Бронхиальная астма с поздним дебютом

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Бронхиальная астма с поздним дебютом

Болезни дыхательных путей

263

29 сентября 2025

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия

Бронхиальная астма (БА) является гетерогенным заболеванием, характеризующимся хроническим воспалением дыхательных путей, наличием респираторных симптомов, таких как приступы затруднения дыхания, удушья, свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, которые варьируют по времени и интенсивности и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей. Гетерогенность БА проявляется различными фенотипами заболевания, многие из которых возможно выделить в обычной клинической практике. Согласно исследованиям одним из наиболее распространенных фенотипов в России является эозинофильная БА с поздним дебютом. Термин «астма с поздним дебютом» обозначает состояние, при котором симптомы, схожие с БА, впервые проявляются у человека старше 40 лет. Около 30–40% взрослых пациентов с БА отмечают первые симптомы заболевания после 40 лет. Кроме того, до 52% пациентов с БА имеют первый астматический приступ после достижения 40 лет. Основные фенотипы БА с поздним дебютом включают неаллергическую эозинофильную и неэозинофильную формы, которые отличаются патобиологическими механизмами и клиническими проявлениями. Особое внимание должно уделяться сложностям диагностики, дифференциальной диагностики, связанным с возрастными изменениями легких, со схожестью симптомов с ХОБЛ, сердечно-сосудистыми и другими заболеваниями, сложностям лечения. В данной статье систематизированы современные данные о БА с поздним началом и обозначены направления для будущих исследований.

Ключевые слова: бронхиальная астма с поздним дебютом, фенотипы астмы, эозинофильное воспаление, неэозинофильное воспаление, иммуносенесценция,

V.V. Gaynitdinova, T.U. Bogatyreva, S.N. Avdeev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russian Federation

Asthma is a heterogeneous disease characterized by chronic airway inflammation and respiratory symptoms such as episodes of dyspnea, breathlessness, wheezing, dyspnea, chest tightness, and cough, which vary in time and intensity and are accompanied by variable airway obstruction. The heterogeneity of asthma is reflected by the presence of distinct disease phenotypes, many of which can be identified in routine clinical practice. According to recent studies, one of the most prevalent phenotypes in Russia is eosinophilic late-onset asthma. The term "late-onset asthma" refers to a condition in which asthma-like symptoms first appear in individuals over the age of 40. Approximately 30–40% of adult patients with asthma report their initial symptoms after the age of 40. Furthermore, up to 52% of patients with asthma experience their first asthmatic episode after reaching the age of 40. The major phenotypes of late-onset asthma include non-allergic eosinophilic and non-eosinophilic forms, which differ in their pathobiological mechanisms and clinical presentations. Particular attention should be paid to the challenges in diagnosis and differential diagnosis, compounded by age-related changes in the lungs, similarities of symptoms with COPD, cardiovascular and other diseases, and the complexities of management. This article systematizes current data on late-onset asthma and outlines directions for future research.

Keywords: late-onset bronchial asthma, asthma phenotypes, eosinophilic inflammation, non-eosinophilic inflammation, immunosenescence, comorbidity.

For citation: Gaynitdinova V.V., Bogatyreva T.U., Avdeev S.N. Late onset asthma. Russian Medical Inquiry. 2025;9(8):454–462 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2025-9-8-4

Для цитирования: Гайнитдинова В.В., Богатырева Т.У., Авдеев С.Н. Бронхиальная астма с поздним дебютом. РМЖ. Медицинское обозрение. 2025;9(8):454-462. DOI: 10.32364/2587-6821-2025-9-8-4.

Введение

Бронхиальная астма (БА) является гетерогенным заболеванием, характеризующимся хроническим воспалением дыхательных путей, наличием респираторных симптомов, таких как приступы затруднения дыхания, удушья, свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, которые варьируют по времени и интенсивности и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей¹. Гетерогенность БА проявляется различными фенотипами заболевания, многие из которых возможно выделить в обычной клинической практике. Согласно исследованию НИКА-2 одним из наиболее распространенных фенотипов в России является эозинофильная БА с поздним дебютом [1]. Термин «астма с поздним дебютом» обозначает состояние, при котором симптомы, схожие с БА, впервые проявляются у человека старше 40 лет. Важно отметить, что строгих возрастных критериев для определения позднего дебюта не существует: некоторые исследования рассматривают границы от 12 до 65 лет [2]. Однако в большинстве случаев акцент делается на пациентах, у которых симптомы заболевания впервые появились после 40 лет [3].

Эпидемиология и этиология БА с поздним дебютом

Являясь одним из самых распространенных хронических заболеваний в мире, БА затрагивает около 300 млн человек [4]. Около 30–40% взрослых пациентов с БА испытывают первые симптомы после 40 лет. Кроме того, до 52% пациентов с БА имеют первый астматический приступ после достижения 40 лет [5]. По оценкам, только один из 4 человек с детской астмой продолжает страдать БА во взрослом возрасте, тогда как у одного из каждых 10, не имеющих детской БА, она развивается впервые во взрослом возрасте [6].

Мужчинам с длительным стажем курения, у которых развиваются симптомы кашля, свиста и одышки, с большей вероятностью диагностируют хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), в то время как женщинам с аналогичной историей чаще выставляют диагноз БА [7]. Тем не менее даже среди популяции некурящих, где такая гендерная предвзятость может ожидаться в меньшей степени, некоторые исследования показывают, что БА с поздним дебютом является более распространенным диагнозом среди взрослых женщин. Возможные объяснения гендерных различий в частоте возникновении БА с поздним дебютом могут включать эндогенные и экзогенные гормональные факторы [8].

Кроме того, среди некоторых пациентов с БА с поздним дебютом в качестве основных проблем начинают признаваться пожилой возраст, коморбидность, полипрагмазия и нарушения техники использования ингалятора, малоподвижный и одинокий образ жизни, а также психологический статус (депрессия, деменция и т. д.) [9]. По крайней мере около 9–15% случаев БА с поздним дебютом могут быть связаны с профессиональным воздействием и стрессом, связанным с работой. Тревога и депрессия также являются факторами, способствующими развитию поздней БА [10]. Кроме того, сообщается, что облитерирующий бронхиолит после трансплантации органов, трансплантации стволовых/прогениторных гемопоэтических стволовых клеток и иммунная дисрегуляция могут способствовать патогенезу БА с поздним дебютом [11].

