Иммунные механизмы нейтрофильного воспаления при бронхиальной астме

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Иммунные механизмы нейтрофильного воспаления при бронхиальной астме

string(5) "81739"

Болезни дыхательных путей

1455

30 сентября 2024

СПб ГБУЗ «ГМПБ No 2», Санкт-Петербург, Россия

ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

В данном обзоре представлен анализ научных публикаций последних лет, посвященных исследованию клеточно-молекулярных механизмов нейтрофильного воспаления дыхательных путей как потенциальных терапевтических мишеней в лечении тяжелой, плохо контролируемой бронхиальной астмы (БА) нейтрофильного фенотипа, о наличии которого до сих пор ведутся споры и нет общепризнанного его определения. Условный термин «нейтрофильная астма» подразумевает существование определенного эндотипа астмы, при котором нейтрофилы являются основным типом клеток, опосредующих патофизиологию и симптомы заболевания. Рассматривается участие развернутого белкового ответа, связанного со стрессом эндоплазматического ретикулума, и сенсорного белка передачи сигнала в мембране эндоплазматического ретикулума в дерегуляции функции T-хелперов 17 и нейтрофильном воспалении дыхательных путей. Важная роль в иммунопатогенезе нейтрофильного воспаления, в частности при БА, связанной с ожирением, отводится поляризации и активации М1-макрофагов. Растворимый белок подавления онкогенности 2 рассматривается в качестве рецептора, способствующего активации нейтрофилов и нейтрофильному воспалению. Обсуждается участие в развитии нейтрофильного воспаления нейтрофильных внеклеточных ловушек и микробиома дыхательных путей, в частности роль бактериальных везикул наружной мембраны.

Ключевые слова: нейтрофилы, нейтрофильное воспаление, бронхиальная астма, Th17-клетки, М1-макрофаги, белок подавления онкогенности 2, нейтрофильные внеклеточные ловушки, микробиом дыхательных путей.

N.A. Kuzubova, E.S. Lebedeva

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russian Federation

This review presents an analysis of scientific publications in recent years devoted to the study of cellular and molecular mechanisms of neutrophilic airway inflammation as potential therapeutic targets in the treatment of severe, poorly controlled asthma of the neutrophil phenotype, the presence of which is still debated and there is no generally accepted definition. The conditional term "neutrophilic asthma" implies the existence of a certain asthma endotype, in which neutrophils are the main type of cells mediating the pathophysiology and disease symptoms. The involvement of the inverted protein response associated with endoplasmic reticulum (ER) stress and the sensory signal transduction protein in the endoplasmic reticulum membrane in the deregulation of the T helper 17 (Th17) cells function and neutrophilic airway inflammation is considered. Polarization and activation of M1 macrophages play an important role in the neutrophilic inflammation immunopathogenesis, in particular, in asthma associated with obesity. Soluble suppression of tumorigenicity 2 protein is considered as a receptor that promotes neutrophil activation and neutrophilic inflammation. The involvement of neutrophil extracellular traps and the respiratory tract microbiome in the neutrophilic inflammation progression, in particular, the role of bacterial outer membrane vesicles, is discussed.

Keywords: neutrophils, neutrophilic inflammation, asthma, Th17 cells, M1 macrophages, suppression of tumorigenicity 2 protein, neutrophil extracellular traps, respiratory tract microbiome.

For citation: Kuzubova N.A., Lebedeva E.S. Immune mechanisms of neutrophilic inflammation in asthma. Russian Medical Inquiry. 2024;8(8):453–458 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2024-8-8-2.

Для цитирования: Кузубова Н.А., Лебедева Е.С. Иммунные механизмы нейтрофильного воспаления при бронхиальной астме. РМЖ. Медицинское обозрение. 2024;8(8):453-458. DOI: 10.32364/2587-6821-2024-8-8-2.

Введение

Бронхиальная астма (БА) — хроническое воспалительное гетерогенное заболевание дыхательных путей с различными фенотипами, которым страдают более 300 млн человек во всем мире [1]. Гетерогенность астмы затрудняет понимание патофизиологических механизмов заболевания. Одним из фенотипов БА является нейтрофильная астма, о наличии которой до сих пор ведутся споры, которая отличается гетерогенностью [6], нет общепризнанного четкого ее определения [2–5]. В исследовании австралийских ученых из 149 пациентов с диагностированной нейтрофильной астмой только у 7 был подтвержден стабильный, плохо контролируемый подтип нейтрофильной астмы с высоким риском обострений [6]. Условный термин «нейтрофильная астма» подразумевает определенный эндотип астмы, при котором нейтрофилы являются основным типом клеток, опосредующих патофизиологию и симптомы заболевания [2]. Для нейтрофильной астмы характерно нейтрофильное воспаление легких, тяжелое рефрактерное течение со стойкой обструкцией дыхательных путей, частыми обострениями и астматическим статусом, требующими госпитализации, высоким риском смертности и инвалидизации [7, 8]. Отличительной чертой нейтрофильно-доминантной астмы является резистентность к кортикостероидам, которая утяжеляет течение заболевания, делая его трудно контролируемым [3].

