Органы дыхания являются «входными воротами» для проникновения различных патогенов из внешней среды: вирусов, бактерий, пылевых частиц, аллергенов и др. В этих условиях нормальное функционирование респираторной системы возможно только при наличии достаточных механизмов защиты, сформировавшихся в процессе эволюции. Среди этих механизмов важную роль играет мукоцилиарный клиренс (МЦК), обеспечивающий механическую, химическую, противоинфекционную защиту и очищение дыхательных путей от различных органических и неорганических веществ [2] (рис. 1).
Источником образования трахеобронхиальной слизи являются бронхиальные железы, бокаловидные клетки, эпителий терминальных бронхиол и альвеол. Количество клеток и желез, вырабатывающих секрет, увеличивается в направлении от альвеол к крупным бронхам. Мерцательный эпителий респираторного тракта обеспечивает постоянное движение этого секрета к полости рта, способствуя эвакуации клеточных остатков, инородных частиц и патологических агентов. Таким образом, трахеобронхиальная слизь представляет собой одну из первых линий защиты организма от воздействия ингалированных газов, пыли, микроорганизмов [3].
Секрет, выстилающий поверхность дыхательных путей, является гетерогенным по своему происхождению: он содержит альвеолярную жидкость, секрет различных клеток, расположенных как на поверхности эпителия дыхательных путей, так и в субэпителиальном пространстве респираторного тракта, транссудат, мембранные и цитоплазматические компоненты разрушенных клеток [2]. За сутки у человека при нормальных условиях продуцируется около 50–100 мл бронхиального секрета, который образует два слоя: слизистый (золь), или перицилиарную жидкость, в которую, собственно, и погружены реснички, и муциновый слой (гель), лежащий над золем. Слизистый слой образуется на поверхности респираторного эпителия бокаловидными клетками и серозно–слизистыми железами. Перицилиарная жидкость состоит преимущественно из воды (95%), содержащей ионы Na+, Cl–, Ca2+, и макромолекулярных соединений. В состав последних входят кислые и нейтральные гликопротеины, альбумины, иммуноглобулины, в частности секреторный IgA, ингибиторы протеолитических ферментов, фосфолипиды. Золь–слой в физиологических условиях характеризуется низкой вязкостью, что позволяет ресничкам колебаться с большой частотой.
Гель (муциновый слой) представлен главным образом высокомолекулярными гликопротеидами, секретируемыми бокаловидными клетками. Своеобразная структура муцинов образует сеть полимеров за счет поверхностно расположенных тиоловых и цистеиновых групп. Последние связывают дисульфидными «мостиками» отдельные макромолекулы, что и определяет в значительной степени вязкость и эластичность бронхиального секрета. Кроме того, вязкость секрета во многом зависит от соотношения кислых и нейтральных гликопротеинов. Если в нормальном бронхиальном секрете преобладают кислые муцины, то при гнойно–воспалительных процессах в бронхиальном дереве возрастает содержание нейтральных муцинов.
Важное значение имеют и другие реологические характеристики геля, в частности, такие как скручиваемость – способность образовывать нити под влиянием эластической деформации, адгезивность – способность слизи прилипать к твердой поверхности, текучесть – способность биологических жидкостей распределяться по твердой поверхности.
Говоря о значении реологических свойств бронхиального секрета в МЦК, следует отметить и кашлевой клиренс как дополнительный механизм очищения респираторного тракта. Кашлевой клиренс не зависит от деятельности ресничек, но его эффективность во многом обусловлена объемом и вязкостью бронхиального секрета [2]. Хорошо известно, что увеличение вязкости мокроты снижает эффективность кашлевого клиренса. Важная роль в кашлевом клиренсе принадлежит и перицилиарной жидкости: она уменьшает адгезивность слизи и облегчает ее продвижение по поверхности дыхательных путей при кашле.
