Для воспалительных заболеваний респираторного тракта характерны изменение реологических свойств мокроты, гиперпродукция вязкого секрета и снижение мукоцилиарного транспорта (клиренса). Как следствие, развивается кашель, физиологическая роль которого состоит в очищении дыхательных путей от инородных веществ, попавших извне (как инфекционного, так и неинфекционного генеза) или образовавшихся эндогенно [3]. Кашель – это защитный механизм, направленный на восстановление проходимости дыхательных путей. Однако защитную функцию кашель может выполнять только при определенных реологических свойствах мокроты [2].
В связи с этим в настоящее время при лечении бронхолегочных заболеваний широкое распространение получили лекарственные препараты, обладающие целенаправленным воздействием на измененный качественно и количественно бронхиальный секрет (мокроту) [2]. Они называются бронхосекретолитическими или муколитическими. Известные на протяжении уже нескольких столетий секретомоторные препараты (термопсис, алтей, солодка, йодид натрия и калия, хлорид аммония) в последние годы используются редко ввиду их плохой переносимости и низкой эффективности, особенно при лечении хронических заболеваний органов дыхания, когда существенно изменяется мукоцилиарный клиренс.
Муколитики широко используются при лечении как острых заболеваний дыхательных путей (трахеиты, бронхиты, пневмонии), так и хронических (хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхиальная астма (БА), врожденные и наследственные бронхолегочные заболевания, в т.ч. муковисцидоз) [1–4]. Их назначение показано и при болезнях ЛОР-органов, сопровождающихся выделением слизистого и слизисто-гнойного секрета (риниты, синуситы) [1].
Муколитические препараты можно разделить на 3 группы:
– препараты амброксола;
– препараты ацетилцистеина;
– препараты карбоцистеина.
Использование протеолитических ферментов в качестве муколитиков недопустимо в связи с возможным повреждением ими легочного матрикса, а также с высоким риском развития кровохарканья, аллергических реакций и бронхоспазма [2].
Активными муколитическими препаратами являются препараты ацетилцистеина, например АЦЦ® [3]. Уникальность молекулы ацетилцистеина заключается в способности оказывать быстрый и выраженный муколитический эффект, достигаемый за счет прямого воздействия на структуру мокроты. В молекуле ацетилцистеина содержатся реактивные сульфгидрильные группы, которые разрывают дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, при этом происходит деполимеризация макромолекул, и мокрота становится менее вязкой и легче отделяется при кашле. Также наблюдаются увеличение секреции менее вязких сиаломуцинов бокаловидными клетками и снижение адгезии бактерий на эпителиальных клетках слизистой оболочки дыхательных путей. Стимуляция мукозных клеток бронхов приводит к повышенной выработке секрета, который лизирует фибрин. Препарат остается активным в отношении любого вида мокроты: слизистой, слизисто-гнойной, гнойной. Это очень важно, особенно при бактериальных инфекциях, когда следует быстро уменьшить вязкость мокроты с гнойными включениями, чтобы дать возможность эвакуировать ее из дыхательных путей и предотвратить распространение инфекции. Основные показания к использованию ацетилцистеина в клинической практике приведены в таблице 1.
Препараты ацетилцистеина назначают внутрь в суточной дозе для взрослых и подростков старше 14 лет 400–600 мг, разделенной на 2–3 приема, чаще в виде шипучих таблеток или гранулята для приготовления раствора.
В отношении многообразия лекарственных форм следует обратить внимание на один из самых широко применяемых препаратов с данным действующим веществом – АЦЦ®. Он выпускается как в лекарственных формах, предназначенных для приема 2–3 р./сут (таблетки по 100 и 200 мг), так и в формах пролонгированного действия для приема 1 р./сут: АЦЦ® Лонг таблетки шипучие 600 мг и АЦЦ® гранулы для приготовления раствора 600 мг (последняя не имеет аналогов среди муколитических препаратов и предназначена для питья в горячем виде). Действие ацетилцистеина начинается через 30–60 мин и продолжается 4 ч [1].