Фенотипы БА

В зависимости от возраста начала заболевания, типа воспаления дыхательных путей (эозинофильное, неэозинофильное), наличия атопии, степени ограничения воздушного потока выделяют различные фенотипы, которые предполагают существование нескольких патобиологически обусловленных кластеров заболевания [12]. Основные идентифицированные фенотипы (рис. 1):

Рис. 1. Фенотипы БА в зависимости от возраста начала заболевания, эндотипа, наличия аллергии и степени ограничения скорости воздушного потока [12] Fig. 1. Phenotypes of asthma depending on the age of the disease onset, endotype, presence of allergy, and d

легкая БА с ранним началом, связанная с аллергией;
БА средней и тяжелой степени, связанная с аллергией и возникающая в раннем возрасте, с изменениями в строении бронхов;
неаллергическая эозинофильная БА, возникающая в позднем возрасте;
неаллергическая неэозинофильная БА с поздним дебютом.

Кластерный анализ одного из крупных многоцентровых исследований (программа исследования тяжелой астмы (Severe Asthma Research Program, SARP)), проведенного в США, позволил выявить 5 фенотипов: (1) легкая ранняя аллергическая БА, (2) средняя ранняя аллергическая БА, (3) поздняя эозинофильная неаллергическая БА, (4) тяжелая ранняя эозинофильная аллергическая БА и (5) поздно возникшая неаллергическая нейтрофильная тяжелая БА с фиксированной обструкцией [13].

В данном исследовании оценивался анализ мокроты, который показал высокое содержание эозинофилов при кластерах 3, 4 и 5, при этом кластер 3 характеризовался наибольшим процентом эозинофилов, а кластер 5 — смешанной популяцией с высоким содержанием эозинофилов и нейтрофилов, что свидетельствует о смешанной воспалительной реакции. Для кластеров 1 и 2 характерно наличие менее 1% эозинофилов.

Эти результаты предполагают, что пациенты с тяжелой БА делятся на 3 клинически различимые группы: (1) пациенты с ранним аллергическим началом, (2) пациенты с поздним неаллергическим преобладанием эозинофилов, (3) пациенты с преобладанием нейтрофилов в мокроте. Кластеры 1, 2 и 4 входят в спектр заболеваний, вызванных аллергическим воспалением, в то время как кластеры 3 и 5, похоже, обусловлены биологическими процессами, не связанными с аллергией, и наиболее явно проявляются у взрослых [13].

В исследовании J.L. Simpson et al. [14] была проведена оценка воспалительных клеток в мокроте для фенотипирования и разделения пациентов на группы. Были идентифицированы 4 кластера БА: (1) эозинофильный (порог эозинофилов в мокроте >1,01%), (2) нейтрофильный (порог нейтрофилов в мокроте >61%), (3) смешанный гранулоцитарный (высокие уровни эозинофилов и нейтрофилов) и (4) малогранулоцитарный (низкие уровни эозинофилов и нейтрофилов). Четыре подтипа были клинически схожи, за исключением того, что пациенты с преобладанием нейтрофилов имели значительно более поздний возраст начала БА. Интересно, что эта подгруппа также была идентифицирована в исследовании SARP, что подтверждает существование неэозинофильной неаллергической подгруппы пациентов с более поздним возрастом начала БА.

Патофизиология БА с поздним дебютом

Увеличение уровня фракционного выдыхаемого оксида азота (FENO), который служит неинвазивным индикатором воспаления дыхательных путей, наблюдается по мере увеличения возраста. Это повышение может свидетельствовать об изменении распределения воспалительных клеток или их активности в дыхательных путях. Такие изменения могут объяснять различия в клинических фенотипах БА между молодыми и пожилыми пациентами с поздним дебютом заболевания [15].

Возрастные изменения функции иммунной системы оказывают влияние на воспаление дыхательных путей при астме с поздним дебютом. Эти изменения наблюдаются в клетках как врожденного, так и адаптивного иммунитета. T2-астма с поздним дебютом часто связана с активацией врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (ILC2), которые играют ключевую роль врожденного иммунного ответа, усиливающего аллергическое воспаление [16, 17].

В частности, ILC2 тесно связаны с появлением новых полипов в носу у пациентов с хроническим синуситом [18]. Эти клетки могут активироваться под воздействием интерлейкина (ИЛ) 25, ИЛ-33 и тимусного стромального лимфопоэтина (Thymic Stromal Lymphopoietin, TSLP), выделяемых бронхиальными эпителиальными клетками при воздействии загрязняющих веществ, бактерий и вирусов [18]. Исследования показывают, что ILC2 оказывают более значительное влияние на астму позднего начала по сравнению с астмой раннего возраста [19].

Возрастные изменения иммунной системы, известные как иммуносенесценция, также играют важную роль в развитии аллергической астмы. Этот процесс усугубляется окислительным стрессом и ускоренным укорочением теломер из-за повреждения ДНК. Сосуществование иммуносенесценции и вирусных инфекций способствует хроническому воспалению, которое связано со снижением функции В-клеток [20, 21]. В результате этого процесса сохраняемость антигена увеличивается, особенно у пожилых людей, а возрастное воспаление легких усиливается через цитокины или Toll-подобные рецепторы даже без инфекции [22]. Кроме того, аутоиммунные реакции могут повышать аффинность Т-клеток к собственным антигенам или латентным вирусам, способствуя развитию аутоиммунных процессов [23]. С возрастом наблюдается снижение количества наивных Т-лимфоцитов как в тимусе, так и на периферии из-за атрофии тимуса и потери функции костного мозга [24]. Напротив, количество Т-лимфоцитов памяти с возрастом увеличивается [25, 26]. Эти изменения снижают эффективность активации Т-клеток [25].

Однако при увеличении уровня аутоантител у пожилых людей из-за повышенного повреждения тканей и апоптоза Т-регуляторные клетки (Tregs) становятся более активными [27]. В результате снижается активность CD4+ и CD8+ Т-клеток, что увеличивает восприимчивость к инфекциям. Рецидивирующие инфекции стимулируют выработку провоспалительных цитокинов, что приводит к активации Tregs и усилению продукции Т-хелперов (Th) 17, что в свою очередь способствует хроническому воспалению.

