Введение
Мигрень – это хроническое, наследственно обусловленное заболевание, характеризующееся быстрым развитием выраженной дезадаптации и снижением качества жизни в связи с высокой частотой, длительностью и тяжестью приступов головной боли. Мигрень находится на 3-м месте среди нефатальных неврологических заболеваний, оказывающих значительное влияние на качество жизни, вплоть до развития инвалидности, и считается серьезной медицинской и экономической проблемой в развитых странах мира [1, 2].Согласно исследованию M.E. Bigal et al. [3], ежегодно у 2,5–3% больных с эпизодической мигренью отмечается прогрессирование заболевания в виде учащения приступов и развитие хронической мигрени, другие исследователи указывают бóльшее число таких пациентов – 6% [4]. Эпизодическая мигрень в целом может развиваться по-разному: наряду с переходом в хроническую форму возможна стабильная интенсивность болевых атак, а также снижение их частоты и выраженности. Однако именно пациенты с тяжелым хроническим течением заболевания наиболее часто обращаются за медицинской помощью, они составляют 70–80% контингента специализированных центров по лечению боли [5, 6]. Наиболее важными факторами, способствующими неблагоприятному течению и хронизации мигрени, являются коморбидные заболевания, исходно высокая частота приступов головной боли и злоупотребление анальгетическими лекарственными средствами [7].
Мигрень и коморбидные заболевания
Известно, что у пациентов с мигренью часто наблюдаются различные соматические и психические нарушения, имеющие с ней тесную патогенетическую связь [8]. Впервые термин «коморбидность» был предложен в 1970 г. американским исследователем и эпидемиологом A.R. Feinstein для обозначения дополнительного клинического состояния, которое существует или развивается на фоне текущего заболевания [9]. Это сравнительно недавно появившееся понятие вошло в практику врачей различных специальностей, поскольку коморбидные состояния больного невозможно не учитывать при лечении «профильного заболевания». Последнее десятилетие коморбидность выделена в отдельное научно-исследовательское направление в разных отраслях медицины [9].Неоднородность коморбидных связей между заболеваниями обусловлена разнообразием сопутствующих этим заболеваниям факторов. Имеют значение анатомическая близость пораженных болезнью органов, единый патогенетический механизм развития нескольких заболеваний, причинно-следственная связь между болезнями, когда одна патология возникает как осложнение другой. Развитию коморбидности способствуют: хроническое воспаление, системные и инволютивные метаболические изменения, ятрогения, генетическая предрасположенность и пр. [10].
Коморбидные заболевания оказывают значимое влияние на течение мигрени. Они утяжеляют мигренозный приступ, ухудшают состояние больных в межприступном периоде и в целом приводят к более выраженной дезадаптации, снижению качества жизни и худшему прогнозу [11]. В связи с этим лечение коморбидных расстройств является одной из важных задач профилактической терапии мигрени.
Известно, что для мигрени характерна коморбидность со многими соматическими и психическими расстройствами, наиболее распространены среди которых аффективные нарушения (до 86%), расстройство сна, в т. ч. нарколепсия (44%), хронические болевые синдромы (до 40%), синдром раздраженного кишечника (25–50%), аллергия и поллиноз (55%), ожирение (24%) и многие другие [11]. Наиболее значимое негативное влияние на течение мигрени оказывают аффективные расстройства; расстройство сна; болевая дисфункция височно-нижнечелюстного сустава и ожирение [7].
Распространенность эмоционально-аффективных нарушений (депрессия, генерализованное тревожное и соматоформное расстройство) чрезвычайно высока среди пациентов с мигренью и достигает 80% [12]. В исследовании с участием более 8000 пациентов с эпизодической мигренью обнаружено, что отсутствие адекватной терапии депрессивных нарушений у этих больных в течение года приводит к формированию паттерна хронической цефалгии в следующем году [13]. У 80% пациентов с хронической мигренью наблюдаются депрессивные нарушения [14], что отчасти объясняется общими звеньями патогенеза и сходными нейропластическими изменениями вещества головного мозга [13]. Сопутствующие депрессия и тревога вызывают еще большую дезадаптацию больных с мигренью, особенно ее хроническим вариантом [13–15]. В частности, обнаружена положительная корреляционная связь между уровнем тревоги и депрессии, с одной стороны, и выраженностью цефалгии с меньшим лечебным эффектом – с другой [14, 15]. В связи с этим при выявлении у больных с мигренью резистентности к высокоэффективной противомигренозной терапии необходима консультация психиатра для диагностики и лечения выраженных аффективных состояний [13, 14].
