За последние 10 лет скелетно-мышечные нарушения стали основной патологией, приводящей к инвалидности во всем мире. Распространенность этой патологии, скорее всего, будет неуклонно расти, в частности, из-за старения населения мира [1]. Исследования показали, что от 34 до 51% офисных работников испытывают боль в пояснице за годовой период, и от 20 до 23% офисных работников сообщают о первом эпизоде боли в пояснице в течение 1 года наблюдения [2]. Предыдущее исследование также показало, что почти 1/3 пациентов с болью в пояснице не полностью выздоравливают через 12 мес. после начала острого эпизода боли [3]. Боль в пояснице часто является причиной значительного нарушения физического и психологического компонентов здоровья. Она также влияет на производительность труда и социальную активность. В результате боль в пояснице становится значительным социально-экономическим бременем для пациентов и общества [4]. Так, в США общая стоимость ведения пациентов с болью в пояснице в 2006 г. превысила 100 млрд долл. [5], в Нидерландах в 2007 г. – 3,5 млрд евро [6].
Интересные данные представлены в недавнем перекрестном исследовании, в котором участвовали муниципальные работники, занимающиеся сбором отходов в Гамбурге (Германия), – 65 человек (62 мужчины, 3 женщины). Авторы изучали состояние их здоровья и качество жизни. Наиболее часто встречались у них скелетно-мышечные жалобы (боль в спине – у 67,2%, другие скелетно-мышечные жалобы – у 15,4%). Астма или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) была у 15,4% рабочих (все были активными курильщиками). Наличие боли в спине было связано с ограничениями качества жизни (ОР 3,1; 95%) [7].
Вместе боль в шее и боль в спине входят в топ-5 болезней, которые вносят существенный вклад в приобретение инвалидности среди американцев, опережая другие заболевания, такие как сахарный диабет, хронические болезни легких, ишемическую болезнь сердца [8, 9].
В большинстве случаев боль в спине обусловлена неспецифическими дегенеративными изменениями в опорно-двигательном аппарате (спондилоартроз, остеоартроз, остеохондроз). В основе болевого синдрома лежит сложный комплекс функциональных и дистрофических изменений в структурах позвоночника (дугоотростчатые суставы, межпозвонковый диск, мышцы, сухожилия, связки) с вовлечением в патологический процесс болевых рецепторов, нервных корешков. Источниками болевой импульсации могут являться не только измененные межпозвонковые диски, но и связки позвоночника, надкостничная ткань суставов и периартикулярные ткани, спазмированные мышцы, окружающие пораженный позвоночный двигательный сегмент. Существуют 2 основные группы синдромов: рефлекторные и компрессионные. Первые обусловлены раздражением рецепторов, заложенных в тканях позвоночника, которое создает мощный поток афферентации, приводящий к возникновению зон гипертонуса и трофических изменений в мышечной ткани. Причиной компрессионных синдромов является вертеброгенное сдавление корешков (радикулопатия). Возможно сочетание компрессионных и рефлекторных нарушений [10].