С возрастом общий уровень IgE в сыворотке крови обычно снижается из-за нарушенной продукции антител В-клетками и их специфичности [28]. Однако исследования показывают, что уровень сенсибилизации к аллергенам у пожилых пациентов с астмой выше по сравнению с контрольной группой того же возраста [29]. Различия в активации В-клеток, приведшие к возникновению данного состояния, могут играть значительную роль в развитии аутоиммунных процессов [30]. Генетическая вариация, например, на хромосоме 17q21 или хемокине C-C, и нормальные Т-клетки, экспрессируемые и секретируемые, могут играть роль в развитии астмы с поздним дебютом [31]. Сообщается, что около 38% пациентов страдают БА малогранулоцитарного типа. Предполагается, что этот механизм обусловлен нарушением или дисфункцией структурных клеток (гладкомышечных клеток и нервных клеток дыхательных путей) [30].

Замечено, что у взрослых женщин БА с поздним дебютом развивается чаще, чем у мужчин в таком же возрасте. Это позволяет предположить, что половые гормоны играют не последнюю роль в патогенезе БА с поздним началом [23]. Многие клетки (эозинофилы, тучные клетки и Т-клетки) и ткани имеют на своей поверхности рецепторы эстрогена и тестостерона. Считается, что эстрогены стимулируют иммунные реакции, в то время как тестостерон, наоборот, подавляет их. Было отмечено, что прием контрацептивов может улучшить контроль астмы, а применение заместительной гормональной терапии в менопаузе, наоборот, ухудшает течение астмы. Можно предположить, что данная терапия усиливает Т2-воспаление [32]. Безусловно, необходимы дальнейшие исследования, чтобы четко понимать роль гормонов в развитии астмы с поздним началом.

Структурные изменения легких

В исследовании R.J. Hopp et al. [33], включавшем 148 участников в возрасте от 5 до 76 лет, было установлено, что возраст имеет независимую связь с бронхиальной гиперреактивностью, измеренной с помощью метахолинового теста. В этом же исследовании показано, что БА с поздним дебютом характеризуется более высоким ежегодным снижением ОФВ1, особенно среди пожилых людей, или курильщиков со стажем курения более 10 лет [33]. В другом исследовании была выявлена связь между бронхиальной гиперреактивностью, гистаминовым тестом и увеличением количества эозинофилов, а также аллергической сенсибилизацией [34]. Однако более старший возраст сохранял независимую связь с бронхиальной гиперреактивностью, которая была более выраженной у лиц с респираторными симптомами [34].

Кроме возраста, значительное влияние на бронхиальную гиперреактивность оказывают курение и исходный ОФВ1 [35, 36]. В дополнение к этим факторам дыхание с возрастом становится более затрудненным из-за воздушных ловушек и снижения податливости грудной стенки [37].

Диагностика БА с поздним началом

Известно, что БА диагностируется на основе симптомов и объективной оценки обратимой обструкции воздушного потока, независимо от возраста пациента. Однако диагностика БА с поздним дебютом остается сложной задачей, так как до половины пациентов, особенно старше 65 лет, с астмой не имеют установленного диагноза [38, 39].

Одной из ключевых проблем, связанных с БА с поздним началом, является неправильное распознавание заболевания. В связи с этим возникает вопрос о применимости традиционного диагностического алгоритма для лиц с поздним началом симптомов БА. Вероятно, что точность диагностики БА у таких пациентов могла бы повыситься при более широком использовании объективных и инструментальных методов оценки, включая спирометрию [40].

Неправильная диагностика БА возможна в случаях, когда у пожилых пациентов с впервые возникшими одышкой и хрипами не проводится адекватная дифференциальная диагностика альтернативных причин симптомов. Опыт центра по лечению кардиомиопатий выявил потенциальную возможность гипердиагностики БА: около 20% пациентов с кардиомиопатией ошибочно начинали принимать ингаляционные β-агонисты в течение 5 лет до постановки диагноза заболевания сердца [41].

Стеноз трахеи или его компрессия (например, вследствие предыдущей интубации или увеличенной щитовидной железы) могут приводить к обструкции верхних дыхательных путей и проявляться локальными хрипами, что является важным аспектом дифференциальной диагностики. Аспирация может вызывать кашель и хрипы, факторами риска являются снижение уровня сознания и неврологические нарушения, затрудняющие глотание. Другие заболевания, имитирующие БА по клинической картине, включают бронхогенную карциному или другие опухоли дыхательных путей, медикаментозные причины (например, кашель при приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)), гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). С учетом риска ошибочной диагностики особое значение приобретает тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование. В анамнезе необходимо выявлять признаки или сведения, указывающие на альтернативные причины симптомов. Таким образом, перечень заболеваний или клинических состояний, которые необходимо дифференцировать с БА у взрослых пациентов, включает [42]:

заболевания органов дыхания: эмфизема, облитерирующий бронхиолит, бронхоэктатическая болезнь, саркоидоз;
сердечно-сосудистые заболевания: декомпенсация хронической сердечной недостаточности, ТЭЛА;
злокачественные новообразования: рак легких, лимфома, аденома бронха;
другие причины: аспирация, синдром дисфункции голосовых связок, стеноз трахеи, герпетический трахеобронхит, хронический кашель (обусловленный ГЭРБ, постназальным затеком или приемом иАПФ).

Структурные изменения в стареющих легких могут приводить к постоянному ограничению воздушного потока, что усложняет интерпретацию спирометрических кривых у возрастных пациентов, особенно в пограничных случаях. Эти изменения также могут объяснять потерю обратимости, что делает бронходилатационный тест на обратимость менее полезным для диагностики БА с поздним началом [43].

Фракция выдыхаемого оксида азота служит маркером эозинофильного воспаления дыхательных путей. Измерения FENO могут быть полезны для диагностики БА с поздним началом [44]. Однако рутинное использование этого показателя может не иметь клинической ценности у пациентов с БА с поздним началом, поскольку некоторые из них могут демонстрировать нейтрофильное воспаление дыхательных путей в результате курения или ожирения [45–47].

В качестве альтернативы, возможно, лучше использовать имидж-диагностику грудной клетки. В исследованиях показано, что с помощью биомаркеров визуализации грудной клетки БА с поздним дебютом можно идентифицировать как фенотип, основанный на визуализации [48]. Было высказано предположение, что характерными КТ-признаками БА с поздним дебютом являются сужение просвета дыхательных путей, уменьшение объема легких и гиперинфляция. Биомаркеры T2-воспаления (эозинофилы крови, FENO и периостин) широко используются для дифференциальной диагностики T2- и не-T2-астмы с поздним дебютом [49].

Различия БА с поздним началом и ХОБЛ

К сожалению, анамнез курения не позволяет однозначно дифференцировать БА и ХОБЛ, поскольку значительная часть пациентов с БА являются как текущими, так и бывшими курильщиками [50, 51].

