Фармакокинетика гликопиррония
Бронхоконстрикция в дыхательных путях обусловлена, главным образом, холинергическим тонусом парасимпатической системы. При стимуляции холинергических нервных волокон высвобождается ацетилхолин, который действует на мускариновые рецепторы. В легких присутствуют 3 типа мускариновых рецепторов (М1, М2 и М3). В механизмы бронхоконстрикции вовлечены те М3-рецепторы, которые расположены в гладкомышечных клетках бронхов. Кроме того, M3-рецепторы располагаются в секреторных клетках бронхов, поэтому их стимуляция также обеспечивает секрецию бронхиальной слизи [3].Гликопирроний обладает значительно более высокой селективностью к М3-холинорецепторам бронхов, чем к М2-холинорецепторам , поэтому оказывает гораздо меньшее влияние на сердечно-сосудистую систему. Способность гликопиррония связываться с М3-рецепторами в 7,8 раза выше, его связи с M2-рецепторами. Кроме того, гликопирроний в 10 раз быстрее диссоциирует с М2-рецепторами, чем с М1 и М3-рецепторами. Это обеспечивает благоприятный фармакологический профиль препарату, его безопасность, в т. ч. в отношении сердечно-сосудистой системы. При этом селективность гликопиррония по отношению к М3-рецепторам по сравнению с М2-рецепторами выше, чем у тиотропия бромида. Также было показано, что гликопирроний более быстро связывается с М3-рецепторами, чем другие ДДАХП, что обусловливает его более быстрое, чем у других ДДАХП, начало действия [4, 5].
При ингаляционном пути введения около половины (52%) ингаляционной дозы гликопиррония депонируется в легких, 4–7% проглатывается и абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Депонированная в легких доля препарата сохраняется там более 3-х суток, медленно абсорбируясь в системный кровоток (период полувыведения составляет 80 ч, или около 3,5 сут). Именно это свойство гликопиррония обеспечивает стабильный пролонгированный бронходилатационный эффект, наблюдаемый при ингаляции 1 раз в сутки. Гликопирроний для базисной терапии ХОБЛ назначается 1 р./сут по 50 мкг ингаляционно через дозирующий порошковый ингалятор Бризхалер® [6].
Программа исследований GLOW
Для оценки эффективности и безопасности гликопиррония, выполнен ряд клинических исследований, объединенных в программу GLOW (GLycopyrronium bromide in COPD airWays). Суммарные данные об этих клинических исследованиях представлены в таблице 2.В исследовании GLOW 1 оценивали эффективность, безопасность и переносимость лечения гликопирронием в дозе 50 мкг, ингалируемой однократно в сутки в течение 26 нед, по сравнению с плацебо у 822 больных. В исследовании GLOW 2 оценивали эффективность и безопасность гликопиррония в той же дозе в течение 52 нед у 1066 больных по сравнению с плацебо и тиотропием в суточной дозе 18 мкг (который назначался открыто в качестве препарата активного сравнения) [7, 8]. В исследовании GLOW3 изучалось влияние гликопиррония на переносимость физической нагрузки больными среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ [9]. Исследование GLOW4 (сравнение гликопиррония и тиотропия) проводилось в течение 1 года и продемонстрировало высокую эффективность и безопасность гликопиррония у пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ из Японии [10]. В исследовании GLOW5 гликопирроний сравнивался с тиотропием в слепом режиме с двойным плацебо-контролем, оценивались данные спирометрии, показатели качества жизни, одышка, уровень симптомов, потребность в короткодействующих бронходилататорах (КДБД) [11]. Целью исследования GLOW6 являлась оценка эффективности комбинированной терапии гликопирронием и индакатеролом по сравнению с монотерапией индакатеролом по тем же основным критериям, которые применялись в предыдущих исследованиях: объем форсированного выдоха за 1-ю минуту (ОФВ1) в конце периода дозирования, выраженность одышки, качество жизни, потребность в применении КДБД и частота обострений. Было показано, что добавление гликопиррония к индакатеролу достоверно улучшает показатели спирометрии (р<0,01) и уменьшает проявления одышки (р<0,05) [12]. Исследование GLOW7 проводилось на популяции китайских пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ и продемонстрировало эффективность и достоверные преимущества гликопиррония по сравнению с плацебо в отношении показателей легочной функции, одышки и качества жизни при сходных показателях безопасности [13].