При воздействии повреждающего инфекционного и неинфекционного агента в слизистой оболочке трахеобронхиального дерева развивается воспалительная реакция, сопровождающаяся гиперсекрецией слизи (рис. 2). До определенного момента последняя имеет защитный характер, но в дальнейшем за счет повышения содержания гликопротеинов изменяется не только количество, но и качество бронхиального секрета. В результате увеличивается фракция геля, которая начинает преобладать над золем, и, соответственно, улучшаются вязкостно–эластические свойства бронхиального секрета [4]. При этом перистальтические движения мелких бронхов и «мерцание» реснитчатого эпителия крупных бронхов и трахеи не в состоянии обеспечить адекватный дренаж бронхиального дерева [5]. Застой бронхиального содержимого приводит к нарушению вентиляционно–респираторной функции легких, а его инфицирование – к развитию эндобронхиального или бронхолегочного воспаления. Вязкий секрет, помимо угнетения цилиарной активности, может вызвать бронхиальную обструкцию вследствие скопления слизи в дыхательных путях. В тяжелых случаях вентиляционные нарушения приводят к развитию ателектазов [5].
Таким образом, итогом любого ирритативного, инфекционного и аллергического воспаления слизистой оболочки бронхов являются изменение количества и реологических свойств мокроты, нарушение дренажной функции бронхов и их обтурация.
При разных патологических состояниях вязкость и эластичность секрета могут меняться неодинаковым образом. Это требует индивидуального подхода к пациенту и выбора определенного лекарственного препарата с учетом особенностей секреторных нарушений. При этом необходимо принимать во внимание механизм действия лекарственного вещества как на секреторную функцию, так и на свойства самого секрета. Так, в начале острого воспалительного процесса, сопровождающегося сухим кашлем, показаны препараты, стимулирующие секрецию, при непродуктивном влажном кашле – препараты, разжижающие мокроту, а при появлении продуктивного влажного кашля – мукорегуляторы, нормализующие слизеобразование и состав секрета.
Подбор мукорегуляторов особенно важен в терапии заболеваний нижних дыхательных путей, так как повышенная вязкость мокроты является одним из основных патогенетических факторов обострения ХОБЛ и усиления бронхообструктивного синдрома [6].
В настоящее время известно много препаратов, разжижающих мокроту и регулирующих ее выход, которые успешно применяются при различных острых и хронических заболеваниях органов дыхания. С учетом механизмов действия все лекарственные препараты классифицируются следующим образом [7,8]:
• препараты, влияющие преимущественно на гель–слой (муколитики и мукорегуляторы);
• препараты, увеличивающие преимущественно толщину золь–слоя (мукокинетики);
• стимуляторы мукоцилиарного клиренса: β2–адреномиметики (сальбутамол, фенотерол) и метилксантины (аминофиллин, теофиллин).
Основными задачами проводимой муколитической терапии являются уменьшение образования мокроты, ее разжижение, стимуляция выведения и регидратация.
Муколитические средства
1. Тиолсодержащие препараты (ацетилцистеин, месна).
2. Вазициноиды (бромгексин, амброксол).
3. Ферментные препараты (трипсин кристаллический, рибонуклеаза, дорназа–α).
4. Препараты других групп (натрия гидрокарбонат, эрдостеин, гвайфенезин).
Мукорегуляторные средства
Эта группа препаратов представлена карбоцистеином. Механизм действия карбоцистеина связан с активацией сиаловой трансферазы бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов, что приводит к нормализации соотношения кислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета. Это восстанавливает вязкость и эластичность слизи. Кроме того, препарат активирует регенерацию слизистой оболочки, восстанавливает ее структуру, уменьшает количество бокаловидных клеток, особенно в терминальных бронхах, и снижает количество вырабатываемой слизи. Помимо этого, восстанавливаются секреция IgА, количество сульфгидрильных групп, улучшается мукоцилиарный клиренс.
Мукокинетические (отхаркивающие) средства
Указанные средства увеличивают преимущественно толщину золь–слоя слизи и способствуют эвакуации мокроты из бронхов. Среди них выделяют препараты прямого действия (корень алтея (настой), лист мать–и–мачехи (настой), йодиды или бромиды натрия и калия, натрия бензоат, терпингидрат, мукалтин) и препараты рефлекторного действия (трава термопсиса (настой, экстракт сухой), корень истода (отвар), корень девясила (отвар)), действующие через активацию гастропульмонального вагусного рефлекса.
