Ингаляционные глюкокортикоиды при хронической обструктивной болезни легких: каково их место в лечении этого заболевания?

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,593*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №3 от 21.03.2017 стр. 227-231
Рубрика: Болезни дыхательных путей
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - широко распространенное заболевание, характеризующееся персистирующей бронхиальной обструкцией. Важную роль в его развитии и прогрессировании играет хроническое воспаление дыхательных путей, возникающее под влиянием табачного дыма и поллютантов. В последние годы использование ингаляционных глюкокортикоидов (ИГКС) при ХОБЛ является предметом оживленных дискуссий. В настоящей статье обсуждается место комбинации ИГКС и длительно действующих β2-адреномиметиков (ИГКС/ДДБА) в лечении ХОБЛ. Имеющиеся результаты клинических исследований позволяют рекомендовать эти препараты при сочетании бронхиальной астмы и ХОБЛ. Они также показаны пациентам с частыми обострениями ХОБЛ, несмотря на терапию длительно действующими бронхолитиками и их комбинациями. Предикторы эффективности ИГКС/ДДБА изучены пока недостаточно и требуют валидизации в проспективных исследованиях. При назначении этих препаратов необходимо учитывать соотношение их эффективности и безопасности. Для уточнения терапевтических возможностей «тройной» терапии (ИГКС/ДДБА/ холинолитики длительного действия) у больных ХОБЛ необходимы дополнительные клинические исследования.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, ингаляционные глюкокортикоиды, β2-адреномиметики длительного действия.

Для цитирования: Емельянов А.В. Ингаляционные глюкокортикоиды при хронической обструктивной болезни легких: каково их место в лечении этого заболевания? // РМЖ. 2017. №3. С. 227-231
The place of inhaled glucocorticoids in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
Emelyanov A.V. 

North-Western State Medical University named after I.I.Mechnikov, Saint Petersburg

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a widespread disease characterized by the persistent airflow obstruction. An important role in its development and progression is playedby the chronic inflammation of the respiratory tractsthat occurs under the influence of tobacco smoke and pollutants. In recent years, the use of inhaled glucocorticoids (IGC) in patients with COPD is the subject of heated debates. This article discusses the place of a combination of IGCs and long-acting beta 2-agonists (IGC/ LABA) in the treatment of COPD. The results of clinical studies allow to recommend these drugs in case of a combination of asthma and COPD. They are also recommended for the patients with frequent exacerbations of COPD despite the therapy by long acting bronchodilators and their combinations. Predictors of the IGCs/LABA efficiency haven’t been adequately studied yet and require validation in prospective studies. When prescribing these drugs one must consider their efficiency and safety ratio. Additional clinical studies are required to clarify the therapeutic possibilities of “triple” therapy (IGX/LABA/ long-actingcholinolytics) in patients with COPD.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, inhaled glucocorticoids, long-acting beta 2-agonists.
For citation: Emelyanov A.V. The place of inhaled glucocorticoids in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease // RMJ. 2017. № 3. P. 227–231.

В статье обсуждается место комбинации ИГКС и длительно действующих β2-адреномиметиков в лечении ХОБЛ

    Введение

    Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – часто встречающееся заболевание, характеризуется персистирующей бронхиальной обструкцией. Важную роль в его развитии и прогрессировании играет хроническое воспаление дыхательных путей, возникающее под влиянием табачного дыма и поллютантов. Основными симптомами ХОБЛ являются одышка и кашель с выделением мокроты [1].
    Исследования, показавшие связь локального и системного воспаления со скоростью снижения функции легких, обострениями, индексом массы тела и кардиоваскулярным риском [2–5], а также результаты лечения бронхиальной астмы явились предпосылками для использования ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) у больных ХОБЛ. Стероидная резистентность хронического воспаления дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ [6] послужила причиной использования более высоких доз ИГКС, чем при бронхиальной астме (БА).

    Монотерапия ИГКС при ХОБЛ

    Попытка применения ИГКС при ХОБЛ была реализована в четырех длительных (3 года и более) многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях: European Respiratory Society study in chronic obstructive pulmonary disease (EUROSCOP) и Copenhagen study (будесонид 800–1200 мкг/сут), Inhaled steroids in obstructive lung disease in Europe study (ISOLDE study, флутиказона пропионат 1000 мкг/cут) и Lung Health Study (триамцинолона ацетонид, 1200 мкг/сут), включавших более 3400 пациентов. В них было показано, что 3–летнее назначение изучаемых препаратов не оказывает достоверного влияния на величину ежегодного снижения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (OФВ1) [7–11]. В группе больных c тяжелым течением заболевания, получавших флутиказона пропионат (ФП) и будесонид (БУД), отмечено достоверное улучшение качества жизни, снижение уровня маркеров системного воспаления, эпизодов ишемии миокарда и частоты обострений (на 25%) ХОБЛ [7, 8].
    Эти данные были подтверждены в ходе метаанализа рандомизированных исследований продолжительностью не менее 6 мес. [12]. Среди побочных эффектов у пациентов отмечено достоверное снижение концентрации эндогенного кортизола (ФП), появление кровоточивости кожи (ФП, будесонид) и снижение плотности костной ткани позвоночника и бедра (триамцинолона ацетонид). 
    Таким образом, результаты приведенных выше исследований продемонстрировали отсутствие влияния ИГКС на скорость снижения бронхиальной проходимости у больных ХОБЛ. Для достижения относительно небольшого терапевтического эффекта требовалось применение высоких доз этих препаратов, что усиливало их побочное действие и увеличивало стоимость лечения. 