Другой, не менее значимой проблемой является остеоартоз (ОА). В современном мире распространенность ОА достигла размеров широкомасштабной неинфекционной эпидемии, что в первую очередь связано с возрастающими нагрузками на человека, развитием ОА у лиц молодого и среднего трудоспособного возраста. Это в свою очередь обусловливает большую социально-экономическую значимость проблемы ОА и поиска новых и эффективных методов его лечения [11]. Все болезни опорно-двигательного аппарата чаще всего требуют длительного или даже пожизненного лечения, как в случае с ОА. Существует ряд объективных сложностей контроля болевых синдромов, связанных со скелетно-мышечной патологией. Зачастую невозможно радикальное воздействие на ее причину, поскольку фактически единственной возможностью излечения, например, при ОА, является оперативное лечение. И тогда встает вопрос длительного применения обезболивающих и противовоспалительных препаратов как основных лекарственных средств, способных облегчить состояние больного, и, в частности, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), потому что даже при чрезвычайно интенсивной боли сильные опиоиды не более эффективны, чем ацетаминофен или НПВП у пациентов с заболеваниями опорно-двигательного аппарата неопухолевой природы. Это показано в недавней работе J.M. Berthelot et al., которые провели метаанализ исследований, посвященных данной проблеме. Авторы указывают на то, что врачи склонны верить в эффективность морфина как анальгетика III ступени обезболивания, и вера эта основывается на фармакологических данных. Однако двойные слепые исследования показали сходные уровни обезболивания при в/в введении ацетаминофена и морфина у больных с почечной коликой, болью в пояснице или острой болью в конечностях. У больных с хронической болью в пояснице неопухолевого происхождения морфин и другие сильные опиоиды в дозах до 100 мг/сут были лишь немного более эффективны, чем применение плацебо, не более эффективны, чем ацетаминофен, и несколько менее эффективны, чем НПВП. У пациентов с ОА сильные опиоиды оказались не более эффективны, чем НПВП, а в некоторых исследованиях – и чем плацебо. Между тем хроническое употребление сильных опиоидов может вызвать гипералгезию у некоторых пациентов. Наличие гиперпатии с повышенной чувствительностью к холоду заставляет пациента запрашивать все более высокие дозы опиоидов, но в такой ситуации следует задуматься о наличии опиоидно-индуцированной гипералгезии. В связи с этим специалисты по вопросам боли в США опубликовали рекомендации о применении сильных опиоидов в дозах не выше, чем 100 мг/сут в морфиновом эквиваленте в целях снижения высокого уровня смертности из-за злоупотребления сильными опиоидами (10 000 смертей/год в США) [12].
Каждому врачу хорошо известно, что применение НПВП, особенно длительное, сопряжено с развитием ряда нежелательных явлений и, в частности, гастропатий. Несмотря на успехи фармакологии и разработанные схемы профилактики осложнений, проблема НПВП-индуцированных поражений желудочно-кишечного тракт (ЖКТ) остается весьма актуальной. По результатам метаанализа 65 исследований на объединенной группе, включавшей 224 000 пациентов, у 61 000 были выявлены кровотечение или перфорации верхних отделов ЖКТ, что привело к смерти 5000 больных. При анализе взаимосвязи летального исхода от кровотечения и приема НПВП было установлено, что смертность от кровотечения или перфорации при приеме НПВП составляла 16,4, а у больных, не принимавших НПВП, – 8,2. Смертность от кровотечения и перфорации при приеме НПВП возросла с 14,7% в 1997 г. до 20,3% в 2008 г. [13].
В связи с этим фармакологи ищут все новые и новые пути решения проблемы гастропатий. Одним из направлений является модификация структуры НПВП, в частности, создание молекул действующих веществ, содержащих NO-группу, – так называемых ингибирующих циклооксигеназу донаторов окиси азота (NO) (CINOD – cyclooxygenase-inhibiting nitric oxide donator) [14].
NO относится к числу наиболее важных передатчиков биологических сигналов. С его действием связывают замедление агрегации тромбоцитов и миграции нейтрофилов через сосудистую стенку, расслабление гладкомышечных клеток интимы сосудов, неоангиогенез, неонейрогенез и др. В области воспаления и повреждения NO (как и простагландины) способен выступать в негативной роли медиатора боли, вызывающего сенситизацию и прямую стимуляцию периферических болевых рецепторов. Синтез этой молекулы происходит при помощи фермента NO-синтетазы (NOS), которая отщепляет NO от аминокислоты L-аргинина с образованием L-цитруллина. Определены несколько изоформ NOS, при этом синтез NO в области патологического процесса связывается с «работой» i-NOS – индуцируемой формой данного фермента [15]. Для слизистой оболочки желудка NO является важным фактором: усиливает кровоток, репарацию эпителиоцитов, препятствует развитию воспаления и блокирует свободнорадикальные процессы [16].