Бронхолитическое действие гликопиррония
ХОБЛ характеризуется, как правило, прогрессированием бронхиальной обструкции, что приводит к развитию гиперинфляции легких, которая является основным механизмом формирования одышки при физической нагрузке. Бронхолитическая терапия препаратами длительного действия обеспечивает фармакологическое стентирование бронхов, что приводит к снижению гиперинфляции и нормализации объемов легких, уменьшая легочную симптоматику и улучшая переносимость физической нагрузки. Минимальным клинически значимым приростом в отношении показателя ОФВ1 является его увеличение на 100 мл [14]. Гликопирроний в исследованиях GLOW1 и GLOW2 значительно улучшал показатели спирометрии, демонстрируя, по сравнению с плацебо как статистически значимое улучшение ОФВ1 в конце периода дозирования, так и клинически значимое превосходство уже через 12 нед. терапии, сохраняя эти показатели на протяжении всех 52 нед. терапии (рис. 1). ОФВ1 до ингаляции в группе больных, получавших гликопирроний, через 26 и 52 нед. терапии составил 125 мл и 108 мл соответственно (т. е. более 100 мл), в группе больных на терапии тиотропием этот показатель составил 78 мл и 89 мл соответственно [15, 17].Гликопирроний также продемонстрировал более быстрое, по сравнению с тиотропием, начало бронхолитического эффекта (рис. 2): в первый день терапии прирост ОФВ1 через 5 мин в группе гликопиррония составил 87 мл, в группе тиотропия – 45 мл, через 15 мин эти показатели составили 143 мл и 78 мл соответственно (p<0,001 для всех показателей).
При серийных спирографиях наблюдалось статистически значимое превосходство гликопиррония над тиотропием по ОФВ1 через 5, 15, 30 мин, а также через 1 и 2 ч (р<0,05) [8].
Терапия гликопирронием увеличивала емкость вдоха на 97–129 мл (по сравнению с плацебо) через 12–52 нед. терапии (p≤0,01 во всех точках), и эти данные были сопоставимы с аналогичными показателями в группе тиотропия [7, 8]. Остаточный объем через 3 нед. терапии уменьшался в группе гликопиррония по сравнению с плацебо на 490 мл (р<0,05), что свидетельствовало о значительном уменьшении гиперинфляции легких [9].
Влияние гликопиррония на клинические показатели ХОБЛ
Большинство больных ХОБЛ, независимо от тяжести заболевания, имеют сходные симптомы: кашель, отделение мокроты, затруднение дыхания вплоть до развития выраженной одышки. В исследованиях показано, что выраженные симптомы значительно ухудшают прогноз заболевания, уменьшая выживаемость [18]. Наиболее частым симптомом ХОБЛ является одышка. Уменьшение выраженности одышки позволяет улучшить самочувствие пациента и повлиять на прогноз заболевания.Гликопиррония бромид значительно уменьшал выраженность одышки: транзиторный индекс одышки через 52 нед. терапии повысился по сравнению с плацебо на 1,04 балла (р<0,001) [7]. Минимальное клинически значимое улучшение транзиторного индекса одышки составляет 1 балл [14], т. е. уменьшение одышки на фоне терапии гликопирронием было не только статистически, но и клинически значимым. Кроме того, клинически значимого улучшения по показателям транзиторного индекса одышки при лечении гликопирронием достигали достоверно большее количество пациентов, чем в группе плацебо (p=0,001) [7]. При открытом сравнении гликопиррония с тиотропием оба препарата достоверно статистически значимо уменьшали одышку по отношению к плацебо через 12 нед. (р<0,01 в обеих группах) и через 26 нед. терапии (р<0,05 в обеих группах) [8], при слепом исследовании межгрупповых различий в отношении одышки не выявлено (р=0,385) [11]. Уровень симптомов через 12 нед. терапии при слепом сравнении с тиотропием был достоверно ниже в группе гликопиррония (различие в 0,3 балла; р=0,035) [11].