Существует мнение, что при высоком риске хронизации мигрени с сопутствующей депрессией и учащением приступов головной боли следует активизировать лечение: увеличить дозы и длительность приема противомигренозных препаратов, применять полифармакотерапию, немедикаментозные методы для предотвращения не только хронизации, но и возможной резистентности в дальнейшем [15].
Показана высокая коморбидность мигрени и расстройства сна (инсомнии, бруксизма, синдрома беспокойных ног, апноэ во сне и др.) [11, 16]. В частности, апноэ во сне рассматривается как фактор хронизации и возможной рефрактерности мигрени и требует обязательной его коррекции [15, 16]. Вместе с тем следует учитывать, что нарушения сна могут быть обусловлены как тревожно-депрессивными расстройствами у больных с мигренью, так и приемом определенных лекарственных средств [14, 15].
В последнее десятилетие большое значение придается дисфункции височно-нижнечелюстного сустава (ДВНЧС) как коморбидному расстройству при головной боли. Показана высокая представленность ДВНЧС у пациентов с различными вариантами первичных цефалгий – 67,1%, особенно у больных с эпизодической и хронической мигренью – 86,8% и 91,3% соответственно [17].
ДВНЧС – это синдром, включающий гетерогенные заболевания, связанные с патологией внутренних и внешних структур сустава, и находящийся в сфере внимания врачей разных специальностей. Внимание неврологов направлено на болевые синдромы, связанные с ДВНЧС, в частности миофасциальный болевой синдром, преимущественно жевательных мышц, поскольку у больных с мигренью наблюдается более тяжелое течение и дальнейшая хронизация при наличии названных расстройств [18]. Следует отметить, что хроническая мигрень часто сочетается с разнообразными болевыми синдромами, в частности обусловленными скелетно-мышечными нарушениями, наблюдаемыми в 4 раза чаще при хроническом варианте течения болезни [11]. В основе сосуществования мигрени и ДВНЧС рассматриваются такие процессы, как периферическая сенситизация ноцицептивных структур и центральная сенситизация, в т. ч. активация тригеминоцервикальной системы [11, 19].
Ожирение представляет коморбидное с эпизодической и хронической мигренью заболевание, и повышение индекса массы тела выше 30 является важным фактором риска дальнейшей хронизации головной боли [7, 11, 20] в 40–80% случаев [20]. По данным литературы, избыточная масса тела в 5,5 раза повышает вероятность учащения приступов мигрени [20], что, в свою очередь, способствует более тяжелому течению болезни [21]. Такому риску в наибольшей степени подвергаются женщины репродуктивного возраста [20].
Итак, коморбидные заболевания значимо влияют на течение мигрени, увеличивая степень дезадаптации и еще больше снижая качество жизни больных, в связи с чем необходимым условием успешного лечения и благоприятного прогноза служит выявление коморбидных заболеваний и их обязательное лечение [11].
Основные направления терапии мигрени
Мигрень неизлечима в силу своей наследственной природы, в этой связи основной целью ее лечения является улучшение качества жизни пациентов. Общие принципы терапии мигрени заключаются в купировании уже развившегося приступа, профилактической терапии, направленной на предотвращение повторных атак, лечении коморбидных заболеваний и устранении факторов риска хронизации мигрени.Одним из таких факторов является употребление кофеина, отмена которого провоцирует развитие головной боли [7]. С одной стороны, употребление кофе в ограниченных количествах, как правило, усиливает действие обезболивающих средств при мигрени, поскольку кофеин улучшает всасывание препаратов, ускоряя наступление анальгетического эффекта. Напротив, чрезмерное использование кофеина (более 5 чашек в день) является фактором риска прогрессирования и хронизации головной боли. Длительное употребление даже 1–2-х чашек кофе в день в ряде случаев может стать причиной синдрома отмены и соответственно учащения цефалгии.
Важным прогностическим фактором дальнейшего прогрессирования болезни считается именно частота мигренозных приступов: у больных с 10 и более болевыми атаками в месяц в 13% случаев происходит их дальнейшее учащение и переход эпизодической мигрени в хроническую форму [21]. Именно поэтому эпизодическая мигрень с частыми приступами требует незамедлительной превентивной терапии.
