Бронхолитическая терапия в реальной клинической практике: сравнение оригинального иностранного и отечественного воспроизведенного препаратов

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,738*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №18 от 26.09.2017 стр. 1275-1280
Рубрика: Болезни дыхательных путей
Обструктивные заболевания легких определены приказом Министерства здравоохранения РФ и постановлением Правительства РФ как социально значимые. Производство собственных российских лекарственных препаратов – оригинальных и генерических ‒ вопрос национальной безопасности и гарантия лекарственного обеспечения граждан своей страны.
Цель работы: сравнение влияния оригинального и воспроизведённых отечественных бронхолитиков короткого действия на объём форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) при проведении проб в реальной клинической практике у пациентов с обструктивными заболеваниями легких.
 Материал и методы: было обследовано 238 пациентов (160 мужчин и 78 женщин, 67,2% и 32,8% соответственно), средний возраст составил 60,5±0,96 (от 20 до 87 лет, медиана 65 лет, стандартное отклонение ±14,8 года). Пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) - 92, бронхиальной астмой (БА) - 104, сочетанием ХОБЛ/БА ‒ 42 (38,7%, 43,7%, 17,6% соответственно). 
Пациентам проведены ингаляции растворов бронхолитиков посредством небулайзера: 38 пациентам Сальбутамол-натив, 126 ‒ Ипратерол–натив, 74 ‒ Беродуал раствор (16%, 52,9% и 31,1% соответственно). Результаты собраны и обработаны с помощью программы SPSS-18.
Результаты: при оценке у всех пациентов все три препарата приводили к достоверному приросту ОФВ1. Средние значения во всех подгруппах соответствовали положительной пробе с бронхолитиком (более 12% и 200 мл или более). При сочетании ХОБЛ/БА средние величины прироста ОФВ1 соответствовали положительной пробе с бронхолитиком только для   Беродуала раствора и Ипратерола-натив. При выравнивании пациентов по полу, возрасту и степени бронхиальной обструкции было установлено, что при ХОБЛ и БА бронхолитический эффект Ипратерола–натив не имел достоверных отличий по приросту ОФВ1 у пациентов с ХОБЛ в сравнении с  Беродуалом раствором, но был даже более устойчивым, чем у Беродуала раствора. И только у Ипратерола-натив прирост ОФВ1 был статистически достоверным во всех подгруппах пациентов.
Заключение: проведенное нами многоцентровое исследование подтвердило клиническую эквивалентность оригинального иностранного и воспроизведенного отечественного препаратов при проведении пробы с бронхолитиком в реальной медицинской практике у пациентов с обструктивными заболеваниями легких.

Ключевые слова: фенотерол/ипратропий, сальбутамол, бронхолитики, ХОБЛ, бронхиальная астма, импортозамещение. 

Для цитирования: Визель А.А., Ермолова С.О., Бердникова Н.Г., Михопарова О.Ю., Салахова И.Н., Вафина А.Р. Бронхолитическая терапия в реальной клинической практике: сравнение оригинального иностранного и отечественного воспроизведенного препаратов // РМЖ. 2017. №18. С. 1275-1280
Bronchodilator therapy in the «real-life» clinical practice: comparison of original foreign and russian generic drugs
Vizel A.A.1, Ermolova S.O.2, Berdnikova N.G.3, Mikhoparova O.Yu.4, Salakhova I.N.1, Vafina A.R.1

1 Department of Phthisiopulmonology of Kazan State Medical University 
2 Department of pulmonology of the Leningrad Regional Clinical Hospital (St. Petersburg) 
3 Department of Clinical Pharmacology and Propaedeutics of Internal Diseases of the First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov
4 Clinical Hospital of «Medical and Sanitary Unit of the Ministry of Internal Affairs of the Russian Federation for the Republic of Tatarstan» (Kazan)