Ацетилцистеин при приеме внутрь практически сразу полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Из-за высокого эффекта «первого прохождения» через печень биодоступность ацетилцистеина очень низкая – около 10%. Метаболизируется в печени в фармакологически активный метаболит – цистеин, а также в диацетилцистеин, цистин и различные смешанные дисульфиды. Связывание ацетилцистеина с белками плазмы крови составляет примерно 50%. Максимальная концентрация активного метаболита в крови определяется при внутреннем использовании через 1–3 ч и составляет 2 мкмоль/л [5].
Ацетилцистеин выводится с мочой почти исключительно в виде неактивных метаболитов (неорганических сульфатов, диацетилцистеина). Нарушение функции печени приводит к увеличению концентрации активного метаболита, что может занимать до 8 ч, поскольку скорость выведения ацетилцистеина в основном определяется печеночной биотрансформацией.
Ацетилцистеин в редких случаях способен оказывать избыточный разжижающий эффект, что может вызвать синдром так называемого «затопления» легких. Этот эффект может развиться при нарушении у пациента мукоцилиарного транспорта, слабом кашлевом рефлексе, при нерациональном использовании муколитических препаратов. У маленьких детей это может потребовать применения отсоса для удаления накопившегося секрета [1]. Нельзя назначать ацетилцистеин одновременно с противокашлевыми средствами из-за опасности застоя мокроты вследствие подавления кашлевого рефлекса. Таким образом, иногда муколитический эффект ацетилцистеина может оказаться нежелательным.
Одновременный прием ацетилцистеина и нитроглицерина может привести к усилению действия последнего.
Так как препарат уменьшает всасывание пенициллинов, цефалоспоринов и тетрациклина, их следует принимать не ранее чем через 2 ч после приема внутрь ацетилцистеина.
На фоне назначения больших доз ацетилцистеина возможно снижение протромбинового времени. Его не рекомендуется использовать при кровохарканьи.
Существенным преимуществом ацетилцистеина является его антиоксидантное действие, обусловленное наличием SH-группы, способной нейтрализовать свободные радикалы [4]. Причем ацетилцистеин проявляет выраженный антиокислительный эффект даже в низких концентрациях. Очевидно, это происходит не только на биохимическом, но и на биологическом уровне [5]. Так, в 1989 г. O.T. Aruoma et al. при изучении in vivo и in vitro ацетилцистеина обнаружили его неспецифическую активность в нейтрализации различных свободнорадикальных групп [5], что особенно важно у пожилых больных, для которых характерны активация окислительных процессов и снижение антиоксидантной активности сыворотки крови.
Хорошо известно, что воспалительные заболевания легких характеризуются резким усилением окислительных процессов в легочной ткани. Оксидативный стресс вносит дополнительный вклад в повреждение бронхов и паренхимы легкого, приводит к изменениям локального иммунного ответа и повышает риск инфекции. Ацетилцистеин защищает клетки от влияния свободных радикалов как путем прямой реакции с ними, так и поставляя цистеин для синтеза глутатиона. Некоторые исследователи считают, что именно второй механизм действия препарата наиболее важен [5].
Снижение содержания глутатиона сопровождается нарушением функции сурфактанта и усилением активности провоспалительных цитокинов. В норме внутриклеточный глутатион подавляет выработку медиаторов воспаления и препятствует прямому повреждению легочной ткани под влиянием свободнорадикальных реакций. Существуют данные, что применение ацетилцистеина за счет его антиоксидантных свойств снижает частоту обострений ХОБЛ [2, 3]. Это имеет значение для пациентов с частыми обострениями (уровень доказательности В). Однако в связи с отсутствием до последнего времени многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследований практически все современные международные и национальные руководства по диагностике и лечению ХОБЛ не рекомендуют для обязательного лечения муколитические препараты (уровень доказательности D). Тем не менее продолжающиеся исследования по применению ацетилцистеина в этой области не лишены оснований, т.к. нарушения в мукоцилиарном звене и воспаление присутствуют при бронхолегочной патологии, и их коррекция возможна с помощью муколитиков и противовоспалительных препаратов, включая и антиоксиданты.
За счет подавления образования свободных радикалов и активных кислородсодержащих веществ, ответственных за развитие воспаления в легочной ткани, этот препарат обладает также некоторым противовоспалительным действием [6–9].
Ацетилцистеин предохраняет α1-антитрипсин (ингибитор эластазы) от инактивирующего воздействия HOCl – окислителя, вырабатываемого миелопероксидазой активных фагоцитов. Таким образом, реализуется его пневмопротекторное действие [7, 8].
