Очень важен тот факт, что у лиц пожилого возраста, а также  пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не обнаружено значимых изменений фармакокинетики лорноксикама [14]. Рекомендуемая доза – 8–16 мг/сут при 2–3-кратном применении. Максимальная суточная доза – 16 мг. 
    Препарат выпускается в различных формах: таблетки, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения. Выпущен и пероральный препарат ускоренного действия, такой как Ксефокам Рапид 8 мг, в котором лорноксикам находится в гранулах с бикарбонатом натрия, что способствует быстрому растворению и, как следствие, быстрой абсорбции. Высвобождение действующего вещества начинается через 10 мин, а максимум действия отмечается примерно через 1 ч, что позволяет заменить парентеральный прием пероральным для купирования острого болевого синдрома [14]. 
    В некоторых случаях препараты, имеющие способность ингибировать ЦОГ-1 и -2, имеют более выраженную противовоспалительную и аналгезирующую активность. Анальгезирующий эффект лорноксикама достаточно высок, благодаря чему он может использоваться для купирования острой и хронической боли. В клинических и исследовательских целях используются такие характеристики ее интенсивности, как «слабая», «умеренная» и «сильная». Лорноксикам показан для устранения любой интенсивности боли,  независимо от ее генеза: например, при почечной колике, травмах, у онкологических больных, в послеоперационном периоде, при неврологических заболеваниях,  люмбоишиалгии,  ревматоидном артрите и остеоартрозе,  дисменорее. При применении лорноксикама происходит как нарушение генерации болевых импульсов, так и ослабление восприятия боли (особенно при хронических болях). При в/в введении препарат способен повышать уровень эндогенных опиоидов [17]. По силе действия лорноксикам сравним с морфином: 16 мг лорноксикама при в/в введении эквивалентны 10 мг морфина, 100 мкг фентанила или 100 мг трамадола [18].  При этом следует отметить, что лорноксикам, не связывающийся с опиатными рецепторами, не обладает характерными для морфина побочными эффектами [19]. 
    Принцип «лестницы», рекомендуемый ВОЗ для облегчения боли у онкологических больных, включает в себя последовательное назначение аналгетических препаратов, среди которых важнейшее место занимают НПВП [20]. Так, лорноксикам используется для регуляции боли у онкологических больных как самостоятельно, так и в комбинации с другими аналгетиками [21]. Этот подход позволяет снизить дозу последних и уменьшить их нежелательное действие [22]. В хирургической практике лорноксикам рекомендован для предоперационной подготовки [23]  и купирования послеоперационной боли [24]. 
     Лорноксикам показал высокую эффективность и безопасность при сравнении с такими препаратами, как метамизол натрия и кеторолак (табл. 4). 