 Obstructive lung diseases are defined by the order of the Russian Ministry of Health and the Government of the Russian Federation as socially significant. The availability of original and generic medicinal products in the country is a matter of national security and a guarantee of medicinal provision for the citizens of the country.
The aim of the work was to compare the effect of the original and generic short-acting domestic bronchodilators on the volume of forced expiratory flow (FEV1) in the «real-life» clinical practice sampling in patients with obstructive pulmonary disease.
 Patients and methods: A total of 238 patients were examined (160 men and   78 women, 67.2% and 32.8%) whose mean age was 60.5±0.96 (20 to 87 years, median 65 years, standard deviation±14.8 years). There were 92 patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), 104 – with bronchial asthma (BA), 42 (38.7%, 43.7%, 17.6%, respectively) – with a combination of COPD / BA.
The following inhalations solutions bronchodilators were performed by nebulizer: 38 patients received Salbutamol-native, 126 -Ipraterol-native, 74-Berodual solution (16%, 52.9% and 31.1%, respectively). The results were collected and processed in SPSS-18.
Results: In evaluating all the patients all three drugs led to a significant increase in FEV1. Mean values in all subgroups corresponded to a positive sample with bronchodilator (more than 12% and 200 ml or more). In the combination of COPD / BA, the mean values of the FEV1 increase corresponded to a positive sample with a bronchodilator only after Berodual's solution and Ipraterola-native. When patients were leveled by sex, age and degree of bronchial obstruction, it was found that in COPD and bronchial asthma, the broncholytic effect of Ipratherola-native did not differ significantly in the increase in FEV1 in patients with COPD compared Berodual's solution, but was even more stable than in Berodual's solution. And only in Ipraterol-native, the increase in FEV1 was statistically significant in all subgroups of patients.
The conclusion: Our multicenter study confirmed the clinical equivalence of the original foreign and generic domestic drugs when performing a test with a bronchodilator in the «real-life» medical practice in patients with obstructive pulmonary disease.

Key words: fenoterol / ipratropium, salbutamol, bronchodilators, COPD, bronchial asthma, import substitution.
For citation: Vizel A.A. Ermolova S.O., Berdnikova N.G. et al. Bronchodilator therapy in the «real-life» clinical practice: comparison of original foreign and russian generic drugs // RMJ. 2017. № 18. P. 1275–1280.

Статья посвящена проблеме бронхолитической терапии в реальной клинической практике

    Актуальность

    Заболевания органов дыхания, приводящие к нарушению проходимости дыхательных путей, среди которых большую часть составляют хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА), представляют собой серьезную проблему практического здравоохранения и медицинской науки. По мнению ведущих российских медицинских экспертов, официальные данные о распространенности этих болезней в 7–9 раз ниже показателей, полученных в основных эпидемиологических исследованиях. В России заболеваемость ХОБЛ и БА не снижается, а смертность от ХОБЛ растет [1]. Обструктивные заболевания легких – ХОБЛ и БА, определены приказом Министерства здравоохранения РФ и постановлением Правительства РФ, как социально значимые. Лечение пациентов с данной группой заболеваний осуществляется в регионах на базе государственных амбулаторных и стационарных ЛПУ с использованием средств федерального и региональных бюджетов. Пациенты обеспечиваются лекарственными средствами в рамках льготного лекарственного обеспечения и стационарной помощи при обострении заболевания.
    Вопрос о применении для терапии обструктивных заболеваний легких оригинальных препаратов и препаратов, воспроизведенных после истечения срока лицензии, актуален по целому ряду причин. С одной стороны, воспроизведенные препараты доступнее в цене оригинальных,  а с другой стороны, наличие собственных лекарственных препаратов – оригинальных и генерических, – является вопросом национальной безопасности и гарантией лекарственного обеспечения граждан своей страны. Государственная позиция Российской Федерации по данному вопросу четко определена и регламентирована в Стратегии лекарственного обеспечения населения, утвержденной Президентом Российской Федерации [2, 3]. Однако отмечено, что процесс импортозамещения в России идет неоправданно медленными темпами [4], в т.ч. в аспекте отечественного фармацевтического производства, т.к. около 70% ежегодных затрат на лекарственные средства приходится на препараты иностранного производства. Важным вопросом является качество воспроизведенных лекарственных препаратов. Допущенные Минздравом РФ к обороту и применению лекарственные препараты изучены в клинических исследованиях, проведенных на пациентах, специально отобранных по строгим критериям включения/исключения. Оценка эффекта изучаемого лекарственного препарата у пациентов в реальной клинической практике делает характеристику более полной и качественно достоверной. Эти положения легли в основу идеи открытого исследования: сравнения оригинального иностранного и воспроизведенных отечественных лекарственных препаратов в условиях существующего практического здравоохранения на базе государственных лечебных учреждений.
    Бронхолитики короткого действия применяются при ХОБЛ и БА более 50 лет. Данные лекарственные препараты составляют основу лечения ХОБЛ и БА в период обострения. В 2012 г. комбинация фенотерол/ипратропий вошла в стандарт оказания помощи пациентам с обострением ХОБЛ [5], в 2014 г. – в Федеральные клинические рекомендации в разделе по лечению обострений ХОБЛ (уровень доказательности B, 2++) [6]. Эта фиксированная комбинация бронхолитиков короткого действия также одобрена для небулизации в периоды обострения БА федеральными клиническими рекомендациями по бронхиальной астме [7] и последней редакцией глобальной инициативы GINA [8]. Значимость длительной терапии комбинацией бронхолитиков была ранее показана в наблюдательном исследовании пациентов с ХОБЛ в течение 7 лет и более [9]. Комбинация фенотерол/ипратропий была рекомендована к применению и финским национальным руководством по ХОБЛ в качестве стартовой терапии и при обострениях [10]. Эти данные литературы позволили считать перспективным выбор именно сочетания фенотерол/ипратропия бромид.
    Цель работы: сравнение оригинального и воспроизведенных бронхолитиков короткого действия на объем форсированного выдоха за 1-ю секунду ( ОФВ1) при проведении проб в реальной клинической практике. 