Профилактическое лечение назначается индивидуально каждому пациенту и позволяет не только существенно снизить частоту, продолжительность и силу приступов, но и уменьшить выраженность коморбидных нарушений, значительно повысить качество жизни и, что наиболее важно, предотвратить хронизацию мигрени.
Мигрень отличается значительной вариабельностью частоты и тяжести приступов. До 80% пациентов страдают от тяжелых приступов и остро нуждаются в медицинской помощи [22], однако меньшая часть из них обращается к неврологам. В одном популяционном исследовании с участием 4689 человек FRAMIG (Medical and therapeutic management of MIGraine in FRAnce) было показано, что лишь 18% пациентов с мигренью наблюдаются у врачей по поводу головной боли [23]. Низкий процент обращаемости больных с мигренью к специалистам также был обнаружен в проспективном эпидемиологическом исследовании, проведенном в Великобритании. Так, количество приемов у невролога по поводу цефалгии у женщин составляло 6,4 из 100 пациентов профильного приема в год, а у мужчин лишь 2,5, причем повторно обращалась только пятая часть больных, среди которых чуть больше половины – к неврологам, а около трети – к врачам общей практики [24].
Каждому пациенту с мигренью необходимо купировать приступы головной боли, особенно если это тяжелые, длительные атаки с выраженными сопутствующими симптомами и дезадаптацией. Выбрать оптимальное средство для облегчения мигренозной боли среди множества анальгетических средств непросто; не все из них способны эффективно купировать приступ, и это становится дополнительным фактором дезадаптации пациентов. Цефалгические атаки чрезвычайно разнообразны по частоте и тяжести, временным промежуткам и выраженности сопровождающих их симптомов как у разных больных, так и у одного пациента в ходе болезни [25]. Широкомасштабное исследование AMPP (American Migraine Prevalence and Prevention study), включающее 120 тыс. пациентов с мигренью, обнаружило применение препаратов для купирования приступов практически у всех исследуемых [26]. При этом половина больных использовали безрецептурные анальгетики, пятая часть – рецептурные препараты и только около 12% пациентов применяли специфические средства для лечения мигрени.
Практические аспекты купирования мигренозного приступа
Для купирования приступа мигрени применяются лекарственные средства четырех основных фармакологических групп с доказанным противомигренозным эффектом: триптаны, эрготы, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), простые и комбинированные анальгетики в инъекционной и интраназальной форме [25]. Средство для купирования приступа головной боли подбирается индивидуально с учетом типа мигрени, частоты и тяжести приступов. Количественная оценка тяжести болезни проводится с помощью шкалы MIDAS (Migraine Disability Assessment Scale), возраста пациентов и сопутствующих заболеваний, а также прошлого опыта применения препаратов и, наконец, их стоимости. Возможно добавление противорвотных препаратов (метоклопрамид, домперидон) для стимуляции ослабленной во время приступа перистальтики, что уменьшает выраженность тошноты и рвоты и улучшает всасываемость других лекарственных средств.При легких и средних по интенсивности приступах и незначительном нарушении общего состояния могут быть эффективны ненаркотические анальгетики, НПВП, а также комбинированные препараты. При назначении терапии необходимо предупредить пациентов о возможном риске абузусной головной боли (при избыточном применении обезболивающих препаратов) и привыкания (при использовании кодеинсодержащих препаратов). Наиболее высокий риск отмечается у больных с большой частотой мигренозных атак, более 10 приступов в месяц [16, 25].
Пациентам с выраженной или умеренной интенсивностью головной боли и/или выраженной дезадаптацией целесообразно начать терапию мигренозного приступа с назначения производных эрготамина, реже используемых в последние годы, и селективных агонистов 5-НТ1В/D-рецепторов серотонина, называемых триптанами, которые патогенетически действуют на развитие приступа мигрени и относятся к специфическим противомигренозным средствам. Вместе с тем применение препаратов из группы триптанов отмечается лишь в небольшом проценте случаев. В исследовании MAZE (Migraine and Zolmitriptan Evaluation) показано, что среди пациентов с мигренью в европейских странах эта цифра составляет 13%, а в США – 19% [27].