Фенотип БА обычно определяется по клеточному профилю индуцированной мокроты. В отношении нейтрофильной астмы вопрос о том, какой уровень нейтрофилии мокроты соответствует этому фенотипу, остается дискуссионным. По мнению ряда авторов [9, 10], диагностическим критерием для определения нейтрофильной астмы является присутствие в индуцированной мокроте менее 3% эозинофилов и увеличение количества нейтрофилов более 60–76%, или более 5×106 кл/мл. У здоровых людей средний процент нейтрофилов в индуцированной мокроте — 37% [11]. Очень разнятся данные о встречаемости нейтрофильного фенотипа среди когорты больных БА. В исследовании K.F. Chung [9] нейтрофильный фенотип определялся примерно у 30–50% пациентов с симптоматической астмой. В недавнем исследовании [12] только у 5–10% взрослых пациентов выявлялся фенотип неконтролируемой астмы с выраженной нейтрофилией дыхательных путей и меньшей чувствительностью к терапии кортикостероидами. В перекрестном многофакторном исследовании [13] нейтрофильный фенотип был установлен у 12 (15%) из 80 пациентов с БА. Нейтрофилы в мокроте являются не только маркером эндотипа астмы, но и прогностическим фактором, поскольку высокое содержание нейтрофилов обратно пропорционально отношению объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и ожидаемым значениям ОФВ1 до и после пробы с бронходилататором [14].

Доказано, что кортикостероиды и биологические препараты, используемые в терапии T2-воспаления, не подходят для лечения нейтрофильной астмы. В последние годы внимание направлено на выяснение клеточно-молекулярных механизмов нейтрофильного воспаления как потенциальных терапевтических мишеней и поиск биологических методов лечения тяжелой нейтрофильно-доминантной БА, нацеленных на патогенетические пути, отличные от T2-воспаления.

Клеточно-молекулярные механизмы нейтрофильного воспаления дыхательных путей

T-хелперы 17 и интерлейкин 17

Нейтрофильная астма тесно связана с иммунными реакциями Т-хелперов 17 (Th17) [15, 16]. Превращению наивных Тh0-клеток в клетки Th17 способствует тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP), секретируемый эпителиальными клетками дыхательных путей под влиянием аллергенов, сигаретного дыма, бактерий, вирусов и других внешних стимулов, распознаваемых Тоll-подобными рецепторами 3 [17, 18]. Интерлейкин (IL) 17, продуцируемый Th17-клетками и врожденными лимфоидными клетками 3-го типа (ILC3), считается ключевым цитокином в иммунопатогенезе нейтрофильной астмы [19]. Th17-ассоциированные провоспалительные цитокины (IL-17A, IL-17F и IL-22) воздействуют на бронхиальный эпителий, стимулируя продукцию нейтрофильных хемоаттрактантов CXCL1 и IL-8 [20], индуцируют активацию и миграцию нейтрофилов посредством IL-6 и фактора некроза опухоли α (TNF-α). Уровень экспрессии IL-17 коррелирует с тяжестью БА, инфильтрацией дыхательных путей нейтрофилами и кортикостероидной резистентностью. На основании сравнения количественного содержания клеток IL-17 и IL-17F в биоптатах бронхов, сыворотке крови и мокроте пациентов с тяжелой астмой был сделан вывод о том, что Th17-опосредованные иммунные реакции носят локальный характер, ограниченный дыхательными путями [21]. Транскриптомный анализ браш-биоптатов пациентов с тяжелой нейтрофильной астмой выявил значительную активацию IL-17-индуцируемых хемокинов, обладающих хемоаттрактантной активностью для нейтрофилов (CXCL1, 2, 3 и 8, CCL3, галектин-3) или способствующих гранулоцитопоэзу (G-CSF) [22]. Привлеченные в дыхательные пути нейтрофилы секретируют IL-8, создавая петлю положительной обратной связи и способствуя дальнейшему рекрутированию и нейтрофильному воспалению [23].