Лечение гликопирронием практически наполовину уменьшало потребность в КДБД по сравнению с плацебо в исследованиях GLOW1 (p=0,005) и GLOW2 (p<0,05), демонстрируя сопоставимые данные с тиотропием в исследованиях GLOW2 и GLOW5 [7, 8, 11].
Применение гликопиррония достоверно значимо улучшало качество жизни по сравнению с плацебо (p=0,004) [7]. Этот показатель оценивался на основании респираторного опросника госпиталя Святого Георгия. Минимальным клинически значимым различием для этого опросника считается изменение на 4 балла [14]. Число больных, у которых качество жизни улучшилось более чем на 4 балла при лечении гликопирронием, было достоверно выше, чем в группе плацебо (56,8 и 46,3% соответственно, р=0,006) [7]. В исследовании GLOW2 показано, что качество жизни достоверно улучшалось как в группе гликопиррония, так и в группе тиотропия по сравнению с группой плацебо, межгрупповые различия отсутствовали [8].
Влияние гликопиррония на физическую выносливость изучалось в исследовании GLOW3, дизайн которого был специально разработан для изучения этих показателей. Уже в первый день терапии гликопирроний повышал переносимость физической нагрузки на 43,1 с (10%) по сравнению с плацебо. Через 3 нед. терапии время переносимости физической нагрузки увеличилось по сравнению с плацебо на 88,9 с (21%). В этом же исследовании измеряли инспираторную емкость легких и остаточный объем на фоне терапии гликопирронием. В первый день терапии инспираторная емкость по сравнению с плацебо повысилась на 230 мл (р<0,001), а через 3 нед. – на 200 мл (р<0,001). Остаточный объем в первый день терапии уменьшился по сравнению с плацебо на 440 мл (р<0,05), через 3 нед. – на 500 мл (р<0,05) [9]. Увеличение инспираторной емкости легких и уменьшение остаточного объема означает уменьшение динамической гиперинфляции легких, вследствие чего у пациента с ХОБЛ увеличивается переносимость физической нагрузки.
Влияние гликопиррония на обострения ХОБЛ
Со временем при прогрессировании ХОБЛ обострения возникают чаще и отличаются более тяжелым течением [18]. Частые обострения – признак прогрессирования заболевания, что приводит к уменьшению выживаемости пациентов [19]. Профилактика обострений – одна из основных задач поддерживающей терапии ХОБЛ. Значительное снижение риска развития среднетяжелых и тяжелых обострений при лечении гликопирронием по сравнению с плацебо было продемонстрировано в исследованиях длительностью 26 и 52 нед. (снижение на 31% (р=0,023) и 34% (р=0,001) соответственно) [7, 8]. Гликопирроний значительно снижал процент госпитализаций в связи с обострением ХОБЛ в сравнении с плацебо (1,7 и 4,2% соответственно, OR 0,34; p=0,024) [7]. Данные по снижению риска развития обострений при лечении в группах гликопиррония и тиотропия не различались, оба препарата достоверно уменьшали (на 34% (p=0,001) и 39% (p=0,001) соответственно) по сравнению с плацебо риск развития среднетяжелых и тяжелых обострений [8]. Гликопирроний и тиотропий были сопоставимы как по влиянию на те обострения, которые требовали назначения системных кортикостероидов (гликопирроний по отношению к плацебо: OR 0,61, p=0,006; тиотропий по отношению к плацебо: OR 0,62, p=0,021), так и по влиянию на обострения, требовавшие назначения антибактериальных препаратов (гликопирроний по отношению к плацебо: OR 0,69, p=0,026; тиотропий по отношению к плацебо: OR 0,65, p=0,026) [8].Безопасность гликопиррония
Гликопирроний продемонстрировал хорошую переносимость как в в рандомизированных клинических исследованиях, так и в исследованиях в реальной клинической практике. Частота нежелательных явлений в группе гликопиррония, тиотропия и плацебо была сопоставима. Нежелательные явления наблюдались в группе гликопиррония у 58,44% пациентов, в группе тиотропия – у 56,36%, в группе плацебо – у 63,63% пациентов [20]. Нежелательные явления, специфичные для антихолинергических препаратов, наблюдались при лечении гликопирронием менее чем в 2% случаев [16].Серьезные нежелательные явления в группе гликопиррония выявлены с меньшей частотой, чем в группах тиотропия и плацебо, и составили 8,2, 15 и 8,6% соответственно. Из них серьезные нежелательные явления, связанные с сердечно-сосудистой системой, наблюдались при лечении гликопирронием, тиотропием и плацебо в 1,3, 0,7 и 1,6% случаях соответственно. Гликопирроний обладает высоким профилем кардиобезопасности, сопоставимым с тиотропием и плацебо. Одно и более нежелательных явлений, связанных с сердечно-сосудистой системой, наблюдались в группах гликопиррония, тиотропия и плацебо у 0,4, 1,1 и 0,2% пациентов соответственно. Нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, внезапная смерть при приеме гликопиррония были зафиксированы у 0,1% пациентов и менее [16]. Совокупный анализ безопасности гликопиррония, включавший в себя 5 клинических исследований (GLOW1, GLOW2, SHINE, GLOW5 и GLOW7) и более 4 тыс. пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ, показал, что в группах гликопиррония, тиотропия и плацебо умерло 0,23, 0,46 и 0,54% больных соответственно [20]. В исследованиях GLOW3, GLOW5 и GLOW6 летальных исходов не было [9, 11, 12].