Благодаря усилению выработки глутатиона под действием ацетилцистеина реализуется его детоксицирующее действие, т.е. ацетилцистеин можно считать своеобразным антидотом при острых отравлениях альдегидами, парацетамолом и фенолами [10]. В статье D. Mattin et al. (1990) описана история болезни пациента в возрасте 32 лет, который за 5,5 ч до поступления в отделение интенсивной терапии принял с суицидальной целью потенциально летальную дозу одной из солей мышьяка. Внутримышечное введение димеркапрола и дополнительные детоксикационные мероприятия оказались неэффективными. Состояние пациента ухудшалось. Через 27 ч внутривенно был введен ацетилцистеин. В течение следующих 24 ч состояние пациента значительно улучшилось. Несколько дней спустя он был выписан в удовлетворительном состоянии.
В одном из докладов Калифорнийского центра по контролю заболеваемости описан случай излечения больного в возрасте 42 лет после отравления бледной поганкой. Ацетилцистеин в этом случае назначали перорально в высоких дозах. Через несколько дней пациент был выписан в удовлетворительном состоянии. Никаких отдаленных последствий отравления не наблюдали [Amanita phalloides Mushroom Poisoning, 1997].
Отечественными авторами получены данные об эффективном применении ацетилцистеина в комбинированной терапии больных с острым отравлением дихлорэтаном. Ацетилцистеин использовали после проведения экстракорпоральной детоксикации (гемосорбции) для предотвращения развития токсического поражения печени [10]. В экспериментальной работе с использованием линии клеток LLC-PK1 in vitro изучено влияние ацетилцистеина на цитотоксичность кадмия. Установлено, что он эффективно защищает клетки от токсического воздействия кадмия, преимущественно за счет уменьшения его проникновения во внутриклеточное пространство [11].
Ацетилцистеин защищает клетки, в частности олигодендроциты и фибробласты, от гибели вследствие влияния различных неблагоприятных факторов – программированной клеточной смерти (апоптоза), вызванной воздействием неадекватного количества фактора некроза опухолей (tumor necrosos factor, TNF). K такому выводу пришли М. Mayer и М. Noble (1994), исследуя in vitro свойства ацетилцистеина как клеточного протектора [12]. Эти данные сопоставимы с результатами, приведенными коллективом авторов, относительно апоптоза клеток сосудистого эндотелия.
Согласно одной из существующих патофизиологических моделей, воздействие мононуклеарных клеток периферической крови, активированных ионизирующими излучениями, или бактериальных эндотоксинов (липополисахаридов, LPS), блокирует восстановление поврежденного эндотелия сосудов и усиливает апоптоз. Этот механизм может лежать в основе различных клинических осложнений, вовлекающих в процесс внутреннюю сосудистую стенку [12]. Результаты открывают перспективы применения ацетилцистеина при патологических процеcсах, оказывающих неблагоприятное действие на внутреннюю стенку сосудов (например, токсемия любого генеза) [13, 14].
Ведутся исследования терапевтического эффекта ацетилцистеина при шизофрении, биполярном расстройстве, обсессивно-компульсивном расстройстве, СПИДе, синдроме поликистозных яичников и других состояниях [15, 16]. Кроме того, ацетилцистеин как донатор сульфгидрильных групп может использоваться для предупреждения развития толерантности к нитратам у больных с сопутствующей ишемической болезнью сердца, хотя эти свойства препарата требуют подтверждения в клинических исследованиях [16, 17].
Интересным направлением является изучение положительных нефропротективных свойств ацетилцистеина при проведении коронарографии. Как показало небольшое исследование [18], в группе больных, принимавших ацетилцистеин, вероятность повышения сывороточного креатинина (более чем на 25%) в течение 2 дней после введения контраста была ниже на 68%, чем в группе плацебо. Кроме того, при приеме препарата средние уровни креатинина сыворотки крови были достоверно ниже (р=0,006). Как считают авторы, назначение ацетилцистеина является эффективным и безопасным методом профилактики почечной дисфункции у больных с нефропатиями различного генеза, которым проводится коронарография. Безусловно, необходимы более крупные исследования, доказывающие, что терапия ацетилцистеином перед коронарографией обладает нефропротективным эффектом и даже приводит к снижению заболеваемости и смертности, обусловленных контраст-индуцированной нефротоксичностью [18].