Препараты первой группы после всасывания в желудочно–кишечном тракте способны выделяться слизистой бронхов, увеличивая гидратирование слизи, повышая ее подвижность, уменьшая сопротивление движению ресничек в перицилиарном слое, что способствует отхождению мокроты. Растительные препараты, содержащие слизеобразные полисахариды, при выделении через слизистую бронхов, помимо мукокинетического, оказывают дополнительно обволакивающее, размягчительное и противовоспалительное действие. Ионы йода и брома быстро и активно секретируются бронхиальными железами, повышая выделение ими воды.
Мукокинетики рефлекторного действия способны раздражать рецепторы слизистой желудка за счет содержащихся в их составе сапонинов (эметин, ликорин), что, в свою очередь, через рвотный центр продолговатого мозга увеличивает активность бронхиальных желез и усиливает сокращения мышц бронхов. Мокрота становится более обильной, жидкой и легче откашливается. Однако следует учитывать, что большинство этих препаратов в дозах, достаточных для значимого усиления секреции, могут вызывать тошноту, рвоту и даже бронхоспазм. Поэтому в настоящее время мукокинетики в значительной мере вытеснены гораздо более эффективными и безопасными муколитическими препаратами.
Стимуляторы мукоцилиарного клиренса
Среди стимуляторов мукоцилиарного клиренса наибольшее признание нашли селективные β2–адреномиметики (сальбутамол, фенотерол). Применение метилксантинов в настоящее время ограничено в силу их непредсказуемой фармакокинетики и узкого терапевтического интервала.
У больных с хронической обструктивной болезнью легких хороший эффект наблюдается при сочетании бронхолитических препаратов с муколитиками. Давно обратили внимание на то, что β2–симпатомиметики (фенотерол, сальбутамол и др.) и теофиллин потенцируют мукоцилиарный клиренс, а теофиллин и М–холинолитики (ипратропиума бромид), уменьшая воспаление и отек слизистой, облегчают отхождение мокроты. Тем не менее добавление к лечению карбоцистеина (муколитика и мукорегулятора, восстанавливающего структуру слизистой и стимулирующего ее защитные свойства), NAC или амброксола (муколитика, стимулирующего синтез сурфактанта) может значительно ускорить достижение ремиссии заболевания.
Этой цели способствует и создание комбинированных препаратов, позволяющих уменьшить количество и кратность приема лекарственных средств. К ним относится препарат Аскорил, который содержит в своем составе сальбутамол (β2–агонист), бромгексин (муколитик), гвайфенезин (отхаркивающее средство, стимулирующее секрецию жидкой части бронхиальной слизи) и ментол (мягко стимулирует секрецию бронхиальных желез).
Сальбутамол, являясь селективным агонистом β2–адренорецепторов, затрудняет высвобождение из тучных клеток гистамина, лейкотриенов, простагландина (PgD2) и других биологически активных веществ в течение длительного времени; подавляет раннюю и позднюю реактивность бронхов; предупреждает и купирует спазмы бронхов, снижает сопротивление в дыхательных путях, увеличивая объем форсированного выдоха (ОФВ1) и жизненную емкость легких (ЖЕЛ).
Наряду с перечисленными свойствами сальбутамол улучшает отхождение мокроты, стимулирует выработку слизи, митотическую активность и восстановление реснитчатого эпителия дыхательных путей. Он также способен увеличивать продукцию сурфактанта и модулировать холинергическую нейротрансмиссию, активировать функции мерцательного эпителия бронхов. Одним из важных свойств сальбутамола является торможение выброса медиаторов воспаления из тучных клеток и базофилов, в частности анти–IgE–индуцированного выброса гистамина. При этом устраняются антигензависимое подавление мукоцилиарного транспорта и выделение фактора хемотаксиса нейтрофилов, что препятствует развитию аллергического бронхоспазма.
