Введение
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – часто встречающееся заболевание, характеризуется персистирующей бронхиальной обструкцией. Важную роль в его развитии и прогрессировании играет хроническое воспаление дыхательных путей, возникающее под влиянием табачного дыма и поллютантов. Основными симптомами ХОБЛ являются одышка и кашель с выделением мокроты [1].Исследования, показавшие связь локального и системного воспаления со скоростью снижения функции легких, обострениями, индексом массы тела и кардиоваскулярным риском [2–5], а также результаты лечения бронхиальной астмы явились предпосылками для использования ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) у больных ХОБЛ. Стероидная резистентность хронического воспаления дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ [6] послужила причиной использования более высоких доз ИГКС, чем при бронхиальной астме (БА).
Монотерапия ИГКС при ХОБЛ
Попытка применения ИГКС при ХОБЛ была реализована в четырех длительных (3 года и более) многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях: European Respiratory Society study in chronic obstructive pulmonary disease (EUROSCOP) и Copenhagen study (будесонид 800–1200 мкг/сут), Inhaled steroids in obstructive lung disease in Europe study (ISOLDE study, флутиказона пропионат 1000 мкг/cут) и Lung Health Study (триамцинолона ацетонид, 1200 мкг/сут), включавших более 3400 пациентов. В них было показано, что 3–летнее назначение изучаемых препаратов не оказывает достоверного влияния на величину ежегодного снижения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (OФВ1) [7–11]. В группе больных c тяжелым течением заболевания, получавших флутиказона пропионат (ФП) и будесонид (БУД), отмечено достоверное улучшение качества жизни, снижение уровня маркеров системного воспаления, эпизодов ишемии миокарда и частоты обострений (на 25%) ХОБЛ [7, 8].Эти данные были подтверждены в ходе метаанализа рандомизированных исследований продолжительностью не менее 6 мес. [12]. Среди побочных эффектов у пациентов отмечено достоверное снижение концентрации эндогенного кортизола (ФП), появление кровоточивости кожи (ФП, будесонид) и снижение плотности костной ткани позвоночника и бедра (триамцинолона ацетонид).
Таким образом, результаты приведенных выше исследований продемонстрировали отсутствие влияния ИГКС на скорость снижения бронхиальной проходимости у больных ХОБЛ. Для достижения относительно небольшого терапевтического эффекта требовалось применение высоких доз этих препаратов, что усиливало их побочное действие и увеличивало стоимость лечения.
Комбинация ингаляционных глюкокортикоидов и длительно действующих β2-адреномиметиков (ИГКС/ДДБА) при ХОБЛ
Многокомпонентная патофизиология, неполная удовлетворенность результатами монотерапии ИГКС, а также положительные эффекты, наблюдаемые при БА, явились предпосылками для назначения пациентам с ХОБЛ комбинации ИГКС/ДДБА.При исследовании биоптатов слизистой оболочки бронхов и индуцированной мокроты было установлено, что комбинация ФП/салметерол (ФП/Салм), назначаемая в дозе 500/50 мкг 2 р./сут в течение 12 нед., снижает содержание нейтрофилов, абсолютное число эозинофилов, Т-лимфоцитов и тучных клеток у больных ХОБЛ средней тяжести и тяжелого течения [13], что было подтверждено при исследовании бронхоальвеолярного лаважа [14]. Полученные данные явились прямым подтверждением противовоспалительной активности комбинации ИГКС/ДДБА, которая, вероятно, лежит в основе клинической эффективности этих препаратов.
Характеристика основных клинических исследований комбинаций ИГКС/ДДБА при ХОБЛ продолжительностью 1 год и более представлена в таблице 1. Показано, что длительное (12–36 мес.) назначение этих препаратов у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения улучшает бронхиальную проходимость, снижает выраженность симптомов, потребность в бронхолитиках, частоту обострений средней тяжести и тяжелых обострений, а также улучшает качество жизни пациентов по сравнению с терапией монопрепаратами и плацебо [15–24]. В двух больших клинических исследованиях (TORCH и SUMMIT) не удалось доказать влияние ФП/Салм и комбинации флутиказона фуроат/вилантерол (ФФ/Вил) на выживаемость пациентов [18, 24].