Триптаны для лечения приступа мигрени
Многочисленные многоцентровые слепые плацебо-контролируемые исследования и ежедневная клиническая практика убеждают, что триптаны являются «золотым стандартом» лечения мигренозных атак, поскольку эффективно купируют мигренозные приступы средней и тяжелой степени [25]. Являясь селективными агонистами 5НТ1В/1D-рецепторов, триптаны действуют на основные звенья патогенеза, в частности подавляют выход из периферических окончаний тройничного нерва вазоактивных веществ, вызывающих вазодилатацию и стимуляцию ноцицепторов системы тройничного нерва, а также сокращение расширенных во время приступа сосудов, что препятствует экссудации и раздражению болевых рецепторов альгогенными веществами, проникающими из плазмы крови в периваскулярное пространство [25, 28].Назначение триптанов, с одной стороны, позволяет снизить количество препаратов, принимаемых пациентами для симптоматического лечения мигрени, и предотвратить хронизацию головной боли. С другой стороны, до 40% мигренозных атак (около 30% пациентов) резистентны к определенному триптану либо из-за субоптимальной эффективности, либо с точки зрения переносимости [29]. Причинами неэффективности являются в первую очередь поздний прием препарата или прием недостаточной дозы, низкая и непостоянная абсорбция, развитие сенситизации нейронов тригеминальной системы [30] и индивидуальная нечувствительность к конкретному триптану, причем это не всегда распространяется на другие препараты этой группы. Препарат для лечения приступов мигрени оценивается как эффективный, если купирует мигренозную атаку или значительно снижает интенсивность боли в течение 2-х часов после приема, по крайней мере в двух приступах из трех [31].
Первый препарат из класса селективных агонистов 5–НТ1В/D–рецепторов серотонина (производных серотонина/5–гидрокситриптамина) – суматриптан – был создан учеными компании Glaxo в начале 1980-х годов [32]. Клинические испытания показали высокую эффективность лекарственного средства при купировании боли во время приступа, что способствовало с начала 1990-х годов широкому применению триптанов для лечения мигренозных атак и созданию препаратов этой группы с улучшенными фармакокинетическими свойствами – триптанов второго поколения (золмитриптан, наратриптан, ризатриптан, элетриптан, алмотриптан, фроватриптан), более липофильных и проникающих через гематоэнцефалический барьер [33, 34].
Важно заметить, что применение препаратов из группы триптанов не ассоциировано с риском инсульта даже при условии их частого использования [35, 36]. В двух крупных популяционных исследованиях показано отсутствие риска сосудистых эпизодов при употреблении триптанов, и применение этих лекарственных средств не увеличивает риска их возникновения [36, 37].
Несмотря на то что все селективные агонисты 5–НТ1В/D-рецепторов серотонина относятся к одному классу, они отличаются рядом фармакологических особенностей, что имеет клиническое значение, определяющее эффективность того или иного триптана. В частности, в сравнительном исследовании суматриптана и золмитриптана, применяемых у 1445 пациентов для терапии трех мигренозных приступов, стабильную и значимую эффективность показал золмитриптан, достоверно чаще купировавший последовательно три приступа [38]. Продемонстрированный устойчивый повторный эффект золмитриптана при лечении нескольких болевых атак у одного больного, вероятно, связан с позитивным влиянием препарата на нейрональные структуры ствола головного мозга, ответственные за развитие приступа мигрени. Эти особенности золмитриптана объясняют его высокую эффективность при использовании у больных с персистирующей или повторяющейся мигренью, с менструальной мигренью, приступы которой нередко трудно купируемы или резистентны к лечению, и с мигренью с аурой [39]. Важно заметить, что фармакокинетика золмитриптана не изменяется у лиц пожилого возраста [40].