Новым представителем НПВП, защитные свойства которого связаны со способностью индуцировать образование NO в слизистой ЖКТ, стал амтолметин гуацил (АМГ). Этот препарат представляет собой модификацию молекулы НПВП, хорошо известного на Западе, – толметина. Толметин используется в клинической практике более 40 лет, это анальгетик с выраженными противовоспалительными свойствами, доказавший хороший терапевтический потенциал и при купировании острой боли, и при лечении хронических ревматических заболеваний. Безопасность использования толметина доказывает и то, что в США он зарегистрирован для использования в педиатрической практике у детей с 2–летнего возраста [17, 18].
Амтолметин ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ) ЦОГ–1 и ЦОГ-2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты и уменьшает образование простагландинов (в т. ч. в очаге воспаления). Амтолметин отличается от толметина наличием в молекуле ванилиновой группы, полученной в результате обработки толметина аминокислотой ванилин. Благодаря данной модификации у препарата появились выраженные гастропротективные свойства, связанные с подавлением активности ингибиторов iNOS, что приводит к существенному повышению концентрации NO в слизистой оболочке. В отличие от препаратов – доноров NO повышение продукции NO при приеме амтолметина происходит локально. Метаболиты препарата не обладают способностью стимулировать синтез NO. Повышение продукции NO локально в слизистой оболочке желудка, а не в других тканях является преимуществом по сравнению с донорами NO, т. к. NO обладает широким спектром трудно прогнозируемых биологических эффектов. Результаты экспериментальных работ показывают явный гастропротективный потенциал АМГ и дозозависимое подавление стимулированной желудочной секреции, т. е. антисекреторную активность [18, 19].
АМГ также стимулирует рецепторы капсаицина, усиливает синтез кальцитонин ген-связанного пептида, подавляет перекисное окисление липидов, что приводит к снижению секреции соляной кислоты и ускорению репарации эпителиоцитов [19].
Данные крупного 30-дневного исследования, в котором АМГ в дозе 1200–600 мг/сут назначался 388 больным с острой болью, связанной с ОА крупных суставов, или неспецифической болью в области спины, показали, что по всем параметрам оценки боли и нарушения функции использование АМГ приводило к достоверно значимому улучшению [20].
В рандомизированном клиническом исследовании было проведено сравнение АМГ и диклофенака у 50 больных с выраженной скелетно-мышечной болью. Выраженность боли оценивалась по 5-балльной шкале (от 0 до 4). Оказалось, что АМГ не уступал, а по ряду параметров даже превосходил препарат контроля [21].
Эффективность и безопасность АМГ подтверждаются метаанализом 18 рандомизированных клинических испытаний (n=780) продолжительностью от 4 нед. до 6 мес., в которых сравнивались лечебное действие и частота нежелательных реакций при использовании АМГ и диклофенака, толметина, пироксикама и индометацина. Какие-либо осложнения на фоне приема нового препарата возникали гораздо реже, чем в контрольных группах: отношение шансов (ОШ) для их развития составило 0,2 (0,1–0,3); риск появления осложнений со стороны ЖКТ был меньше более чем в 3 раза: ОШ 0,3 (0,1–0,7) [22].
Для оценки потенциала АМГ было проведено сравнение его с целекоксибом, который среди всех НПВП по праву считается наиболее безопасным для ЖКТ. Продолжительность терапевтического периода составила 6 мес., в исследуемой группе было 180 больных ревматоидным артритом. Пациенты получали АМГ в дозе 1200 мг или целекоксиб в дозе 400 мг, причем всем до и после курса лечения проводилось эндоскопическое исследование ЖКТ. У подавляющего большинства пациентов не было отмечено развития каких-либо изменений слизистой оболочки желудка, и АМГ по уровню ЖКТ-переносимости нисколько не уступал целекоксибу [23].
В России АМГ появился под названием Найзилат® («Др. Редди’с»). У нового препарата имеются серьезные преимущества в сравнении со многими так называемыми традиционными НПВП. Найзилат® обладает собственным гастропротективным эффектом, повышая концентрацию NO в слизистой оболочке ЖКТ, увеличивая ее репаративный потенциал и снижая секрецию соляной кислоты. Поэтому Найзилат® вполне можно рекомендовать в качестве хорошей альтернативы традиционным НПВП при лечении острой и хронической боли, связанной с заболеваниями опорно-двигательного аппарата.