    Материал и методы

    Исследование было наблюдательным, неинтервенционным, многоцентровым – проводилось в лечебных учреждениях Казани, Санкт-Петербурга и Москвы. В анализ были включены результаты проб с бронхолитиками у пациентов в возрасте старше 18 лет с ХОБЛ, БА и их сочетания – ХОБЛ/БА. 
    В исследование включено 238 пациентов (160 мужчин и 78 женщин, 67,2% и 32,8% соответственно), средний возраст составил 60,5±0,96 (от 20 до 87 лет, медиана 65 лет, стандартное отклонение ±14,8 года). Пациентов с ХОБЛ было 92, с БА – 104, пациентов с сочетанием ХОБЛ/БА – 42 (38,7%, 43,7%, 17,6% соответственно). 38 пациентам проведены ингаляции посредством небулайзера Сальбутамол-натив, 126 – Ипратерол-натив, 74 – Беродуал раствор (16%, 52,9% и 31,1% соответственно). 
    Пробы проводились с оригинальным иностранным препаратом фенотерол/ипратропия бромид – Беродуал раствор (Boehringer Ingelheim, Германия), отечественным воспроизведенным лекарственным препаратом – комбинацией фенотерол/ипратропия бромид – Ипратерол-натив (ООО «Натива», Россия) и отечественным монопрепаратом адреномиметиком – Сальбутамол-натив (ООО «Натива», Россия). Во всех случаях использовались идентичные терапевтические дозы – 20 капель фенотерола/ипратропия бромида (0,25+0,50 мг/мл) или 2,5 мл раствора сальбутамола (1 мг/мл). Ингаляции проводились с помощью идентичных компрессорных небулайзеров. Запись спирограмм осуществлялась в утренние часы натощак и спустя 30 мин после применения препаратов.    Рассчитывался ОФВ1 в литрах и в процентах от должных значений.    Результаты были собраны в единую базу в среде Windows 10 с использованием прикладной программы SPSS-18, предназначенной для статистической обработки медико-биологических наблюдений [11]. 