Метаанализ 7 клинических исследований показал, что комбинация ИГКС/ДДБА превосходит ИГКС по влиянию на число обострений ХОБЛ [25]. Это объясняет, почему монотерапия ИГКС не рекомендуется для лечения ХОБЛ [1]. Особым показанием для назначения ИГКС/ДДБА служит сочетание БА и ХОБЛ, при котором эти препараты должны назначаться в соответствии с общепринятыми международными рекомендациями [25].
Развернувшаяся в последние годы дискуссия о роли ИГКС/ДДБА в терапии ХОБЛ инициирована результатами исследований их эффективности (по сравнению с бронхолитиками длительного действия) и эффекта отмены ИГКС на течение заболевания, а также данными о возможных побочных эффектах.
В исследовании INSPIRE было показано, что общая частота обострений ХОБЛ у пациентов, получавших ИГКС/ДДБА и длительно действующий антихолинергический препарат (ДДАХ) тиотропия бромид, была сопоставимой. В первой группе чаще встречались обострения, требующие применения антибиотиков, а во второй – системных глюкокортикоидов [19].
Эффективность и безопасность ИГКС/ДДБА и комбинаций 2-х длительно действующих бронхолитиков (ДДБА/ДДАХ) у больных ХОБЛ сравнивались в нескольких исследованиях, продолжающихся от 12 до 52 нед. [24, 26–30]. В трех из них использовалась комбинация индакатерол/гликопирроний (Инд/Глик), в остальных – вилантерол/умеклидиний. В качестве препарата сравнения применялся ФП/Салм.
Самым продолжительным стало исследование FLAME, в котором в течение 52 нед. больные ХОБЛ с ОФВ1 25–60%, имеющие 1 и более обострений в год, принимали Инд/Глик или ФП/Салм (см. табл. 1). Было показано, что частота обострений в первой группе на 11% ниже, чем во второй (3,59 vs 4,03; p<0,003). Бронхолитические препараты в большей степени, чем ИГКС/ДДБА, увеличивали время до первого обострения любой тяжести [24]. Полученные результаты явились одним из обоснований для отнесения бронхолитиков длительного действия или их комбинаций к препаратам первого ряда при лечения ХОБЛ [1].
Тем не менее и это исследование не дает окончательного ответа на вопрос о месте ИГКС в лечении ХОБЛ. В группе получавших комбинацию ДДБА/ДДАХ частота обострений в среднем составляла 3,59 в год, что обосновывает необходимость назначения им тройной терапии (ИГКС/ДДБА/ДДАХ). Частота тяжелых обострений в исследуемых группах была сопоставимой. Различия между группами уменьшились у больных, имеющих 2 и более обострений ХОБЛ в предшествующий год [24].
Предикторы эффективности ИГКС/ДДБА
Возможными предикторами эффективности ИГКС при ХОБЛ с частыми обострениями являются положительный тест на обратимость обструкции (прирост ОФВ1 на 12% и более и 400 мл и более), гиперреактивность бронхов, высокий уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе и эозинофилия мокроты (>3%) и крови [31].Одна из попыток выделить целевую группу больных ХОБЛ, которым показаны ИГКС, связана с использованием эозинофилов периферической крови как одного из наиболее доступных маркеров эозинофильного воспаления дыхательных путей. По данным изучения биопсий слизистой оболочки бронхов и мокроты, эозинофильное воспаление имеется примерно у 10–40 % пациентов при стабильном течении ХОБЛ и мало зависит от выраженности бронхиальной обструкции [32, 33]. При ретроспективном анализе нескольких исследований показано, что эффективность ИГКС/ДДБА выше при уровне эозинофилов крови больше 2% [34–36]. Опубликованные в настоящее время данные не позволяют сделать вывод об абсолютном числе этих клеток, которое может служить пороговой величиной для назначения ИГКС. Более того, в единственном проспективном исследовании (FLAME) не удалось обнаружить связи между эффективностью ФП/Салм и уровнем эозинофилов крови [24]. Очевидно, что вопрос о предикторах эффективности ИГКС при ХОБЛ нуждается в дальнейшем изучении.