Собственные наблюдения
В настоящее время в Клинике головной боли и вегетативной патологии имени акад. А. Вейна (Москва) проводится наблюдательное исследование эффективности, переносимости и безопасности применения препарата из группы триптанов – золмитриптана («Мигрепам®», фармацевтическое предприятие «Оболенское», Россия) в купировании приступов у пациентов с мигренью без ауры. Диагноз всем больным устанавливался в соответствии с критериями Международной классификации головной боли 3–го пересмотра (МКГБ-3 бета, 2013) [41].Критерии включения пациентов в данное исследование: возраст от 18 до 65 лет; частота приступов мигрени менее 15 эпизодов в месяц (эпизодическая мигрень); назначенная терапия мигренозных атак золмитриптаном с прекращением приема других препаратов для купирования цефалгии и отсутствие профилактической терапии, способной повлиять на интенсивность, длительность приступов и эффективность золмитриптана. Критерии невключения в исследование: симптоматические формы мигрени; любые заболевания и состояния, при которых препараты из группы триптанов противопоказаны. В порядке обследования пациентов применялись: клинико-неврологическое исследование по шкале MIDAS, индексу HIT-6 (Headache Impact Test-6), визуальной аналоговой шкале (ВАШ); магнитно-резонансная томография головного мозга и интракраниальных сосудов и другие необходимые исследования для исключения вторичного характера цефалгии. Объективная оценка эффективности препарата Мигрепам® проводилась при помощи дневника головной боли, который заполняли все пациенты, отражая в нем каждый приступ мигрени без ауры с анализом интенсивности боли и динамики сопровождающих ее симптомов, оценкой эффективности препарата Мигрепам® в купировании приступа, описанием побочных эффектов и рецидива/возврата цефалгии. Испытуемые пациенты с мигренью без ауры принимали в первый час болевого приступа перорально 1 таблетку препарата Мигрепам® (золмитриптан) 2,5 мг. При недостаточной эффективности препарата или возврате головной боли через 2 часа использовалась перорально еще 1 таблетка 2,5 мг.
Предварительное наблюдение группы из 24 пациентов (18 женщин и 6 мужчин, средний возраст 34,7±6,5 года) показало следующие клинические особенности мигренозных приступов: преимущественно пульсирующий характер цефалгии (70,8%), умеренная (7–8 баллов по ВАШ) или сильная интенсивность (9–10 баллов по ВАШ); тошнота (100%), фотофобия (83,3%), фонофобия (79,2%) и рвота (16,7%).
Динамика выраженности головной боли и сопутствующих ей симптомов через 1, 2 и 4 часа представлены на рисунках 1 и 2. Рисунок 1 показывает, что действие препарата Мигрепам® начинается в течение первого часа от начала приступа, а уже через час в 62,5% случаев отмечается достоверное уменьшение болевого синдрома. Через 2 часа процент приступов, купированных полностью, составил 54,2%, а интенсивность некупированной цефалгии не превышала 3-х баллов. Через 4 часа цефалгия была полностью купирована в 91,7% случаев, интенсивность боли в 2-х не купированных полностью приступах оценивалась при этом в 1 балл и общее состояние больных соответствовало норме.
Необходимость повторного приема препарата Мигрепам® возникла через 2 часа у 16,7% больных, после чего боль была успешна купирована. Возврат головной боли после действия препарата Мигрепам® наблюдался через 24 часа у 8,3% больных, при этом изначальная интенсивность цефалгии оценивалась в 9–10 баллов, а препарат был принят через 30–60 мин от начала головной боли. Анализ сроков приема препарата Мигрепам® показал, что 20,8% больных принимали препарат в первые 15 мин возникновения цефалгии, 37,5% – в первые 30 мин, а 41,7 % – в течение 30–60 мин от начала развития болевой атаки.
Как показывает рисунок 2, препарат позитивно и достаточно быстро влиял на выраженность симптомов тошноты, фото- и фонофобии уже через 1 час применения: отмечалось снижение симптомов более чем в 2 раза; через 2 часа они были минимально выражены и через 4 часа наблюдались лишь у 1 больного. После применения препарата Мигрепам® во время болевой атаки рвоты не наблюдалось ни у одного пациента.
Нежелательные побочные реакции после применения препарата Мигрепам® отмечались в 25% случаев, они были кратковременными, носили слабовыраженный характер, проходили самостоятельно и не требовали дополнительной коррекции. Наиболее часто отмечались головокружение – у 20,8%, сухость во рту – у 12,5%, «затрудненное дыхание» – у 12,5%, тяжесть за грудиной или ощущение «сдавления грудной клетки» – у 16,7%, чувство жара или прилива к лицу и груди – у 4,2%, сонливость – у 4,2% больных.
Таким образом, предварительный анализ клинического применения препарата Мигрепам® (золмитриптан) для купирования приступов мигрени без ауры свидетельствует о его высокой эффективности, хорошей переносимости и безопасности. Важными показателями эффективности препарата Мигрепам® явились: полное восстановление повседневной активности больных в день приема препарата, практически полное отсутствие рецидива боли, хорошая переносимость и желание пациентов продолжать использовать Мигрепам® для купирования приступов мигрени в дальнейшем.