    Не менее важной проблемой остается необходимость купировать не только острую боль, но и хроническую, являющуюся симптомом огромного количества неврологических и ревматических заболеваний. Применение НПВП обусловлено наличием у данных препаратов     противовоспалительного и обезболивающего эффекта. В современных рекомендациях по лечению остеоартроза  и остеоартрита (ESCEO (European Society for Clinicaland Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis) указано на необходимость применения НПВП в составе комплексной терапии данных заболеваний. При этом терапия не должна быть длительной, но допускаются повторные курсы [26].  В отличие от других НПВП, имеются данные о том, что лорноксикам способен стимулировать синтез протеогликанов, предотвращая дегенерацию суставного хряща. Это дает ему дополнительное преимущество при терапии артрита/артроза, с учетом того, что многие НПВП, напротив, отрицательно влияют на хрящ [27]. 
    Противовоспалительный и обезболивающий эффект лорноксикама дозозависим. Проводилось изучение взаимосвязи между дозой НПВП, эффективностью и распространенностью побочных эффектов у пациентов с ревматоидным артритом и остеоартозами. Одно из таких исследований было опубликовано в 2002 г. Emery P. et al. и включало 8 РКИ, где сравнивалась эффективность, и 4 РКИ, которые оценивали неблагоприятные последствия применения высоких и низких доз одного и того же НПВП. При изучении лорноксикама был показан дозозависимый эффект. Применение 6 мг лорноксикама 2 р./сут позволяло значительно лучше облегчить боль, чем 6 мг/сут, а 8 мг 2 р./сут было  эффективнее, чем 4 мг 3 р./сут. При этом анализ неблагоприятных побочных эффектов выявил, что применение 8 мг лорноксикама 2 р./сут переносится хуже, чем 4 мг 3 р./сут [28].
    При хронических скелетно-мышечных болевых синдромах медикаментозная терапия включает в себя НПВП, максимальный срок применения —до 14 дней [29].   Исследование Н.Н. Яхно и соавт.  показало, что лорноксикам может являться препаратом выбора при болях в пояснице [30]. При сравнении лорноксикама с диклофенаком при обследовании 171 пациента с люмбоишиалгией, при котором пациенты получали лорноксикам 8–24 мг/сут или диклофенак 100–150 мг, или плацебо, была выявлена высокая эффективность лорноксикама, сходная с таковой диклофенака и превосходящая эффективность плацебо. При этом переносимость была оценена как очень хорошая [31]. 
    Обычно применение лорноксикама обусловлено его выраженной анальгетической способностью. Однако при заболеваниях, сопровождающихся суставным синдромом, когда требуется длительное применение препаратов с обезболивающим и противовоспалительным эффектом, лорноксикам может быть препаратом выбора. Так, в 12–недельном проспективном рандомизированном мультицентровом двойном слепом сравнительном исследовании напроксена и лорноксикама у пациентов с ревматоидным артритом было показано, что лорноксикам демонстрирует эффективность, сравнимую с таковой напроксена. Другое сравнительное исследование лорноксикама и селективного ингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба у 2520 пациентов с остеоартрозом продолжительностью 25 дней продемонстрировало уменьшение болевого синдрома в обеих группах, при этом в конце лечения было отмечено, что утренняя скованность была достоверно ниже в группе лорноксикама (р<0,01). Нежелательные явления были зарегистрированы у 5,4% всех пациентов, получающих лорноксикам, по сравнению с 12,0% пациентов на фоне приема рофекоксиба (р<0,001). Нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ не отличались у пациентов, получающих лорноксикам или рофекоксиб [32].
    Переносимость НПВП является крайне важной проблемой, особенно в терапии хронических заболеваний. Назначение НПВП всегда связано с риском развития побочных эффектов, прежде всего со стороны ЖКТ. НПВП могут вызывать диспепсию (тошнота, рвота, диарея, запоры, изжога, боль в эпигастрии), которые наблюдаются у  30–40% больных при длительной терапии. Настораживает то, что развитие диспепсии не коррелирует с истинными НПВП-гастропатиями: геморрагиями, эрозиями, язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, перфорациями, энтеропатиями, которые ассоциируются с состояниями, угрожающими жизни [9]. Риск поражения ЖКТ зависит от многих факторов – прежде всего от длительности применения препарата, наличия в анамнезе язвенной болезни или желудочно-кишечных кровотечений  (риск возрастает в 14 раз), возраста (у лиц старше 60 лет риск возрастает в 4 раза),  дозы препарата, его селективности, одновременного приема других препаратов (ГКС, антикоагулянтов) (табл. 5). Значительно снизить риск гастропатий возможно путем одновременного назначения ингибиторов протонной помпы. 



    Метаанализ 60 исследований, включающий 34 исследования у пациентов с умеренной и сильной болью (n=7661) и 24 исследования у пациентов с симптомами ревматической боли (n=3621), был посвящен оценке безопасности лорноксикама в сравнении с другими неселективными НПВП. 6420 пациентов получали лорноксикам, из них пациентов с острой болью было 4065, с ревматической болью – 2355, группу сравнения составили 3770 пациентов, которые получали диклофенак, напроксен, индометацин, ибупрофен, аспирин или морфин, группа плацебо включала 1192 пациента. Принимаемая доза лорноксикама составляла 8–16 мг/сут на протяжении не менее 1 мес.
    Лорноксикам при сравнении с другими НПВП показал лучший профиль безопасности и меньший риск развития нежелательных побочных эффектов на верхние отделы желудочно-кишечного тракта, тем не менее назначение его требует осторожности, особенно у пациентов с язвенным анамнезом и коморбидностью (рис. 3) [8]. 



    Обсуждая вопросы кардиоваскулярных рисков, нельзя не учитывать тот факт, что селективные НПВП оказывают нежелательное действие на сердечно-сосудистую систему, повышая риск развития инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, инсульта и др. В основе этих осложнений лежит отсутствие у селективных ингибиторов ЦОГ-2 антиагрегантного эффекта, свойственного традиционным НПВП. Исследование эффективности и безопасности лорноксикама в течение 15 дней у больных с ОКС без подъема сегмента ST, нуждающихся в получении ингибиторов ЦОГ с противовоспалительной и/или обезболивающей целями, продемонстрировало наличие кардиопротективных свойств и низкий риск развития желудочно-кишечных осложнений при одновременном применении с аспирином [33-35]. 