Разграничение между БА и ХОБЛ не должно основываться на результатах бронхолитического теста. У некоторых пациентов с БА, особенно с поздним началом заболевания, возможно отсутствие обратимого ограничения воздушного потока, что может быть связано с возрастными структурными изменениями. В то же время у некоторых пациентов с ХОБЛ, несмотря на фиксированное ограничение воздушного потока, наблюдается определенная степень обратимости [52, 53].

Оценка атопии также вряд ли будет полезной для различения этих двух заболеваний, особенно учитывая, что отсутствие атопии явно не исключает диагноз БА [54].

Клиническое значение этих соображений заключается в том, что пожилой пациент с характерными признаками БА должен классифицироваться как больной БА, независимо от наличия необратимой обструкции воздушного потока.

Сопутствующие заболевания у пациентов с БА с поздним началом

Пациент с БА, проявляющейся в позднем возрасте, характеризуется наличием сопутствующих заболеваний, количество которых, как правило, возрастает с годами. Исследования показывают, что более 50% людей старше 65 лет страдают как минимум от трех различных заболеваний [55].

У пациентов с БА, проявляющейся в позднем возрасте, необходимо уделять внимание лечению сопутствующих состояний, таких как ринит, ГЭРБ, ишемическая болезнь сердца, аритмии, сахарный диабет (СД), ожирение и остеопороз, следуя установленным рекомендациям. Избыточное количество назначаемых медикаментов может затруднять приверженность лечению и увеличить риск нежелательных лекарственных взаимодействий. Роль сопутствующих заболеваний БА в патофизиологии БА с поздним дебютом схематически представлена на рисунке 2.

Рис. 2. Роль сопутствующих заболеваний в патофизиоло- гии БА с поздним дебютом Fig. 2. Role of concomitant diseases in the pathophysiology of late onset asthma

Ожирение

Ожирение является важным фактором, отягощающим течение БА с поздним началом. Ожирение характеризуется хроническим воспалением, окислительным стрессом и повышением активности врожденного иммунитета [56]. При ожирении происходит патологическое ремоделирование бронхиального дерева — нарушение адипогенеза способствует гипертрофии адипоцитов, которые в свою очередь вырабатывают провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли α (ФНО-α), ИЛ-6, ИЛ-8, моноцитарный хемоаттрактантный протеин 1 (monocyte chemoattractant protein 1, МСР-1) и др. [56]. Ожирение с СД 2 типа и без него связано с повышением экспрессии ИЛ-4 — гомолога лимфотоксина, который индуцирует экспрессию матриксной металлопротеиназы (ММП) 9 и хемокинового рецептора CC (CCR) 2 [57]. Кроме того, у пациентов с ожирением и астмой с поздним началом, по данным многих исследований, был выявлен низкий уровень L-аргинина и более высокие концентрации асимметричного диметиларгинина (Asymmetric dimethylarginine, ADMA). Данное явление может способствовать разобщению NO-синтетазы и приводить к образованию активных форм кислорода и развитию окислительного стресса [58]. Таким образом, при астме с поздним дебютом соотношение L-аргинина и ADMA в плазме крови может объяснить обратную зависимость между индексом массы тела (ИМТ) и FENO (снижение FENO при ожирении). Считается, что это происходит потому, что ADMA может быть эндогенным ингибитором изоформ NO-синтазы (NOS) [59]. На самом деле, эти более низкие соотношения L-аргинина/ADMA связаны со снижением функции легких и усилением респираторных симптомов и могут играть роль в патобиологии астмы с поздним дебютом [60].

Еще одним механизмом cнижения FENO при ожирении и астме является чрезмерный окислительный стресс при ожирении, который вступает в реакцию с FENO. Хотя подобные случаи имели место среди пациентов с ХОБЛ, чрезмерный нитрозативный стресс вследствие увеличения концентрации NO генерируется в периферических дыхательных путях [61]. То же самое можно сказать и о патофизиологии астмы с поздним дебютом. Было высказано предположение, что стойкое повышение выдыхаемого NO в дистальных дыхательных путях пациента с БА может быть терапевтической мишенью. Однако в реальных клинических условиях терапия ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) не может полностью подавить повышение остаточного нитрозативного стресса в дистальных отделах дыхательных путей. Предполагается, что нитрозативный стресс в дыхательных путях может быть связан с фактическими механизмами резистентности к стероидам при некоторых фенотипах БА с поздним дебютом [62]. Изменение диеты, а именно употребление пищи, бедной витамином D, может способствовать патогенезу БА при ожирении [63]. Кроме того, ожирение из-за сдавления грудной клетки мягкими тканями способствует уменьшению объема легких, что проявляется снижением резервного объема выдоха и функциональной остаточной емкости [64]. Ожирение часто сочетается с такими заболеваниями, как ГЭРБ, апноэ сна, что в свою очередь также ухудшает прогноз БА.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Наличие ГЭРБ у пациентов также оказывает существенное влияние на течение БА. У пациентов с БА легкой и средней степени тяжести распространенность ГЭРБ составляет 21%, а у пациентов с тяжелой БА — от 46 до 63% [65]. Прямая аспирация желудочного сока в дыхательные пути приводит к повреждению эпителия, выбросу цитокинов и хроническому воспалению, что обусловливает развитие гиперчувствительности дыхательных путей и обструкции. Пищевод и бронхиальное дерево иннервируются блуждающим нервом, поэтому если имеется дисбаланс рН на фоне рефлюкса, то это вызывает стимуляцию рецепторов в дистальном отделе пищевода, что приводит к бронхоспазму как вагусному рефлексу [66]. Сама по себе дыхательная обструкция при БА может вызывать отрицательное плевральное давление, которое повышает давление между грудной клеткой и брюшной полостью, тем самым способствуя рефлюксу [65].

Заболевания ЛОР-органов

Заболевания верхних дыхательных путей, такие как ринит, синусит и риносинусит, по данным некоторых исследований, в 95% случаев сопровождают БА [67]. По данным проведенного исследования, эозинофильная БА с ранним началом была ассоциирована с ринитом больше по сравнению с БА с поздним началом (75,3% против 53% соответственно). При этом сопутствующий ринит был у большего количества пациентов именно с неконтролируемой БА. В то время как при астме с поздним началом ринит, наоборот, обеспечивал лучший контроль БА, и уровень общего IgE в крови и распространенность аллергий были ниже у взрослых пациентов, чем у пациентов с эозинофильной БА.