По последним данным, в дерегуляции Th17-клеток, приводящей к развитию нейтрофильной астмы, может участвовать развернутый белковый ответ (UPR), связанный со стрессом эндоплазматического ретикулума и накоплением в его просвете несвернутых или неправильно свернутых белков [21]. Авторы исследовали роль сенсорного белка передачи сигнала в мембране эндоплазматического ретикулума (IRE1) в функции Th17-клеток и нейтрофильном воспалении дыхательных путей. Цитокиновые сигналы (такие как IL-23, IL-6, лептин и др.) активируют сигнальный путь IRE1-XBP1s неканоническим JAK2-зависимым образом, инициируя развернутый белковый ответ и интенсивную секрецию Th17-ассоциированных цитокинов, усиливая нейтрофильную инфильтрацию в дыхательные пути. На мышиной модели нейтрофильной астмы, вызванной грибком Candida albicans, генетическая абляция ERN1 (IRE1) угнетала Th17-зависимые реакции и уменьшала нейтрофилию дыхательных путей [21]. По мнению авторов, выяснение точного механизма цитокиновой стимуляции IRE1 и значения активации этого сенсорного белка для дерегуляции функции Th17-клеток дыхательных путей может помочь в разработке нового терапевтического подхода для лечения устойчивой к стероидам тяжелой Th17-опосредованной БА.

Поляризация М1-макрофагов

Важная роль в иммунопатогенезе нейтрофильного воспаления дыхательных путей принадлежит макрофагам и врожденным лимфоидным клеткам (ILC) [24]. Провоспалительные цитокины (TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-12, IL-23), секретируемые субпопуляцией М1-макрофагов, нацелены на рекрутирование и активацию нейтрофилов [25] и активацию ILC1 и ILC3, которые продуцируют IFN-γ и IL-17, что приводит к длительной нейтрофилии и кортикостероидной резистентности у пациентов с тяжелой БА [26]. Нейтрофильные внеклеточные ловушки (NET), выделенные у пациентов с неконтролируемой астмой, стимулировали дифференцировку M1-макрофагов и ILC3, способствуя нейтрофильному воспалению дыхательных путей [26]. Недавно было обнаружено, что кальций-связывающий белок S100A9, важнейший компонент NET, влияет на М1-поляризацию макрофагов, что подразумевает участие связки нейтрофилы — NET — макрофаги в иммунопатогенезе нейтрофильного эндотипа астмы [27]. Однако точные механизмы, лежащие в основе взаимодействия между ILC, нейтрофилами и макрофагами, не определены.

Поляризация и активация макрофагов М1 играют важную роль в патогенезе БА, связанной с ожирением, для которой характерны чрезмерная инфильтрация нейтрофилов в дыхательные пути и развитие нейтрофильного воспаления, механизмы которого до конца не ясны. Активация воспалительных M1-макрофагов, опосредованная взаимодействием лептина с рецептором лептина (obR), приводила к увеличению выработки мощного нейтрофильного хемоаттрактанта CXCL2 и притока нейтрофилов в легкие путем регулирования сигнальной системы JNK/STAT3/AKT [28]. В клинических исследованиях пациенты с нейтрофильной астмой, связанной с ожирением, имели более высокие уровни лептина в сыворотке и уровни поляризации M1-макрофагов в индуцированной мокроте, чем астматики без ожирения [28]. На мышиной модели нейтрофильно-доминантного аллергического воспаления интраназальное введение экзогенного IL-25 заметно подавляло нейтрофилию дыхательных путей посредством ингибирования поляризации M1-макрофагов и подавления экспрессии IL-12, IL-23 и других провоспалительных цитокинов (IL-1β, IFN-γ, TNF-α и IL-17A) [29].

Белок подавления онкогенности 2

Белок подавления онкогенности 2 (ST2), экспрессируемый большинством иммунных клеток врожденного и адаптивного иммунитета, рассматривается в качестве рецептора, способствующего активации нейтрофилов и нейтрофильному воспалению у пациентов с астмой. Циркулирующая растворимая форма ST2 (sST2) является рецептором-перехватчиком провоспалительного цитокина IL-33, который относится к категории аларминов и высвобождается из эпителиальных клеток дыхательных путей в ответ на повреждающее воздействие различных вдыхаемых стимуляторов, включая аллергены, загрязнители, микробные и вирусные агенты. Растворимый ST2 предотвращает связывание IL-33 с трансмембранной формой рецептора ST2 (ST2L), подавляя эффекты сигнального пути IL-33/ST2L в направлении активации Т2-иммунного ответа. Новые данные показали, что IL-33 является плейотропным цитокином, участвуя не только в иммунных реакциях Т2-воспаления, но и в связи с активацией нейтрофилов при неконтролируемой кортикостероид-резистентной астме [26, 30].