    Результаты

    Всем пациентам был измерен ОФВ1 в исходном состоянии и через 30 мин после применения каждого из бронхолитиков. Исходные параметры пациентов отражены в таблице 1 в соответствии с препаратами, которые были им назначены. Была отмечена неоднородность подгрупп по ряду показателей. 
Таблица 1. Исходная характеристика пациентов с ХОБЛ, БА и ХОБЛ/БА
    По оценке всех показателей в целом, все три препарата приводили к достоверному приросту ОФВ1 (табл. 2). Средние значения во всех подгруппах соответствовали положительной пробе с бронхолитиком (более 12% и более 200 мл).
Таблица 2. Динамика ОФВ1 на фоне лечения исследуемыми бронхолитиками
    При анализе эффекта каждого из препаратов было отмечено, что наибольший ответ на каждый препарат был у пациентов с БА, за которыми следовали пациенты с ХОБЛ/БА и с ХОБЛ (табл. 3). 
Таблица 3. Динамика ОФВ1 после разных бронхолитиков среди пациентов с ХОБЛ, БА и ХОБЛ/БА (M±m)
При сопоставлении прироста ОФВ1 по нозологиям было установлено, что при ХОБЛ наибольший ответ был получен на сальбутамол (Сальбутамол-натив), наименьший – на Беродуал раствор. Средний прирост ОФВ1 после всех трех препаратов не превышал 200 мл. При БА распределение по приросту ОФВ1 было — Сальбутамол-натив, Беродуал раствор, Ипратерол-натив, и во всех трех подгруппах средний прирост ОФВ1 был более 200 мл. При сочетании ХОБЛ/БА - Беродуал раствор, Ипратерол-натив, Сальбутамол-натив (табл. 4).
Таблица 4. Динамика ОФВ1 среди пациентов с ХОБЛ, БА и ХОБЛ/БА на фоне лечения исследуемыми бронхолитиками (M±m)
    Данный этап анализа показал, что все три препарата оказывали бронхолитическое действие, но в ряде случаев сила действия Беродуала раствора оказывалась недостоверной. Возможно, это могло быть связано с разной степенью исходной бронхиальной обструкции. При сравнении пациентов была отмечена их неоднородность как по исходным данным в целом (см. табл. 1), так и в выделенных подгруппах. В связи с этим было проведено выравнивание пациентов и анализ случаев «копия-пара».

    Подгруппа ХОБЛ «копия-пара»

    Для сравнения влияния Ипратерола-натив и Беродуала раствора на  пациентов с ХОБЛ был проведен отбор 32 пациентов по принципу «копия-пара» по полу, возрасту (±5 лет) и ОФВ1 (% от должного ±5%). Получилось 2 группы по 16 пациентов (по 12 мужчин и 4 женщины), со средним возрастом 65,6±2,3 и 66,9±2,2 года, ОФВ1 (% от должного) 38,9±2,9% и 39,3±3,3%, стажем курения 43,6±5,3 и 48,2±7,6 пачко-лет соответственно.
    Средний прирост ОФВ1 после небулизации Ипратерола-натив составил 98 мл (ДИ 95% от 4 до 192 мл). После Беродуала раствора средняя динамика ОФВ1 составила 146 мл (ДИ 95% от –33 мл до +337 мл) (табл. 5). 
Было установлено, что при ХОБЛ бронхолитический эффект Ипратерола-натив несколько уступал по приросту ОФВ1 у пациентов с ХОБЛ, но был более устойчивым, чем у Беродуала раствора. Большой разброс динамики ОФВ1 сделал изменения показателя после ингаляции Беродуала раствора недостоверными (уровень тенденции). 
Таблица 5. Динамика ОФВ1 у пациентов с ХОБЛ среди выровненных подгрупп пациентов (M±m, n = 32)

    Подгруппа БА «копия-пара»

    Для сравнения клинического влияния Ипратерола-натив и Беродуала раствора у пациентов с БА был проведен отбор 42 пациентов по принципу «копия-пара» по полу, возрасту (±5 лет) и ОФВ1 (% от должного ±5%). Получилось 2 группы по 21 пациенту (по 10 мужчин и 11 женщин) со средним возрастом 51,3±3,6 и 50,0±3,1 года, ОФВ1 (% от должного) 72,3±3,7% и 72,6±3,7%, стажем курения 11,7±3,4 и 8,1±5,1 пачко-лет соответственно. 
    Средний прирост ОФВ1 после небулизации Ипратерола-натив составил 353 мл (ДИ 95% от 201 до 505 мл). После Беродуала раствора средняя динамика составила 413 мл (ДИ 95% от 163 мл до 663 мл ) (табл. 6).
Было установлено, что при БА бронхолитический эффект Ипратерола-натив не имел статистически значимого отличия по приросту ОФВ1, но был более устойчивым, чем у Беродуала раствора, что клинически значимо. Эффект обоих препаратов статистически достоверный. 
Таблица 6. Динамика ОФВ1 у пациентов с БАсреди выровненных подгрупп пациентов(M±m, n=42)