Влияние отмены ИГКС на течение ХОБЛ с частыми обострениями
В нескольких исследованиях было установлено, что отмена ИГКС у больных ХОБЛ не приводит к увеличению числа обострений в период от года до 5 лет, но сопровождается достоверным снижением показателей легочной функции и качества жизни пациентов [22, 37]. Эти данные свидетельствуют о возможности отмены ИГКС у пациентов с ХОБЛ, особенно у тех, кому эти препараты были назначены необоснованно или у которых отсутствуют четкие клинические доказательства их эффективности. В эту же группу, вероятно, можно отнести пациентов, имеющих побочные эффекты при их назначении. Вместе с тем пока недостаточно ясна методика снижения дозы или отмены ИГКС.Полученные данные особенно актуальны для стран Западной Европы, в которых более 70% пациентов с ХОБЛ получают высокие дозы ИГКС [38], при этом число пациентов с частыми обострениями не превышает 40% [39]. Выполненное недавно в реальной клинической практике исследование, включавшее 1111 больных ХОБЛ в 23 городах России, показало иную картину. Фенотип с частыми обострениями имели 51% пациентов, из которых лишь менее половины (44,7%) получали комбинацию ИГКС/ДДБА или ИГКС/ДДБА/ДДАХ [40]. Вероятными причинами нерационального использования этих препаратов были особенности системы льготного лекарственного обеспечения больных ХОБЛ, недостаточное знакомство врачей с национальными и международными рекомендациями.
Безопасность ИГКС/ДДБА
В клинических исследованиях показано, что использование высоких доз различных ИГКС ассоциировано с повышенной частотой развития кандидоза полости рта, осиплости голоса, кровоточивости кожи и пневмонии [1]. Последняя чаще встречалась у больных пожилого и старческого возраста, с низкими уровнями ОФВ1 (<50% от должного), индекса массы тела, выраженной одышкой и уровнем эозинофилов периферической крови менее 2% [18, 41, 42]. Лечение ИГКС не сопровождалось увеличением числа летальных пневмоний. Механизмы развития этого побочного эффекта изучены недостаточно.Полученные данные свидетельствуют о том, что при появлении признаков обострения ХОБЛ на фоне лечения ИГКС/ДДБА следует обязательно выполнять рентгенографию органов дыхания в 2-х проекциях с целью исключения легочной инфильтрации и назначения антибактериальной терапии в случае ее развития.
Связь между приемом ИГКС, снижением плотности костной ткани, развитием катаракты, туберкулеза, сахарного диабета и его прогрессированием отмечена в некоторых наблюдательных исследованиях, но изучена пока недостаточно [1].
Дозозависимость указанных выше побочных эффектов ИГКС привела к обсуждению целесообразности использования высоких доз этих препаратов у пациентов с ХОБЛ. Как правило, в странах Северной Америки зарегистрированные дозы ИГКС примерно в 2 раза ниже, чем в странах Европы и в России. При исследовании новой комбинации ФФ/Вил было показано, что повышение дозы ФФ до 200 мкг/сут не приводит к улучшению функции легких и снижению частоты обострений по сравнению с дозой 100 мкг. Частота пневмонии была одинаковой в группах, получавших в течение 1 года ФП/Салм (500/50 мкг 2 р./сут) и ФФ/Вил (100/25 мкг 1 р./сут) [43, 44].