При отсутствии доступных сывороточных биомаркеров нейтрофильной астмы растворимый ST2 может служить диагностическим биомаркером неконтролируемой астмы, связанной с нейтрофильным воспалением дыхательных путей [26, 31]. Пациенты, у которых содержание sST2 превышало пороговое значение 15,0 нг/мл, имели тяжелый фенотип неконтролируемой астмы и высокие уровни нейтрофильных медиаторов воспаления — сывороточной миелопероксидазы, IL-8 и S100A9 [26]. В проспективном исследовании M. Watanabe et al. [32] высокие сывороточные уровни ST2 (>18 нг/мл) коррелировали с тяжестью астмы, содержанием пероксида водорода в дыхательных путях и IL-8 в сыворотке. В сочетании с нейтрофилезом крови (>6000/мкл) высокие уровни sST2 служили независимыми предикторами тяжелого обострения астмы в течение 3 мес. У 85,7% пациентов отмечался наиболее тяжелый фенотип астмы с ограничением скорости воздушного потока и нечувствительностью к кортикостероидам [32].

Накопленные данные позволяют рассматривать IL-33 и его рецепторы как терапевтические мишени для ведения пациентов с неконтролируемой астмой, сопровождающейся нейтрофильным воспалением дыхательных путей. Нейтрофилез при хроническом воспалении дыхательных путей, вызванном клещами домашней пыли, удавалось уменьшить путем лечения анти-IL-33-антителами [33]. Результаты рандомизированных клинических исследований [34, 35] показали, что применение моноклональных анти-ST2-антител облегчает течение тяжелой неконтролируемой БА. В исследовании Q.L. Quoc et al. [26] лечение моноклональным антителом против ST2 или антителом против IL-33 (астеголимаб) значительно подавляло нейтрофильное воспаление дыхательных путей и связанные с ним медиаторы воспаления, такие как миелопероксидаза, S100A9 и IL-17A, что подтверждает роль сигнального пути IL-33/ST2, блокада которого может ослабить или предотвратить нейтрофильное воспаление при плохо контролируемой, не реагирующей на традиционное лечение астме.

Нейтрофильные внеклеточные ловушки

Ряд исследователей [36, 37] поддерживают мнение, что приток нейтрофилов и образование NET играют ключевую роль в возникновении и прогрессировании нейтрофильной астмы. Нейтрофилы, активированные инфекционными патогенами или химическими раздражителями, могут выделять во внеклеточное пространство сетеподобные структуры, состоящие из хроматиновых нитей ядерной и митохондриальной ДНК, гистонов, гранулярных белков, активных форм кислорода. Известным триггером образования NET, преобладающим при бактериальных инфекциях, является липополисахарид внешней мембраны грамотрицательных бактерий. Нейтрофильные внеклеточные ловушки оказывают прямое повреждающее воздействие на эпителиальные клетки бронхов с высвобождением аларминов, таких как тимусный стромальный лимфопоэтин, IL-33 и IL-25, нарушая целостность бронхиального эпителия и инициируя воспалительный процесс [36, 38]. Большое количество внеклеточной ДНК определялось в мокроте пациентов с тяжелой астмой, что предполагает присутствие NET в дыхательных путях [39]. Протеазные компоненты NET активируют IL-1 и IL-36, что еще больше усугубляет воспалительную реакцию при нейтрофильной астме.

C.H. Tsai et al. [37] идентифицировали 298 дифференциально экспрессируемых генов, специфичных для неконтролируемой астмы, опосредованной нейтрофилами, и исследовали возможную взаимосвязь между NET и реакцией на ингаляционные кортикостероиды (ИКС). Авторы подтвердили, что кортикостероиды не способны подавлять активность нейтрофильных генов и нейтрофильное воспаление в клинических и экспериментальных условиях. На мышиной модели нейтрофильного воспаления дыхательных путей разрушение NET дезоксирибонуклеазой I (DNase I) эффективно подавляло нейтрофильное воспаление и гиперреактивность дыхательных путей. Экспрессия хемокина CCL4L2 положительно коррелировала с образованием и количеством нейтрофильных ловушек. Используя специфичные для нейтрофилов транскриптомные профили, авторы обнаружили, что отсутствие реакции на ИКС связано с экспрессией хемокина CCL4L2 в легочной ткани, т. е. CCL4L2 может быть потенциальной терапевтической мишенью у пациентов с ИКС-рефрактерной нейтрофильной астмой. Однако в настоящее время отсутствуют терапевтические средства, способствующие образованию NET и подавлению нейтрофильного воспаления [40].

Микробиом дыхательных путей

На основании анализов мокроты в различных когортах больных БА было показано, что нейтрофилия дыхательных путей связана с обогащением бактериальной микробиоты грамотрицательными протеобактериями Haemophilus, Moraxella, Pseudomonas и Klebsiella [41, 42]. Присутствие в респираторном тракте респираторно-синцитиального вируса, риновируса или грибковой инфекции Aspergillus fumigatus также сопровождается нейтрофильным воспалением. Бактериальная инфекция выявляется у 50% пациентов с нейтрофильной астмой, а при обострении астмы цифра возрастает до 87,8% при уровне нейтрофилии более 65% [2]. Инфицирование патогенами дыхательных путей коррелировало с плохим контролем астмы и резистентностью к кортикостероидам. Результаты исследований позволяют предположить, что обогащение респираторного тракта потенциально патогенными агентами может способствовать нейтрофильному воспалению за счет активации Th17/IL-17-сигнальных путей [43].