Особенности лечения БА с поздним дебютом

Обычно медикаментозное и немедикаментозное лечение (например, обучение пациентов) назначаются в зависимости от фенотипа. Немедикаментозные методы лечения, такие как отказ от табакокурения и снижение массы тела, следует применять всегда, при любом фенотипе. Что касается фармакологических методов лечения, то ИГКС необходимы для лечения T2-астмы с поздним дебютом [68].

Если же ИГКС действительно неэффективны, следует рассматривать возможность применения генно-инженерной биологической терапии. В сравнении с плацебо реслизумаб — моноклональное антитело против ИЛ-5 — вызывает более значительное снижение частоты обострений астмы и улучшение функции легких у пациентов с поздним началом БА по сравнению с ранним началом астмы. Омализумаб улучшает все показатели при астме независимо от возраста, хотя эффект у пожилых кажется менее выраженным по сравнению с другими возрастными группами [69–71]. Терапия анти-ИЛ-5 и анти-ИЛ-13, по-видимому, демонстрирует еще более выраженный эффект в качестве таргетной терапии при позднем дебюте заболевания и у пациентов с астмой 65 лет и старше, но доказательств этого недостаточно [72]. Тезепелумаб рекомендован и включен в схемы лечения тяжелой БА экспертами GINA в 2024 г. По данным исследований, тезепелумаб снижал частоту обострений и улучшал показатели ОФВ1, контроль симптомов БА независимо от типа воспаления (эозинофильного или нейтрофильного). Таким образом, он может быть эффективен и при тяжелой астме с поздним дебютом, ассоциированной с нейтрофильным воспалением.

Добавление тиотропия бромида к терапии ИГКС/длительно действующими β₂-агонистами показало свою эффективность при плохом контроле астмы и может быть использовано у пожилых пациентов с поздним началом, несмотря на отсутствие прямых клинических данных [73]. Исследования показывают, что эффект тиотропия бромида не зависит от возраста или возраста начала заболевания [74]. Более того, крупное исследование TIOSPIR подтвердило безопасность длительно действующих антихолинергических средств у пациентов старше 40 лет, из которых около половины были старше 65 [75].

Еще одним приемлемым вариантом лечения БА с поздним дебютом может рассматриваться терапия макролидами. Макролиды выполняют различные функции в дополнение к их действию в качестве антибиотиков. Эффективность азитромицина показана при персистирующей неконтролируемой астме: в 43% случаев — при эозинофильной, в 11% — при нейтрофильной, в 30% — при малогранулоцитарной, в 4% — при смешанной гранулоцитарной (данные получены на основе фенотипирования мокроты) [76]. Пока для лечения неэозинофильной астмы у пожилых людей отсутствуют доказательства эффективности таргетной терапии, но использование макролидов представляется альтернативным вариантом [76].

Бронхиальная термопластика (БТ) — это эндоскопическая процедура, которая направлена в первую очередь на ремоделирование дыхательных путей и улучшает качество жизни или снижает риск обостренией у больных, хотя функция легких не улучшается [77]. Один из механизмов, лежащих в основе клинического улучшения, связан с изменениями в различных структурах бронхов, таких как гладкие мышцы дыхательных путей и нейроэндокринные клетки, без какого-либо влияния на эозинофильное воспаление [78]. БТ может быть вариантом лечения при малогранулоцитарном типе тяжелой астмы с поздним дебютом.

Таким образом, лечение БА с поздним дебютом имеет свои особенности и требует индивидуального подхода. Прогноз заболевания зависит от лечения (рис. 3).

Рис. 3. Прогноз БА с поздним дебютом в зависимости от проводимого лечения Fig. 3. Prognosis of asthma with late onset, depending on the conducted treatment

Заключение

Бронхиальная астма с поздним дебютом представляет собой клинически значимый и сложный фенотип, который впервые проявляется у лиц старше 40 лет. Для него характерны уникальные патобиологические механизмы, включая неаллергическое эозинофильное или неэозинофильное воспаление, а также влияние возрастных изменений иммунной системы — иммуносенесценции. Высокая распространенность коморбидных состояний, таких как ожирение, ГЭРБ и сердечно-сосудистые заболевания, существенно осложняет диагностику и лечение. Дифференциальная диагностика часто затруднена из-за схожести симптомов с ХОБЛ и возрастного ремоделирования дыхательных путей. Медикаментозное лечение включает ИГКС, таргетную биологическую терапию (анти-ИЛ-5, анти-ИЛ-4/13), длительно действующие бронходилататоры, а в случаях неэозинофильного воспаления — макролиды. Немедикаментозные методы, такие как отказ от курения, коррекция массы тела и лечение сопутствующей патологии, играют критически важную роль в достижении контроля над заболеванием. Особое внимание стоит уделять сопутствующим заболеваниям и их лечению у пациентов с БА в позднем возрасте, так как это является критически важным. Дальнейшие исследования должны быть направлены на оптимизацию стратегий лечения и улучшение долгосрочных исходов у этой категории пациентов.

Сведения об авторах:

Гайнитдинова Вилия Вилевна — д.м.н., профессор кафедры пульмонологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119048, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; ORCID iD 0000-0001-9928-926Х

Богатырева Тамара Умаровна — аспирант кафедры пульмонологии Института клинической медицины ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119048, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; ORCID iD 0009-0005-0348-1772

Авдеев Сергей Николаевич — д.м.н., профессор, академик РАН, заведующий кафедрой пульмонологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, директор НМИЦ пульмонологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); 119048, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; ORCID iD 0000-0002-5999-2150

Контактная информация: Богатырева Тамара Умаровна, e-mail: bogatireva001@mail.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 03.07.2025.

Поступила после рецензирования 28.07.2025.

Принята в печать 20.08.2025.

About the authors:

Viliya V. Gaynitdinova — Dr. Sc. (Med.), Professor at the Pulmonology Department of the Institute of Clinical Medicine of the N.V. Sklifosovskiy, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8, build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119048, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9928-926Х

Tamara U. Bogatyreva — postgraduate student at the Pulmonology Department of the Institute of Clinical Medicine, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8, build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119048, Russian Federation; ORCID iD 0009-0005-0348-1772

Sergey N. Avdeev — Dr. Sc. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Pulmonology at the Institute of Clinical Medicine of the N.V. Sklifosovskiy, Director of the Scientific Research Institute of Pulmonology of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8, build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119048, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5999-2150

Contact information: Tamara U. Bogatyreva, e-mail: bogatireva001@mail.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 03.07.2025.