Подводя итог всему вышесказанному, необходимо отметить, что ацетилцистеин выгодно отличается от других муколитиков, что связано не только с его основными положительными свойствами, уменьшающими вязкость и улучшающими дренаж мокроты, но и с наличием ряда дополнительных свойств. Прежде всего это средство с доказанной антиоксидантной и детоксикационной активностью. Его активное изучение продолжается, и вполне вероятно, что скоро мы получим новые интересные сведения о клинической пользе препаратов ацетилцистеина, что откроет новые возможности его применения.
Литература
1. Зайцева О. В. Муколитическая терапия в комплексном лечении болезней органов дыхания у детей // Consilium medicum. Педиатрия. 2002. Т. 5. № 10. С. 17–22.
2. Овчаренко С. И. Муколитические (мукорегуляторные) препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких // РМЖ. 2002. Т. 10. № 4. С. 153–157.
3. Синопальников А. И., Клячкина И. Л. Место муколитических препаратов в комплексной терапии болезней органов дыхания // Российские медицинские вести. 1997. № 2 (4). С. 9–18.
4. Andersen L.W., Thiis J., Kharazmi A. The role of N-acetylcystеin administracion on the oxidative response of neutrophils during cardiopulmonагу bypass // Perfusion. 1995. № 10 (1). Р. 21–26.
5. Aruoma O.I., Halliwell В., Ноеy В.М. The antioxidaпt action of N-acetylcysteine: its reaction with hydrogen peroxide, hvdroxyl radical, superoxide and hypochlorous acid // Free Radic. Biol. Med. 1989. № 6 (6). Р. 593–597.
6. Клячкина И.Л. Муколитическая терапия в программе лечения хронической обструктивной болезни легких // Справочник поликлинического врача. 2006. Т. 4. № 9.
7. Новиков Ю.К., Белевский А.С. Муколитики в комплексном лечении ХОБЛ // Лечащий врач. 2001. № 2.
8. Бердникова Н.Г., Цыганко Д.В., Демидова Г.В. Особенности применения ацетилцистеина в клинической практике // РМЖ. 2008. Т. 16. № 2. С. 78–82.
9. Barnes P.J., Adcock I.M., Ito K. Histone acetylation and deacetylation: importance in inflammatory lung diseases // Eur.Respir. J. 2005. №. 25 (3). Р. 552–563.
10. Курашов О.В., Троцевич В.А. Применение ацетилцистеина в комплексном лечении больных с острыми отравлениями 1,2-дихлорэтаном // Врачебное дело. 1992. № 10. С. 109–111.
11. Wispriyono В., Matsuoka М., Igisu Н. Protection from cadmium cytotoxicicy by N-acetylcysteine in LLC-PK1 cells // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. № 287 (1). Р. 344–351.
12. Mауег М., Noble М. N-acetyl-L-cysteine is a pluripotent protector against cell death and enhancer оf trophic factor-mediated cell survival in vitro // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1994. № 91 (16). Р. 7496–7500.
13. Lindner Н., Holier Е., Erd В. Peripheral blood mononuclear cells induce programmed cell death in human endothelial cells and mav prevent repair: role of cytokines // Blood. 1997. № 89 (6). Р. 1931–1938.
14. Остроумова М.Н., Коваленко И.Г., Берштейн Л.М. Возможность использования N-ацетилцистеина в профилактике рака // Экспериментальная онкология. 1994. № 16. С. 96–101.
15. Sule A.A., Tai D.Y., Tze C.C. Potentially fatal paracetamol overdose and successful treatment with 3 days of intravenous N–acetylcysteine regime - a case report // Ann Acad Med Singapore. 2006. № 35 (2). Р. 108–111.
16. Zuin R., Palamidese A., Negrin R. High–dose N–acetylcysteine in patients with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Clin Drug Investig. 2005. № 25 (6). Р. 401–408.
17. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2009. www.goldcopd.org.
18. Шамхалова М.Ш., Зайцева Н.В., Курумова К.О. Контраст-индуцированная нефропатия у больных сахарным диабетом // Трудный пациент. 2007. № 4.
RU1310146160