Ингаляционное устройство Бризхалер®
Гликопирроний выпускается в капсулах для ингаляций, содержимое которых вдыхается пациентом через ингаляционное устройство Бризхалер®, которое относится к порошковым капсульным ингаляторам с низким сопротивлением. Низкое сопротивление позволяет создать необходимую для ингаляции скорость потока у пациентов, независимо от возраста и степени тяжести обструктивных нарушений. Недавнее исследование показало, что даже пациенты с крайне тяжелой обструкцией, а также пациенты старших возрастных групп, при использовании Бризхалера, за счет его низкого сопротивления, способны создать достаточный инспираторный поток на вдохе [21]. Другим важным свойством Бризхалера являются его простота и наглядность, которые обеспечивают полный контроль ингаляции. Пациент слышит, как вращается капсула в Бризхалере, чувствует сладковатый привкус во время ингаляции и видит пустую капсулу в ингаляторе после ингаляции. Тройной контроль ингаляции (слуховой, вкусовой, визуальный) помогает пациенту и врачу убедиться в правильном выполнении ингаляции [22]. Данные по контролю ингаляции в разных ингаляционных устройствах представлены в таблице 3.Именно простота и легкость в использовании ингалятора способствуют меньшему количеству ошибок при ингаляции и обеспечивают более высокую приверженность длительной базисной терапии. Недавно было проведено исследование в реальной клинической практике, которое показало, что более 50% пациентов допускали ошибки при пользовании ингалятором. В данном исследовании оценка правильности ингаляционного маневра изучалась у 2935 пациентов с ХОБЛ. Было показано, что при использовании Бризхалера меньше всего пациентов допускали критические ошибки (15,4%). При применении дозирующего аэрозольного ингалятора и Респимата критические ошибки допускали 43,8% и 46,9% больных соответственно (рис. 3). Критической ошибкой называется та ошибка при использовании ингалятора, которая влияет на доставленную дозу. В результате регулярных ошибок при ингаляции пациенты систематически не получают достаточную дозу препарата для поддерживающей терапии. Наличие, как минимум, одной критической ошибки при пользовании ингалятором (OR 1,86; p<0,0297) коррелировало с более высокой частотой тяжелых обострений за последние 3 мес. [23]. Таким образом, совершенно очевидно, что неправильное использование ингалятора способствует ухудшению прогноза заболевания. Обучение правильному использованию ингалятора и контроль техники ингаляции способствуют более эффективному лечению, снижению частоты обострений, что значительно улучшает течение заболевания и его прогноз.
Другим немаловажным фактором является количество лекарственного вещества, которое осаждается в легких. В современных дозирующих устройствах, которые появились в последнее время, легочная депозиция длительно действующих холинолитиков достаточно высока и составляет 30–40% (табл. 4). Депозиция гликопиррония через Бризхалер® составляет 39% [25], практически такая же депозиция (около 40%) у тиотропия, доставляемого через Респимат® [24].