Revised 28.07.2025.

Accepted 20.08.2025.

¹Global Initiative for Asthma (GINA). 2024. (Electronic resource.) URL: http://www. ginasthma.org (access date: 28.05.2025).

1. Архипов В.В., Григорьева Е.В., Гавришина Е.В. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА. Пульмонология. 2011;(6):87–93. DOI: 10.18093/0869-0189-2011-0-6-87-93Arkhipov V.V., Grigoryeva E.V., Gavrishina E.V. Control of bronchial asthma in Russia: results of NIKA multi-center observational study. Pulmonologiya. 2011;(6):87–93 (in Russ.). DOI: 10.18093/0869-0189-2011-0-6-87-93
2. Battaglia S., Benfante A., Spatafora M., Scichilone N. Asthma in the elderly: a different disease? Breathe (Sheff). 2016;12(1):18–28. DOI: 10.1183/20734735.002816
3. Иванов А.Ф., Черняк Б.А. Бронхиальная астма с поздним дебютом. Астма и аллергия. 2019;1:8–11.Ivanov A.F., Chernyak B.A. Late-onset bronchial asthma. Asthma and Allergy. 2019;1:8–11 (in Russ.).
4. Anandan C., Nurmatov U., van Schayck O.C., Sheikh A. Is the prevalence of asthma declining? Systematic review of epidemiological studies. Allergy. 2010;65(2):152–167. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2009.02244.x
5. Wu B.C., Chang C.H., Tsai Y.C. et al. Different Characteristics and Clinical Outcomes between Early-Onset and Late-Onset Asthma: A Prospective Cohort Study. J Clin Med. 2022;11(24):7309. DOI: 10.3390/jcm11247309
6. Jenkins M.A., Hopper J.L., Bowes G. et al. Factors in childhood as predictors of asthma in adult life. BMJ. 1994;309(6947):90–93. DOI: 10.1136/bmj.309.6947.90
7. Enright P.L., McClelland R.L., Newman A.B. et al. Underdiagnosis and undertreatment of asthma in the elderly. Chest. 1999;116(3):603–613. DOI: 10.1378/chest.116.3.603
8. Leynaert B., Sunyer J., Garcia-Esteban R. et al. Gender differences in prevalence, diagnosis and incidence of allergic and non-allergic asthma: a population-based cohort. Thorax. 2012;67(7):625–631. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2011-201249
9. Трибунцева Л.В., Авдеев С.Н., Будневский А.В. и др. Сочетанное влияние мультиморбидности и повышенного индекса массы тела на контроль бронхиальной астмы и качество жизни пациентов. Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2023;31(1):37–48. DOI: 10.17816/PAVLOVJ111895Tribuntseva L.V., Avdeyev S.N., Budnevskiy A.V. et al. Combined effect of multimorbidity and increased body mass index on control of bronchial asthma and quality of patients' life. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2023;31(1):37–48 (in Russ.). DOI: 10.17816/PAVLOVJ111895
10. Labor M., Labor S., Jurić I. et al. Mood disorders in adult asthma phenotypes. J Asthma. 2018;55(1):57–65. DOI: 10.1080/02770903.2017.1306546
11. Abreu S.C., Antunes M.A., Xisto D.G. et al. Bone Marrow, Adipose, and Lung Tissue-Derived Murine Mesenchymal Stromal Cells Release Different Mediators and Differentially Affect Airway and Lung Parenchyma in Experimental Asthma. Stem Cells Transl Med. 2017;6(6):1557–1567. DOI: 10.1002/sctm.16-0398
12. Kaur R., Chupp G. Phenotypes and endotypes of adult asthma: Moving toward precision medicine. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(1):1–12. DOI: 10.1016/j.jaci.2019.05.031
13. Moore W.C., Meyers D.A., Wenzel S.E. et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181(4):315–323. DOI: 10.1164/rccm.200906-0896OC
14. Simpson J.L., Scott R., Boyle M.J., Gibson P.G. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum. Respirology. 2006;11(1):54–61. DOI: 10.1111/j.1440-1843.2006.00784.x
15. Mathur S.K. Allergy and asthma in the elderly. Semin Respir Crit Care Med. 2010;31(5):587–595. DOI: 10.1055/s-0030-1265899
16. Wenzel S.E. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012;18(5):716–725. DOI: 10.1038/nm.2678
17. Авдеев С.Н., Ненашева Н.М., Жуденков К.В. и др. Распространенность, заболеваемость, фенотипы и другие характеристики тяжелой бронхиальной астмы в Российской Федерации. Пульмонология. 2018;28(3):341–358. DOI: 10.18093/0869-0189-2018-28-3-341-358Avdeev S.N., Nenasheva N.M., Zhudenkov K.V. et al. Prevalence, morbidity, phenotypes and other characteristics of severe bronchial asthma in Russian Federation. Pulmonologiya. 2018;28(3):341–358 (in Russ.). DOI: 10.18093/0869-0189-2018-28-3-341-358
18. Mjösberg J.M., Trifari S., Crellin N.K. et al. Human IL-25- and IL-33-responsive type 2 innate lymphoid cells are defined by expression of CRTH2 and CD161. Nat Immunol. 2011;12(11):1055–1062. DOI: 10.1038/ni.2104
19. Ненашева Н.М. Т2-бронхиальная астма: характеристика эндотипа и биомаркеры. Пульмонология. 2019;29(2):216–228. DOI: 10.18093/0869-0189-2019-29-2-216-228Nenasheva N.M. Т2-high and T2-low bronchial asthma, endotype characteristics and biomarkers. Pulmonologiya. 2019;29(2):216–228 (in Russ.) DOI: 10.18093/0869-0189-2019-29-2-216-228
20. Al-Alawi M., Hassan T., Chotirmall S.H. Advances in the diagnosis and management of asthma in older adults. Am J Med. 2014;127(5):370–378. DOI: 10.1016/j.amjmed.2013.12.013
21. Johnson S.A., Rozzo S.J., Cambier J.C. Aging-dependent exclusion of antigen-inexperienced cells from the peripheral B cell repertoire. J Immunol. 2002;168(10):5014–5023. DOI: 10.4049/jimmunol.168.10.5014
22. van Duin D., Mohanty S., Thomas V. et al. Age-associated defect in human TLR-1/2 function. J Immunol. 2007;178(2):970–975. DOI: 10.4049/jimmunol.178.2.970
23. Vadasz Z., Haj T., Kessel A., Toubi E. Age-related autoimmunity. BMC Med. 2013;11:94. DOI: 10.1186/1741-7015-11-94