Чаще всего в индуцированной мокроте пациентов с нейтрофильной астмой обнаруживается нетипируемый штамм гемофильной палочки (Haemophilus influenzae) [44]. Отпочковывающиеся от наружной мембраны бактерий везикулы диаметром от 20 до 400 нм служат для транспортировки к клеткам-мишеням факторов патогенности и модуляции иммунного ответа организма. Первой рецепторной клеткой-мишенью для везикул служат эпителиоциты бронхов, увеличивающие секрецию IL-17 и IL-1β с последующей активацией соответствующих IL-17- и IL-1β-зависимых сигнальных путей [45]. В опытах на мышах, сенсибилизированных к овальбумину, вдыхание аэрозоля, содержащего везикулы наружной мембраны гемофильной палочки, сопровождалось развитием нейтрофильного воспаления дыхательных путей [45]. Везикулы наружной мембраны вызывают активацию IL-8 в эпителиальных клетках посредством патоген-ассоциированных молекулярных паттернов. На основании данных, полученных в опытах in vitro и in vivo, предполагается, что доставляемые в цитозоль клетки-мишени липополисахариды наружной мембраны грамотрицательных бактерий вызывают каспаза-11-зависимую неканоническую активацию инфламмасом с развитием воспалительных реакций, включая нейтрофильное воспаление [46–48]. Авторы полагают, что бактериальные везикулы наружной мембраны могут быть потенциальной мишенью для подавления нейтрофильного воспаления. Однако точные механизмы, с помощью которых везикулы наружной мембраны гемофильной палочки способствуют патогенезу нейтрофильной астмы, еще предстоит выяснить.

Лечение тяжелой нейтрофильной БА

В настоящее время не существует эффективных биологических препаратов, подавляющих развитие нейтрофильного воспаления дыхательных путей. Несколько клинических исследований по изучению эффективности и безопасности биологических препаратов, воздействующих на патогенетически значимые для нейтрофильной астмы цитокины и их рецепторы, такие как IL-8 (CXCR1/2) и IL-17 (IL-17AR), не увенчались успехом [7]. В небольшом клиническом исследовании [49] ингибитор CXCR1/2 значительно снижал количество нейтрофилов в мокроте, но приводил лишь к умеренному улучшению контроля астмы. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы IIa [50] применение моноклонального антитела бродалумаба, блокатора рецептора IL-17А, у пациентов со среднетяжелой и тяжелой астмой не привело к какому-либо улучшению клинического состояния по данным опросника ACQ и показателю ОФВ1. Другое моноклональное антитело секукинумаб, ингибитор IL-17А, не смог подавить нейтрофильное воспаление дыхательных путей, вызванное озоном, у здоровых добровольцев.

Внедрение в практику клинических и экспериментальных исследований транскриптомных технологий открывает новые возможности для расшифровки ключевых клеточно-молекулярных механизмов, определяющих характер иммунной инфильтрации дыхательных путей и тяжесть астмы, а также для тестирования и оценки терапевтической эффективности потенциальных биологических препаратов. С помощью методов биоинформатики и анализа транскриптома клеток бронхиального эпителия были идентифицированы 10 генов и сывороточных белков, связанных со статусом нейтрофильной астмы, из которых пять (MMP-9, EDAR, PLA2G2E, IL1RL1 и элафин) были комплементарны известным клиническим факторам и связаны с рекрутированием нейтрофилов и ремоделированием дыхательных путей (ММР-9) [8]. Анализ транскриптома трахеобронхиального эпителия позволил оценить потенциальную терапевтическую эффективность препарата репариксина, низкомолекулярного ингибитора рецепторов IL-8 (CXCR1 и CXCR2), участвующих в рекрутировании нейтрофилов [8]. На клеточной линии бронхиального эпителия человека репариксин предотвращал повреждение, вызванное липополисахаридом. Анализ полимеразной цепной реакции в реальном времени подтвердил, что он может заметно снижать уровни экспрессии CXCR1, CXCR2 и MMP-9. Использование транскриптомики бронхиальных эпителиальных клеток для понимания молекулярных механизмов иммунной инфильтрации дыхательных путей, связанной с тяжестью астмы, имеет большое значение для разработки новых терапевтических средств контроля тяжелой БА, резистентной к традиционной терапии.