Но пожалуй, самым важным в постоянной поддерживающей терапии ХОБЛ является приверженность терапии, т. к. пациент, не принимающий базисные препараты регулярно, не получает терапевтического эффекта, что ухудшает течение и прогноз болезни. Поэтому каждому пациенту необходимо подбирать оптимальный ингалятор, которым бы он успешно пользовался на протяжении длительного времени. При этом должны учитываться индивидуальные предпочтения пациента и простота использования ингалятора, т. к. это влияет на приверженность длительной ингаляционной терапии. Удовлетворенность от ингалятора и предпочтения пациентов изучались в недавно опубликованном исследовании, которое проводилось в Испании. Показатели удовлетворенности и предпочтения Бризхалеру и Респимату оценивались с помощью специального опросника (Patient Satisfaction and Preference Questionnaire – PASAPQ), состоявшего из 14 вопросов. Было показано, что общая удовлетворенность при использовании Бризхалера и Респимата была высокой и не различалась в группах пациентов, получавших тот или иной ингалятор. Средний балл по опроснику PASAPQ в группах пациентов, пользовавшихся Бризхалером и Респиматом, составлял 79,9 и 80,7 балла соответственно (различие 0,8 балла, р=0,67) [27].
В другом недавно проведенном исследовании REAL, в которое вошли 764 пациента из 9 стран (Германия, Нидерланды, Франция, Италия, США, Великобритания, Канада, Бразилия, Япония), выявлено, что применению Бризхалера сопутствовала самая высокая приверженность пациентов: среди 764 пациентов с ХОБЛ, приверженность при применении Бризхалера, Респимата, Эллипты и Дженуэйра составляла 90, 70, 65 и 58% соответственно [28]. Такая высокая приверженность, вероятно, объясняется комфортностью вдоха через ингалятор с низким сопротивлением, простотой и полным контролем ингаляции, удовлетворенностью и уверенностью пациента в том, что использована вся доза препарата.
Заключение
Согласно современным рекомендациям по лечению ХОБЛ всем пациентам с выраженными симптомами и/или частыми обострениями показаны длительно действующие антихолинергические препараты и длительно действующие β2-агонисты, которые могут назначаться в виде монотерапии или в комбинации друг с другом. Гликопиррония бромид (группа ДДАХП) одобрен к применению в Российской Федерации в сентябре 2013 г. под торговым названием Сибри® Бризхалер® в дозе 50 мкг 1 р./сут. Для изучения эффективности и безопасности гликопиррония бромида проведены 7 клинических исследований III фазы (программа клинических исследований GLOW), которая включала 3725 пациентов с ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения.Клинические исследования показали способность гликопиррония действовать в течении 24 ч, развивая эффект бронходилатации уже через 5 мин, что чрезвычайно важно для пациентов, т. к. позволяет принимать препарат 1 р./сут и ощущать быстрый бронхорасширяющий эффект с первого дня терапии.
Исследования подтвердили эффективность гликопиррония по сравнению с плацебо в улучшении легочной функции, при этом показатели ОФВ1 через 26 и 52 нед., в отличие от тиотропия, достигали не только статистической, но и клинической значимости. Уменьшение одышки, улучшение качества жизни и снижение потребности в применении КДБД было сопоставимо с действием тиотропия. Гликопирроний влиял на показатели легочной гиперинфляции (увеличивал емкость вдоха, уменьшал остаточный объем) и улучшал переносимость физической нагрузки по сравнению с плацебо. Кроме того, гликопирроний достоверно значимо снижал частоту обострений по сравнению с плацебо и был сопоставим в этом отношении с тиотропием.
Гликопирроний продемонстрировал профиль безопасности, сходный с плацебо и тиотропием, как в рандомизированных клинических исследованиях, так и в исследованиях в реальной клинической практике.
Ингаляционное устройство Бризхалер® отличается низким сопротивлением, что позволяет создать необходимую для ингаляции скорость потока, независимо от усилия пациента и степени тяжести обструктивных нарушений. Гликопирроний, ингалируемый через Бризхалер®, обладает высокой легочной депозицией, сопоставимой с депозицией тиотропия через Респимат®. Полный контроль ингаляции (звуковой, вкусовой и визуальный) позволяет пациенту и врачу быть уверенными, что препарат попал в бронхи. Техническая простота ингалятора избавляет пациента от ошибок, повышает его приверженность использованию Бризхалера, что обеспечивет терапевтический эффект.