    Заключение

    Результаты проведенного исследования показали высокую бронхолитическую активность всех трех изученных растворов бронхолитиков короткого действия. Наибольший эффект был получен у пациентов с БА и наименьший – у пациентов с ХОБЛ. Ранее препараты Ипратерол-натив (ООО «Натива», Россия) и Беродуал раствор (Boehringer Ingelheim, Германия) в виде растворов для небулизации в ходе сравнительных аэродинамических испытаний показали полную идентичность по величине респирабельной фракции и профилю распределения частиц по размерам [12]. 
    Проведенное нами исследование подтвердило клиническую эквивалентность оригинального иностранного препарата Беродуал раствор (Boehringer Ingelheim, Германия) и первого (и единственного) воспроизведенного отечественного препарата Ипратерол-натив (ООО «Натива», Россия) при проведении пробы с бронхолитиком в реальной клинической практике. 
    По мнению некоторых итальянских экспертов, оригинальные и воспроизведенные препараты эквивалентны с клинической точки зрения, но многие из них имеют разные средства доставки. В этой ситуации ключевым моментом перехода с оригинального препарата на воспроизведенный является обучение пациента применению нового устройства [13]. В данном исследовании мы использовали эквивалентные растворы для небулизации и поэтому модифицирующий фактор доставки лекарственного препарата был полностью исключен. 
    В настоящее время влияние бюджета здравоохранения на лечение пациентов возрастает во многих странах мира. И в то же время у многих оригинальных иностранных ингаляционных препаратов закончилась или истекает патентная защита. Это неизбежно ведет к разработке и росту доступности воспроизведенных ингаляционных лекарственных средств, производимых в разных странах, в т.ч. и в России [13]. В Российской Федерации этот процесс усилен двумя объективными факторами, выраженными законодательно: 1) постановлением Правительства Российской Федерации от 30 ноября 2015 г. № 1289 «Об ограничениях и условиях допуска происходящих из иностранных государств лекарственных препаратов, включенных в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, для целей осуществления закупок для обеспечения государственных и муниципальных нужд», 2) Федеральным законом от 19 декабря 2016 г. № 422-ФЗ «О нормативе финансовых затрат в месяц на одного гражданина, получающего государственную социальную помощь в виде социальной услуги по обеспечению лекарственными препаратами, медицинскими изделиями, а также специализированными продуктами лечебного питания для детей-инвалидов, на 2017 год». За последний год норматив затрат увеличился с 758 рублей до 807,2 рубля в месяц. Хотя эта сумма по-прежнему недостаточна для полного покрытия затрат на лекарственное обеспечение пациентов с ХОБЛ и БА с учетом существующих цен на иностранные лекарственные препараты, и именно поэтому требуется максимально рациональный подход к оптимальному расходованию имеющихся финансовых средств у региональных органов здравоохранения и ТФОМС, а также и у самих пациентов. Применение отечественного лекарственного препарата фенотерол/ипратропия бромид, раствор для ингаляций – Ипратерол-натив (ООО «Натива», Россия) объективно экономически  более выгодно на 13–25% по сравнению с иностранным лекарственным препаратом фенотерол/ипратропия бромид, раствор для ингаляций – Беродуал раствор (Boehringer Ingelheim, Германия) [14, 15].
Литература
1. Хабриев Р.У., Аринина Е.Е., Рашид М.А. Эпидемиологическое бремя хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы в РФ // Современная организация лекарственного обеспечения. 2015. №14. С. 19–31 [Habriev R.U., Arinina E.E., Rashid M.A. Jepidemiologicheskoe bremja hronicheskoj obstuktivnoj bolezni ljogkih i bronhial'noj astmy v RF // Sovremennaja organizacija lekarstvennogo obespechenija. 2015. №14. S. 19–31 (in Russian)].