24. Linton P.J., Dorshkind K. Age-related changes in lymphocyte develop- ment and function. Nat Immunol. 2004;5(2):133–139. DOI: 10.1038/ni1033
25. Haynes L., Swain S.L. Why aging T cells fail: implications for vaccination. Immunity. 2006;24(6):663–666. DOI: 10.1016/j.immuni.2006.06.003
26. Ponnappan S., Ponnappan U. Aging and immune function: molecular mechanisms to interventions. Antioxid Redox Signal. 2011;14(8):1551–1585. DOI: 10.1089/ars.2010.3228
27. Candore G., Di Lorenzo G., Mansueto P. et al. Prevalence of organ- specific and non organ-specific autoantibodies in healthy centenarians. Mech Ageing Dev. 1997;94(1–3):183–190. DOI: 10.1016/s0047-6374(96)01845-3
28. Meyer K.C. The role of immunity and inflammation in lung senescence and susceptibility to infection in the elderly. Semin Respir Crit Care Med. 2010;31(5):561–574. DOI: 10.1055/s-0030-1265897
29. King M.J., Bukantz S.C., Phillips S. et al. Serum total IgE and specific IgE to Dermatophagoides pteronyssinus, but not eosinophil cationic protein, are more likely to be elevated in elderly asthmatic patients. Allergy Asthma Proc. 2004;25(5):321–325. PMID: 15603205
30. Demarche S., Schleich F., Henket M. et al. Detailed analysis of sputum and systemic inflammation in asthma phenotypes: are paucigranulocytic asthmatics really non-inflammatory? BMC Pulm Med. 2016;16:46. DOI: 10.1186/s12890-016-0208-2
31. Hizawa N., Yamaguchi E., Konno S. et al. A functional polymorphism in the RANTES gene promoter is associated with the development of late-onset asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(5):686–690. DOI: 10.1164/rccm.200202-090OC
32. Зайцев А.А. Бронхиальная астма у взрослых: ключевые вопросы диагностики и фармакотерапии. РМЖ. 2015;18:1096–1100.Zaitsev A.A. Bronchial asthma in adults: key issues of diagnosis and pharmacotherapy. RMJ. 2015;18:1096–1100 (in Russ.).
33. Hopp R.J., Bewtra A., Nair N.M., Townley R.G. The effect of age on methacholine response. J Allergy Clin Immunol. 1985;76(4):609–613. DOI: 10.1016/0091-6749(85)90783-3
34. Hayata A., Matsunaga K., Hirano T. et al. Stratifying a risk for an increased variation of airway caliber among the clinically stable asthma. Allergol Int. 2013;62(3):343–349. DOI: 10.2332/allergolint.13-OA-0543
35. Burney P.G., Britton J.R., Chinn S. et al. Descriptive epidemiology of bronchial reactivity in an adult population: results from a community study. Thorax. 1987;42(1):38–44. DOI: 10.1136/thx.42.1.38
36. Paoletti P., Carrozzi L., Viegi G. et al. Distribution of bronchial respon- siveness in a general population: effect of sex, age, smoking, and level of pulmonary function. Am J Respir Crit Care Med. 1995;151(6):1770–1777. DOI: 10.1164/ajrccm.151.6.7767519
37. Matsunaga K., Ichikawa T., Oka A. et al. Changes in forced expiratory volume in 1 second over time in patients with controlled asthma at baseline. Respir Med. 2014;108(7):976–982. DOI: 10.1016/j.rmed.2014.04.014
38. Ulrik C.S. Late-Onset Asthma: A Diagnostic and Management Challenge. Drugs Aging. 2017;34(3):157–162. DOI: 10.1007/s40266-017-0437-y
39. Scichilone N., Pedone C., Battaglia S. et al. Diagnosis and management of asthma in the elderly. Eur J Intern Med. 2014;25:336–342. DOI: 10.1016/j.ejim.2014.01.004
40. Gershon A.S., Victor J.C., Guan J. et al. Pulmonary function testing in the diagnosis of asthma: a population study. Chest. 2012;141:1190–1196. DOI: 10.1378/chest.11-0831
41. Coughlin S.S., Metayer C., McCarthy E.P. et al. Respiratory illness, beta-agonists, and risk of idiopathic dilated cardiomyopathy: the Washington, DC, Dilated Cardiomyopathy Study. Am J Epidemiol. 1995;142:395–403. DOI: 10.1093/oxfordjournals.aje.a117647
42. Kitch B.T., Levy B.D., Fanta C.H. Late onset asthma: epidemiology, diagnosis and treatment. Drugs Aging. 2000;17(5):385–397. DOI: 10.2165/00002512-200017050-00005
43. Battaglia S., Benfante A., Spatafora M., Scichilone N. Asthma in the elderly: a different disease? Breathe (Sheff). 2016;12(1):18–28. DOI: 10.1183/20734735.002816
44. Godinho Netto A.C., Dos Reis T.G., Matheus C.F. et al. Fraction of exhaled nitric oxide measurements in thediagnoses of asthma in elderly patients. Clin Interv Aging. 2016;11:623–629.
45. Columbo M., Wong B., Panettieri R.A. Jr, Rohr A.S. Asthma in the elderly: the role of exhaled nitric oxide measurements. Respir Med. 2013;107:785–787. DOI: 10.1016/j.rmed.2013.01.018
46. Kawamatawong T., Siripongpun S., Rerkpattanapipat T. Role of eosinophilic inflammation and atopy in elderly asthmatic patients. Asia Pac Allergy. 2016;6:181–186. DOI: 10.5415/apallergy.2016.6.3.181
47. Haldar P., Pavord I.D., Shaw D.E. et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. AmJ Respir Crit Care Med. 2008;178:218–224. DOI: 10.1164/rccm.200711-1754OC
48. Choi S., Hoffman E.A., Wenzel S.E. et al. Quantitative computed tomographic imaging-based clustering differentiates asthmatic subgroups with distinctive clinical phenotypes. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(3):690–700.e8. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.11.053
49. Sin D.D., Tu J.V. Inhaled corticosteroid therapy reduces the risk of rehospitalization and all-cause mortality in elderly asthmatics. Eur Respir J. 2001;17(3):380–385. doi: 10.1183/09031936.01.17303800
50. Ulrik C.S., Lange P. Cigarette smoking and asthma. Monaldi Arch Chest Dis. 2001;56:349–353. PMID: 11770219
51. De Marco R., Cappa V., Accordini S. et al. Trends in the prevalence of asthma and allergic rhinitis. Eur Respir J. 2012;39(4):883–892. DOI: 10.1183/09031936.00061611