Вторым мукоактивным препаратом, входящим в состав Аскорила, является гвайфенезин – вещество растительного происхождения. Основой для производства гвайфенезина в 1912 г. послужило природное вещество гваякол, которое получают из коры гваякового дерева – Guai|acum officin|ale L. (guaiacum – латиниз. индейское название растения). Guai|acum officin|ale (из семейства Zygophyllaceae – парнолистниковых) – вечнозеленое дерево с парно–перисто–сложными листьями (рис. 3), твердой и тяжелой древесиной, высотой около 12 м, растущее в северной части Южной Америки и Центральной Америке (Багамские и Антильские острова), Флориде (США).
Использование гвайфенезина в терапии началось в конце XIX в., когда была обнаружена его антисептическая эффективность. Сначала он применялся при очень большом числе показаний: для лечения заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, туберкулеза легких, при диспепсии, тифе и ревматизме. Свое признание в качестве экспекторанта препарат получил только в 1952 г. С этого времени начинается активное использование гвайфенезина как противокашлевого средства при острых заболеваниях респираторного тракта и обострении хронического трахеобронхита, чаще в комбинациях с другими лекарственными препаратами, направленными на устранение респираторных симптомов [9].
Комплексное действие гвайфенезина заключается в стимуляции рецепторов слизистой оболочки желудка, при этом рефлекторно увеличивается секреция желез дыхательных путей. Гвайфенезин не только усиливает секрецию бронхиальных желез, но и ослабляет поверхностное натяжение и прилипание мокроты к слизистой бронхов, уменьшает ее вязкость за счет деполимеризации кислых мукополисахаридов слизи. Кроме того, гвайфенезин повышает активность мерцательного эпителия и перистальтических движений бронхиол, способствуя продвижению мокроты по дыхательным путям и ее выведению. В результате увеличивается объем выделяемой мокроты.
Уже давно были известны свойства растения Adhatoda vasica (рис. 4) разжижать мокроту и способствовать ее выделению. После проведенных исследований из растения было выделено активное вещество – вазицин, а затем синтезирован его химический аналог – бромгексин.
Бромгексин известен с 1963 г. При приеме внутрь он превращается в печени в активный метаболит – амброксол, который уменьшает вязкость секрета бронхиальных желез, оказывает муколитическое (секретолитическое) и отхаркивающее действие. Подобный эффект связан с деполимеризацией и разрушением кислых мукопротеинов и мукополисахаридов мокроты. Помимо этого, бромгексин стимулирует выработку нейтральных полисахаридов и, воздействуя на бронхиальные железы, вызывает высвобождение лизосомальных ферментов. Но самым важным свойством препарата является его способность стимулировать синтез сурфактанта альвеолярными пневмоцитами II порядка и клетками Клара и тем самым восстанавливать мукоцилиарный клиренс. Таким образом, бромгексин разжижает вязкий, липкий бронхиальный секрет, уменьшает его адгезивность и обеспечивает его продвижение по дыхательным путям [10].
Ментол оказывает спазмолитическое действие, мягко стимулирует секрецию бронхиальных желез, обладает антисептическими свойствами и восстанавливает функцию мерцательного эпителия слизистой оболочки бронхов.
Показания к применению. По результатам исследований терапевтической эффективности Аскорила у пациентов с различными заболеваниями органов дыхания (острый и хронический бронхит, бронхиальная астма (БА), ХОБЛ, пневмония), проведенных в России и за рубежом, отмечен высокий лечебный эффект препарата, достигающий 78–96%. Наилучший результат получен от лечения пациентов с хроническими бронхообструктивными заболеваниями. У больных наблюдались достоверное увеличение бронхиальной проходимости, уменьшение интенсивности кашля и облегчение отхождения мокроты. При лечении больных с ОРВИ была доказана более высокая эффективность Аскорила по сравнению с монотерапией другими муколитическими препаратами (бромгексин, амброксол, ацетилцистеин, растительные мукокинетики) по критериям динамики дневного/ночного кашля, количества и характера мокроты [11,12].