Заключение

На сегодняшний день отсутствует однозначное представление о фенотипе нейтрофильной БА, имеющей более тяжелое течение и не отвечающей на терапию кортикостероидами. В настоящее время в клинике и эксперименте активно изучаются доминирующие клеточно-молекулярные механизмы иммунопатогенеза нейтрофильного воспаления, включающего множество сигнальных путей, ключевые молекулы которых могут быть эффективными биомаркерами развития нейтрофильной астмы. Проводится поиск биологических молекул-мишеней для создания новых таргетных лекарственных средств, нацеленных на перепрограммирование иммуных реакиций и восстановление нарушенной иммунной регуляции, в этой связи весьма перспективным может быть использование транскриптомных и протеомных технологий.

Сведения об авторах:

Кузубова Наталия Анатольевна — д.м.н., заместитель директора по научной работе НИИ пульмонологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава Рос-

сии; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8; ORCID iD 0000-0002-1166-9717.

Лебедева Елена Сергеевна — к.б.н., ведущий научный сотрудник НИИ пульмонологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8; ORCID iD 0000-0001-6887-0166.

Контактная информация: Кузубова Наталия Анатольевна, е-mail: kuzubova@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 10.07.2024.

Поступила после рецензирования 02.08.2024.

Принята в печать 27.08.2024.

ABOUT THE AUTHORS:

Natalia A. Kuzubova — Dr. Sc. (Med.), Deputy Director of Science, National Research Institute of Pulmonology of the Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; 6-8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1166-9717.

Elena S. Lebedeva — C. Sc. (Bio.), Leading Researcher, National Research Institute of Pulmonology of the Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; 6-8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6887-0166.

Contact information: Natalia A. Kuzubova, е-mail: kuzubova@ mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 10.07.2024.

Revised 02.08.2024.

Accepted 27.08.2024.