52. Celli B.R., Tashkin D.P., Rennard S.I. et al. Bronchodilator responsiveness and onset of effect with budesonide/formoterol pMDI in COPD. Respir Med. 2011;105:1176–1188. DOI: 10.1016/j.rmed.2011.02.020
53. Kjeldgaard P.D.R., Løkke A., Ulrik C.S. Detection of COPD in a high-risk population: should the diagnostic work-up include bronchodilator testing? Int J COPD. 2015;10:407–414. DOI: 10.2147/COPD.S76047
54. Papaiwannou A., Zarogoulidis P., Porpodis K. et al. Asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome (ACOS): current literature review. J Thorac Dis. 2014;6 Suppl 1(Suppl 1):S146–S151. DOI: 10.3978/j.issn.2072-1439.2014.03.04
55. Boyd C.M., Darer J., Boult C. et al. Clinical practice guidelines and quality of care for older patients with multiple comorbid diseases: implications for pay for performance. JAMA. 2005;294:716–724. DOI: 10.1001/jama.294.6.716
56. Романцова Т.И., Сыч Ю.П. Иммунометаболизм и метавоспаление при ожирении. Ожирение и метаболизм. 2019;16(4):3–17. DOI: 10.14341/omet12218Romantsova T.R., Sych Yu.P. Immunometabolism and metainflammation in obesity. Obesity and metabolism. 2019;16(4):3–17 (in Russ.). DOI: 10.14341/omet12218
57. Dandona P., Ghanim H., Monte S. et al. Increase in the mediators of asthma in obesity and obesity with type 2 diabetes: reduction with weight loss. Obesity (Silver Spring). 2014;22(2):356–362. DOI: 10.1002/oby.20524
58. Miethe S., Karsonova A., Karaulov A., Renz H. Obesity and asthma. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(4):685–693. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.08.011
59. Tran C.T., Leiper J.M., Vallance P. The DDAH/ADMA/NOS pathway. Atheroscler Suppl. 2003;4(4):33–40. DOI: 10.1016/s1567-5688(03)00032-1
60. Holguin F., Comhair S.A., Hazen S.L. et al. An association between L-arginine/asymmetric dimethyl arginine balance, obesity, and the age of asthma onset phenotype. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187(2):153–159. DOI: 10.1164/rccm.201207-1270OC
61. Hirano T., Matsunaga K., Sugiura H. et al. Relationship between alveolar nitric oxide concentration in exhaled air and small airway function in COPD. J Breath Res. 2013;7(4):046002. DOI: 10.1088/1752-7155/7/4/046002
62. Hirano T., Matsunaga K., Sugiura H. et al. Persistent elevation of exhaled nitric oxide and modification of corticosteroid therapy in asthma. Respir Investig. 2013;51(2):84–91. DOI: 10.1016/j.resinv.2013.01.002
63. Paul G., Brehm J.M., Alcorn J.F. et al. Vitamin D and asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(2):124–132. DOI: 10.1164/rccm.201108-1502CI
64. Garcia-Rio F., Alvarez-Puebla M.J., Esteban-Gorgojo I. et al. Obesity and Asthma: Key Clinical Question. J Investig Allergol Clin Immunol. 2019;29(4):262–271. DOI: 10.18176/jiaci.0316
65. Cazzola M., Rogliani P., Ora J. et al. Asthma and comorbidities: recent advances. Pol Arch Intern Med. 2022;132(4):16250. DOI: 10.20452/pamw.16250
66. Paoletti G., Melone G., Ferri S. et al. Gastroesophageal reflux and asthma: when, how, and why. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2021;21(1):52–58. DOI: 10.1097/ACI.0000000000000705
67. Ledford D.K., Lockey R.F. Asthma and comorbidities. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013;13(1):78–86. DOI: 10.1097/ACI.0b013e32835c16b6
68. Lipworth B.J. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med. 1999;159:941–955. DOI: 10.1001/archinte.159.9.941
69. Verma P., Randhawa I., Klaustermeyer W.B. Clinical efficacy of omalizumab in an elderly veteran population with severe asthma. Allergy Asthma Proc. 2011;32:346–350. DOI: 10.2500/aap.2011.32.3467
70. Korn S., Schumann C., Kropf C. et al. Effectiveness of omalizumab in patients 50 years and older with severe persistent allergic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;105:313–319. DOI: 10.1016/j.anai.2010.07.007
71. Maykut R.J., Kianifard F., Geba G.P. Response of older patients with IgE-mediatedasthma to omalizumab: a pooled analysis. J Asthma. 2008;45:173–181. DOI: 10.1080/02770900701247277
72. Rubinsztajn R., Chazan R. Monoclonal Antibodies for the Management of Severe Asthma. Adv Exp Med Biol. 2016;935:35–42. DOI: 10.1007/5584_2016_29
73. Kerstjens H.A., Engel M., Dahl R. et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med. 2012;367:1198–207. DOI: 10.1056/NEJMoa1208606
74. Kerstjens H.A., Moroni-Zentgraf P., Tashkin D.P. et al. Tiotropium improves lung function, exacerbation rate, and asthma control, independent of baseline characteristics including age, degree of airway obstruction, and allergic status. Respir Med. 2016;117:198–206. DOI: 10.1016/j.rmed.2016.06.013
75. Wise R.A., Anzueto A., Cotton D. et al. Tiotropium Respimat inhaler and the risk of death in COPD. N Engl J Med. 2013;369:1491–1501. DOI: 10.1056/NEJMoa1303342
76. De Roos E.W., Veen J.C., Braunstahl G.J. et al. Targeted Therapy for Older Patients with Uncontrolled Severe Asthma: Current and Future Prospects. Drugs Aging. 2016;33(9):619–628. DOI: 10.1007/s40266-016-0397-7
77. Cox G., Thomson N.C., Rubin A.S. et al.; AIR Trial Study Group. Asthma control during the year after bronchial thermoplasty. N Engl J Med. 2007;356(13):1327–1337. DOI: 10.1056/NEJMoa064707
78. Pretolani M., Bergqvist A., Thabut G. et al. Effectiveness of bronchial thermoplasty in patients with severe refractory asthma: clinical and histopathologic correlations. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(4):1176–1185. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.08.009