2. Указ Президента Российской Федерации от 7 мая 2012 г. № 598 [Ukaz Prezidenta Rossijskoj Federacii ot 7 maja 2012 g. № 598 (in Russian)].
3. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 13 февраля 2013 г. №66 [Prikaz Ministerstva zdravoohranenija RF ot 13 fevralja 2013 g. №66 (in Russian)].
4. Мазин П.В. Фармакоэкономика и доказательная медицина: контуры евразийской альтернативы // Вятский медицинский вестник. 2016. №3(51). С. 57–62 [Mazin P.V. Farmakojekonomika i dokazatel'naja medicina: kontury evrazijskoj al'ternativy // Vjatskij medicinskij vestnik. 2016. №3(51). S. 57–62 (in Russian)].
5. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 20 декабря 2012 г. №1214н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при обострении хронической обструктивной болезни легких» [Prikaz Ministerstva zdravoohranenija Rossijskoj Federacii ot 20 dekabrja 2012 g. № 1214n «Ob utverzhdenii standarta pervichnoj mediko-sanitarnoj pomoshhi pri obostrenii hronicheskoj obstruktivnoj bolezni legkih» (in Russian)].
6. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Айсанов З.Р. и др. Российское респираторное общество: Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. 2014. №3. С. 16–36 [Chuchalin A.G., Avdeev S.N., Ajsanov Z.R. i dr. Rossijskoe respiratornoe obshhestvo: Federal'nye klinicheskie rekomendacii po diagnostike i lecheniju hronicheskoj obstruktivnoj bolezni legkih // Pul'monologija. 2014. №3. S. 16–36 (in Russian)].
7. Чучалин А.Г., Айсанов З.Р., Белевский А.С. и др. Российское респираторное общество. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы, 2016. Интернет-ресурс: www.spulmo.ru [Chuchalin A.G., Ajsanov Z.R., Belevskij A.S., i dr. Rossijskoe respiratornoe obshhestvo. Federal'nye klinicheskie rekomendacii po diagnostike i lecheniju bronhial'noj astmy, 2016. Internet-resurs: www.spulmo.ru (in Russian)].
8. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA). Updated 2017. http://www.ginasthma.org
9. Шмелёв Е.И., Визель И.Ю., Визель А.А. Изменение параметров спирометрии форсированного выдоха у больных ХОБЛ (результаты длительного наблюдения) // Туберкулез и болезни легких. 2010. №8. С. 50–56 [Shmeljov E.I., Vizel' I.Ju., Vizel' A.A. Izmenenie parametrov spirometrii forsirovannogo vydoha u bol'nyh HOBL (rezul'taty dlitel'nogo nabljudenija) // Tuberkuljoz i bolezni ljogkih. 2010. №8. S. 50–56 (in Russian)].
10. Kankaanranta H., Harju T., Kilpeläinen M. et al. Diagnosis and pharmacotherapy of stable chronic obstructive pulmonary disease: the finnish guidelines // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2015. Vol. 116(4). P. 291–307.
11. Наследов А.Д. SPSS 15: профессиональный статистический анализ данных. СПб.: Питер. 2008. 416 с. [Nasledov A.D. SPSS 15: professional'nyj statisticheskij analiz dannyh. SPb.: Piter. 2008. 416 s. (in Russian)].
12. Зырянов С.К., Галеева Ж.А., Белоусов Ю.Б. Качественные генерики для лечения бронхообструктивных заболеваний: свет в конце тоннеля есть! // Лечащий врач. 2014. №11. С. 3–6 [Zyrjanov S.K., Galeeva Zh.A., Belousov Ju.B. Kachestvennye generiki dlja lechenija bronhoobstruktivnyh zabolevanij: svet v konce tonnelja est'! // Lechashhij vrach. 2014. №11. S. 3–6 (in Russian)].
13. Lavorini F., Ninane V., Haughney J. et al. Switching from branded to generic inhaled medications: potential impact on asthma and COPD // Expert Opin. Drug Deliv. 2013. Vol. 10(12). P. 1597–1602.
14. Государственный реестр предельных отпускных цен производителей: http://grls.rosminzdrav.ru (дата обращения 01.07.2017). Интернет-ресурс [Gosudarstvennyj reestr predel'nyh otpusknyh cen proizvoditelej: http://grls.rosminzdrav.ru (data obrashhenija 01.07.2017). Internet-resurs (in Russian)].
15. Интернет-ресурс: «Московские аптеки». aptekamos.ru (дата обращения 01.07.2017) [Internet-resurs: «Moskovskie apteki». aptekamos.ru (data obrashhenija 01.07.2017) (in Russian)].

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?