1. Brusselle G.G., Koppelman G.H. Biologic therapies for severe asthma. N Engl J Med. 2022;386(2):157–171. DOI: 10.1056/NEJMra2032506.
2. Nair P., Surette M.G., Virchow J.C. Neutrophilic asthma: Misconception or misnomer? Lancet Respir Med. 2021;9(5):441–443. DOI: 10.1016/S2213-2600(21)00023-0.
3. Nair P., Prabhavalkar K.S. Neutrophilic asthma and potentially related target therapies. Curr Drug Targets. 2020;21(4):374–388. DOI: 10.2174/1389450120666191011162526.
4. Nabe T. Steroid-resistant asthma and neutrophils. Biol Pharm Bull. 2020;43(1):31–35. DOI: 10.1248/bpb.b19-00095.
5. Crisford H., Sapey E., Rogers G.B. et al. Neutrophils in asthma: The good, the bad and the bacteria. Thorax. 2021;76(8):835–844. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2020-215986.
6. He L.X., Deng K., Wang J. et al. Clinical subtypes of neuyrophilic asthma: A cluster analysis from Australasian severe asthma network. J Allergy Clin Immunol Pract. 2024;12(3):686–698.e8. DOI: 10.1016/j.jaip.2023.09.023.
7. Syabbalo N. Severe neutrophilic asthma: Pathogenesis and treatment. J Thorac Dis Cardiothorac Surg. 2022;3(1). DOI: 10.31579/2693-2156/030.
8. Yan Q., Zhang X., Xie Y. et al. Bronchial epithelial transcriptomics and experimental validation reveal asthma severity-related neutrophilic signatures and potential treatments. Commun Biol. 2024;7(1):181. DOI: 10.1038/s42003-024-05837-y.
9. Chung K.F. Asthma phenotyping: A necessity for improved therapeutic precision and new targeted therapies. J Intern Med. 2016;279(2):192–204. DOI: 10.1111/joim.12382.
10. Ray A., Kolls J.K. Neutrophilic inflammation in asthma and association with disease severity. Trends Immunol. 2017;38(12):942–954. DOI: 10.1016/j.it.2017.07.003.
11. Habib N., Pasha M.A., Tang D.D. Current understanding of asthma pathogenesis and biomarkers. Cells. 2022;11(17):2764. DOI: 10.3390/cells11172764.
12. Wang E., Wechsler M.E., Tran T.N. et al. Characterization of severe asthma worldwide: data from the international severe asthma registry. Chest. 2020;157(4):790–804. DOI: 10.1016/j.chest.2019.10.053.
13. Plavsic A., Bonaci-Nikolic B., Milenkovic B. et al. Asthma inflammatory phenotypes: How can we distinguish them? J Clin Med. 2024;13(2):526. DOI: 10.3390/jcm13020526.
14. Peri F., Amaddeo A., Badina L. et al. T2-low asthma: A discussed but still orphan disease. Biomedicines. 2023;11(4):1226. DOI: 10.3390/biomedicines11041226.
15. Kyriakopoulos C., Gogali A., Bartziokas K., Kostikas K. Identification and treatment of T2-low asthma in the era of biologics. ERJ Open Res. 2021;7(2):00309–02020. DOI: 10.1183/23120541.00309-2020.
16. Hynes G.M., Hinks T.S.C. The role of interleukin-17 in asthma: a protective response? ERJ Open Res. 2020;6(2):00364–02019. DOI: 10.1183/23120541.00364-2019.
17. Gauvreau G.M., Sehmi R., Ambrose C.S., Griffiths J.M. Thymic stromal lymphopoietin: Its role and potential as a therapeutic target in asthma. Expert Opin Ther Targets. 2020;24(8):777–792. DOI: 10.1080/14728222.2020.1783242.
18. Menzies-Gow A., Wechsler M.E., Brightling C.E. Unmet need in severe, uncontrolled asthma: Can anti-TSLP therapy with tezepelumab provide a valuable new treatment option? Respir Res. 2020;21(1):268. DOI: 10.1186/s12931-020-01505-x.
19. Yamasaki A., Okazaki R., Harada T. Neutrophils and asthma. Diagnostics (Basel). 2022;12(5):1175. DOI: 10.3390/diagnostics12051175.
20. Liu D., Tan Y., Bajinka O. et al. Th17/IL-17 axis regulated by airway microbes get involved in the development of asthma. Curr Allergy Asthma Rep. 2020;20(4):11. DOI: 10.1007/s11882-020-00903-x.
21. Wu D., Zhang X., Zimmerly K.M. et al. Unconventional activation of IRE1 enhances TH17 responses and promote airway neutrophilia. Am J Respir Cell Mol Biol. 2024;71(2):169–181. DOI: 10.1165/rcmb.2023-0424OC.
22. Singhania A., Wallington J.C., Smith C.G. et al. Multitissue transcriptomics delineates the diversity of airway T cell functions in asthma. Am J Respir Cell Mol Biol. 2018;58(2):261–270. DOI: 10.1165/rcmb.2017-0162OC.
23. Sze E., Bhalla A., Nair P. Mechanisms and therapeutic strategies for non-T2 asthma. Allergy. 2019;75(2):311–325. DOI: 10.1111/all.13985.
24. Kim J., Chang Y., Bae B. et al. Innate immune crosstalk in asthmatic airways: Innate lymphoid cells coordinate polarization of lung macrophages. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(5):1769–1782.e11. DOI: 10.1016/j.jaci.2018.10.040.
25. Van der Veen T.A., de Groot L.E., Melgert B.N. The different faces of the macrophage in asthma. Curr Opin Pulm Med. 2020;26(1):62–68. DOI: 10.1097/MCP.0000000000000647.
26. Quoc Q.L., Cao T.B.T., Jang J.-H. et al. ST2-mediated neutrophilic airway inflammation: A therapeutic target for patients with uncontrolled asthma. Allergy Asthma Immunol Res. 2024;16(1):22–41. DOI: 10.4168/aair.2024.16.1.22.
27. Quoc Q.L., Choi Y., Thi Bich T.C. et al. S100A9 in adult asthmatic patients: a biomarker for neutrophilic asthma. Exp Mol Med. 2021;53(7):1170–1179. DOI: 10.1038/s12276-021-00652-5.