    Заключение

    Высокая аналгезирующая способность лорноксикама позволяет использовать его при болевом синдроме любой выраженности и длительности. Противовоспалительная активность, основанная на способности ингибировать ЦОГ-1 и ЦОГ-2, обусловливает его эффективность при терапии хронических заболеваний, сопровождающихся болью и воспалением. По сравнению с другими неселективными НПВП лорноксикам обладает лучшим профилем безопасности. При использовании НПВП для снятия боли воспалительного генеза необходимо учитывать, что развитие анальгезирующего эффекта не совпадает по времени с противовоспалительным действием препарата. Уменьшение боли может наступать через 30–120 мин после однократного приема, а противовоспалительный эффект развивается через несколько дней регулярного приема [36].  
    Дело в том, что механизм анальгетического действия складывается из нескольких компонентов [36, 37]. Во-пер-вых, угнетение синтеза простагландинов в очаге воспаления (в т. ч. простагландинов E2, F2) способствует уменьшению сенсибилизации болевых рецепторов к действию медиатора боли брадикинина. Кроме того, НПВП обладают прямым антибрадикининовым действием, что уменьшает раздражение болевых рецепторов и приводит к снижению болевой импульсации. Уменьшение отека ткани дополнительно способствует снижению механического сдавления нервных окончаний и ослаблению боли. Это периферический компонент анальгетического действия НПВП. 
    Во-вторых, НПВП блокируют продукцию простагландинов в ЦНС и ослабляют их влияние на     таламические центры болевой чувствительности, что приводит к торможению проведения болевых импульсов к коре и уменьшают восприятие боли. Это центральный компонент анальгетического действия НПВП. 
    Таким образом, вследствие наличия центрального и периферического компонента в развитии анальгетического действия НПВП наступление обезболивающего эффекта опережает развитие противовоспалительного. 
    Помимо основного ЦОГ-опосредованного механизма, НПВП обладают ЦОГ-независимыми механизмами противовоспалительного эффекта. Среди этих механизмов: 
    • Подавление активности свободных радикалов кислорода, что уменьшает повреждение клеточных мембран в очаге воспаления. Стабилизация лизосомальных мембран препятствует выходу лизосомальных ферментов и повреждению клеточных структур, что способствует снижению распространения и прогрессирования воспаления. 
    • Торможение хемотаксиса, фагоцитарной активности макрофагов и нейтрофилов, пролиферации Т-лимфоцитов и пр. 
    • Уменьшение активности провоспалительных цитокинов. Установлено, что у пациентов с острым панкреатитом лорноксикам (Ксефокам) способствовал снижению концентрации в крови провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-8 на 3-и сут заболевания [38]. В то же время к 7-м сут, на фоне прекращения терапии лорноксикамом, наблюдалось некоторое повышение выработки цитокинов по сравнению с состоянием на 3-и сут. Известно, что они являются медиаторами системной прогрессии и разрушения тканей при тяжелых заболеваниях. Так, у больных с острым панкреатитом массивный выброс данного пула цитокинов имеет существенное значение в патогенезе системных проявлений в виде легочной, сердечно-сосудистой, почечной и печеночной недостаточности [39]. Кроме того, ИЛ-8 играет ключевую роль в механизмах развития повреждения тканей при гипоксии с последующей реперфузией [40]. Уровни ИЛ-6 и ИЛ-8 у больных острым панкреатитом имеют важное прогностическое значение и коррелируют с тяжестью заболевания [40].
    • Ингибирование трансформации лимфоцитов и торможение пролиферативной фазы воспаления [36, 37, 41].
    Для реализации всего комплекса противовоспалительных механизмов в полной мере требуется больше времени, чем для развития анальгетического эффекта. 
    Показано, что не только при воспалительных, но и при дегенеративных заболеваниях суставов (остеартроз) длительное непрерывное применение НПВП может обеспечить лучший контроль симптомов болезни, чем их использование в режиме «по требованию» [42].
     Сочетание обезболивающей способности, противовоспалительных свойств, фармакокинетические параметры, наличие различных лекарственных форм и хороший профиль безопасности позволяют рассматривать лорноксикам как один из препаратов выбора для лечения пациентов с острой, хронической болью и воспалением.