Препарат имеет высокий профиль безопасности. Как правило, серьезных побочных эффектов не отмечалось, однако у 6–8% пациентов возникали кратковременное сердцебиение и тремор рук при приеме суточной дозы, равной 30 мл [13]. Снижение дозы препарата способствовало устранению указанных явлений. Поскольку побочные эффекты наиболее характерны для пациентов с гиперсимпатикотонией, рационально снижать начальную дозу препарата у таких больных примерно в 2 раза.
У детей безопасность Аскорила была изучена в нескольких исследованиях [11,14,15]. Ни в одном из них не выявлено системного побочного действия лекарственного средства, связанного с влиянием на сердечно–сосудистую систему. Число побочных эффектов обычно не превышает 3% и характеризуется в основном аллергическими реакциями.
Таким образом, Аскорил одновременно воздействует практически на все звенья патогенеза острых и хронических бронхолегочных заболеваний, сопровождающихся образованием трудноотделяемого вязкого секрета (БА, трахеобронхит, ХОБЛ, пневмония, эмфизема легких, коклюш, пневмокониоз, туберкулез легких и др.) [13]. Применяя один лекарственный препарат (Аскорил), можно получить одномоментно несколько лечебных эффектов (рис. 5), сократить длительность лечения заболевания, снизить лечебную нагрузку на пациента, уменьшить риск возможных побочных эффектов, повысить приверженность больного к лечению.

Литература
1. Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И., Хмелькова Н.Г., Цой А.Н., Чучалин А.Г., Шмелев Е.И. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа // Consilium medicum. 2000. Т. 2. № 1.
2. Черняк Б.А. Муколитическая терапия при заболеваниях легких // Consilium medicum. Пульмонология. 2009. № 1. С. 17–20.
3. Мизерницкий Ю.Л., Ермакова И.Н. Современные мукоактивные препараты в терапии острых респираторных заболеваний у детей // Consilium medicum. Педиатрия. 2007. Т. 9. № 1. С. 53–56.
4. Овчаренко С.И. Муколитические (мукорегуляторные) препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких // РМЖ. 2002. Т. 10. № 4.
5. Зайцева О.В. Муколитическая терапия в комплексном лечении болезней органов дыхания у детей // Consilium medicum. Педиатрия. 2002. Т. 5. № 10.
6. Орлова А.В., Гембицкая Т.Е. Бронхиальный секрет: образование, выведение, изменение под влиянием лекарств // Аллергия. 1999. № 4.
7. Таточенко В.К. Практическая пульмонология детского возраста (справочник). М., 2000.
8. Капранов Н.И., Воронкова А.Ю. Лечение бронхолегочных нарушений при муковисцидозе у детей (2–летний опыт применения Пульмозима). Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. 2003. Вып. 3. С. 123–128.
9. Гвайфенезин. Описание вещества / Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т. М.: Медицинский Совет, 2009. Т. 2, ч. 1 – 568 с.; ч. 2 – 560 с.
10. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Муколитические и отхаркивающие средства. С. 102–12. В кн.: Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания. М.: Литтерра, 2004.
11. Геппе Н.А., Селиверстова Н.А., Бераиа Т.Т. и др. Совершенствование терапии кашля у детей. // Вопросы практической педиатрии. 2009. № 4. С. 20–25.
12. . Клячкина И.Л. Лечение кашля при острой респираторной инфекции и гриппе у пациентов группы риска // Фарматека. 2010. № 5. С. 125–132.
13. Федосеев Г.Б. Зинакова М.К. Ровкина Е.И. Клинические аспекты применения Аскорила в пульмонологической клинике // Новые Санкт–Петербургские врачебные ведомости. 2002. № 2. С. 64–67.
14. Геппе Н.А., Селиверстова Н.А., Утюшева М.Г. Направление совершенствования терапии кашля у детей // Вопросы практической педиатрии. 2010. № 5. С. 89–92.
15. Мещеряков В.В., Синевич О.Ю., Павлинова Е.Б. и др. Эффективность и безопасность оральной формы сальтбутамола (на примере препарата Аскорил) в лечении обострений бронхиальной астмы у детей // Педиатрия. 2003. № 6. С. 68–70.