28. Wang Y., Wan R., Hu C. Leptin/obR signaling exacerbates obesity-related neutrophilic airway inflammation through inflammatory M1 macrophages. Mol Med. 2023;29(1):100. DOI: 10.1186/s10020-023-00702-w.
29. Chang С., Chen G., Wu W. et al. Exogenous IL-25 ameliorates airway neutrophilia via suppressing macrophage M1 polarization and the expression of IL-12 and IL-23 in asthma. Respir Res. 2023;24(1):260. DOI: 10.1186/s12931-023-02557-5.
30. Choi Y., Kim Y.M., Lee H.R. et al. Eosinophil extracellular traps activate type 2 innate lymphoid cells through stimulating airway epithelium in severe asthma. Allergy. 2020;75(1):95–103. DOI: 10.1111/all.13997.
31. Kim S.R. Next-generation therapeutic approaches for uncontrolled asthma: Insights into heterogeneity of non-type 2 inflammation. Allergy Asthma Immunol Res. 2024;16(1):1–5. DOI: 10.4168/aair.2024.16.1.1.
32. Watanabe M., Nakamoto K., Inui T. et al. Serum sST2 levels predict severe exacerbation of asthma. Respir Res. 2018;19(1):169. DOI: 10.1186/s12931-018-0872-2.
33. Allinne J., Scott G., Lim W.K. et al. IL-33 blockade affects mediators of persistence and exacerbation in a model of chronic airway inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(6):1624–1637.e10. DOI: 10.1016/j.jaci.2019.08.039.
34. Kelsen S.G., Agache I.O., Soong W. et al. Astegolimab (anti-ST2) efficacy and safety in adults with severe asthma: a randomized clinical trial. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(3):790–798. DOI: 10.1016/j.jaci.2021.03.044.
35. Crim C., Stone S., Millar V. et al. IL-33 receptor inhibition in subjects with uncontrolled asthma: a randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol Glob. 2022;1(4):198–208. DOI: 10.1016/j.jacig.2022.07.002.
36. Stojkov D., Yousefi S., Simon H.U. NETs: Important players in asthma? J Allergy Clin Immunol. 2024;153(1):100–102. DOI: 10.1016/j.jaci.2023.09.031.
37. Tsai C.H., Lai A.C., Lin Y.C. et al. Neutrophil extracellular trap production and CCL4L2 expression influence corticosteroid response in asthma. Sci Transl Med. 2023;15(699):eadf3843. DOI: 10.1126/scitranslmed.adf3843.
38. Kim S.H., Jung H.W., Kim M. et al. Ceramide/sphingosine-1-phosphate imbalance is associated with distinct inflammatory phenotypes of uncontrolled asthma. Allergy. 2020;75(8):1991–2004. DOI: 10.1111/all.14236.
39. Poto R., Shamji M., Marone G. et al. Neutrophil extracellular traps in asthma: friends or foes? Cells. 2022;11(21):3521. DOI: 10.3390/cells11213521.
40. Kang N., Song W.J. Discovering biomarkers of neutrophilic asthma: a clinician's perspective. Allergy Asthma Immunol Res. 2022;14(1):1–4. DOI: 10.4168/aair.2022.14.1.1.
41. Taylor S.L., Leong L.E.X., Choo J.M. et al. Inflammatory phenotypes in patients with severe asthma are associated with distinct airway microbiology. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(1):94–103.e15. DOI: 10.1016/j.jaci.2017.03.044.
42. Kozik A.J., Huang Y.J. The microbiome in asthma: Role in pathogenesis, phenotype, and response to treatment. Ann Allergy Asthma Immunol. 2019;122(3):270–275. DOI: 10.1016/j.anai.2018.12.005.
43. Abdel-Aziz M.I., Brinkman P., Vijverberg S.J.H. et al. Sputum microbiome profiles identify severe asthma phenotypes of relative stability at 12 to 18 months. J Allergy Clin Immunol. 2021;147(1):123–134. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.04.018.
44. Zhang J., Zhu Z., Zuo X. et al. The role of NTHi colonization and infection in the pathogenesis of neutrophilic asthma. Respir Res. 2020;21(1):170. DOI: 10.1186/s12931-020-01438-5.
45. Zhang Y., Wang H., Zhang Y. et al. Aerosolization inhalation of non-typeable Haemophilus influenzae outer membrane vesicles contributing to neutrophilic asthma. Front Microbiol. 2023;14:1226633. DOI: 10.3389/fmicb.2023.1226633.
46. Vanaja S.K., Russo A.J., Behl B. et al. Bacterial outer membrane vesicles mediate cytosolic localization of LPS and Caspase-11 activation. Cells. 2016;165(5):1106–1119. DOI: 10.1016/j.cell.2016.04.015.
47. Eltobgy M.M., Zani A., Kenney A.D. et al. Caspase-4/11 exacerbates disease severity in SARS-CoV-2 infection by promoting inflammation and immunothrombosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2022;119(21):e2202012119. DOI: 10.1073/pnas.2202012119.
48. Шишкина В.В., Мошуров И.П., Герасимова О.А. и др. Cемейство каспаз: молекулярные основы взаимодействия при апоптозе и пироптозе. Гены и клетки. 2024;19(1):153–168. DOI: 10.17816/gc569246.Shishkina V.V., Moshurov I.P., Gerasimova O.A. et al. The caspase family: molecular bases of interaction in apoptosis and pyroptosis. Genes & Cells. 2024;19(1):153–168 (in Russ.). DOI: 10.17816/gc569246.
49. Busse W.W., Holgate S., Kerwin E. et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of brodalumab, a human anti-IL-17 receptor monoclonal antibody, in moderate to severe asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188(11):1294–1302. DOI: 10.1164/rccm.201212-2318OC.
50. Kirsten A., Watz H., Pedersen F. et al. The anti-IL-17A antibody secukinumab does not attenuate ozone-induced airway neutrophilia in healthy volunteers. Eur Respir J. 2013;41:239–241. DOI: 10.1183/09031936.00123612.