     Комбинация ингаляционных глюкокортикоидов и длительно действующих β2-адреномиметиков (ИГКС/ДДБА) при ХОБЛ

    Многокомпонентная патофизиология, неполная удовлетворенность результатами монотерапии ИГКС, а также положительные эффекты, наблюдаемые при БА, явились предпосылками для назначения пациентам с ХОБЛ комбинации ИГКС/ДДБА.
    При исследовании биоптатов слизистой оболочки бронхов и индуцированной мокроты было установлено, что комбинация ФП/салметерол (ФП/Салм), назначаемая в дозе 500/50 мкг 2 р./сут в течение 12 нед., снижает содержание нейтрофилов, абсолютное число эозинофилов, Т-лимфоцитов и тучных клеток у больных ХОБЛ средней тяжести и тяжелого течения [13], что было подтверждено при исследовании бронхоальвеолярного лаважа [14]. Полученные данные явились прямым подтверждением противовоспалительной активности комбинации ИГКС/ДДБА, которая, вероятно, лежит в основе клинической эффективности этих препаратов.
    Характеристика основных клинических исследований комбинаций ИГКС/ДДБА при ХОБЛ продолжительностью 1 год и более представлена в таблице 1. Показано, что длительное (12–36 мес.) назначение этих препаратов у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения улучшает бронхиальную проходимость, снижает выраженность симптомов, потребность в бронхолитиках, частоту обострений средней тяжести и тяжелых обострений, а также улучшает качество жизни пациентов по сравнению с терапией монопрепаратами и плацебо [15–24]. В двух больших клинических исследованиях (TORCH и SUMMIT) не удалось доказать влияние ФП/Салм и комбинации флутиказона фуроат/вилантерол (ФФ/Вил) на выживаемость пациентов [18, 24].
Таблица 1. Характеристика основных клинических исследований применения комбинации ИГКС/ДДБА у больных ХОБЛ продолжительностью 1 год и более
    Метаанализ 7 клинических исследований показал, что комбинация ИГКС/ДДБА превосходит ИГКС по влиянию на число обострений ХОБЛ [25]. Это объясняет, почему монотерапия ИГКС не рекомендуется для лечения ХОБЛ [1]. Особым показанием для назначения ИГКС/ДДБА служит сочетание БА и ХОБЛ, при котором эти препараты должны назначаться в соответствии с общепринятыми международными рекомендациями [25].
    Развернувшаяся в последние годы дискуссия о роли ИГКС/ДДБА в терапии ХОБЛ инициирована результатами исследований их эффективности (по сравнению с бронхолитиками длительного действия) и эффекта отмены ИГКС на течение заболевания, а также данными о возможных побочных эффектах.
    В исследовании INSPIRE было показано, что общая частота обострений ХОБЛ у пациентов, получавших ИГКС/ДДБА и длительно действующий антихолинергический препарат (ДДАХ) тиотропия бромид, была сопоставимой. В первой группе чаще встречались обострения, требующие применения антибиотиков, а во второй – системных глюкокортикоидов [19]. 
    Эффективность и безопасность ИГКС/ДДБА и комбинаций 2-х длительно действующих бронхолитиков (ДДБА/ДДАХ) у больных ХОБЛ сравнивались в нескольких исследованиях, продолжающихся от 12 до 52 нед. [24, 26–30]. В трех из них использовалась комбинация индакатерол/гликопирроний (Инд/Глик), в остальных – вилантерол/умеклидиний. В качестве препарата сравнения применялся ФП/Салм. 
    Самым продолжительным стало исследование FLAME, в котором в течение 52 нед. больные ХОБЛ с ОФВ1 25–60%, имеющие 1 и более обострений в год, принимали Инд/Глик или ФП/Салм (см. табл. 1). Было показано, что частота обострений в первой группе на 11% ниже, чем во второй (3,59 vs 4,03; p<0,003). Бронхолитические препараты в большей степени, чем ИГКС/ДДБА, увеличивали время до первого обострения любой тяжести [24]. Полученные результаты явились одним из обоснований для отнесения бронхолитиков длительного действия или их комбинаций к препаратам первого ряда при лечения ХОБЛ [1].
    Тем не менее и это исследование не дает окончательного ответа на вопрос о месте ИГКС в лечении ХОБЛ. В группе получавших комбинацию ДДБА/ДДАХ частота обострений в среднем составляла 3,59 в год, что обосновывает необходимость назначения им тройной терапии (ИГКС/ДДБА/ДДАХ). Частота тяжелых обострений в исследуемых группах была сопоставимой. Различия между группами уменьшились у больных, имеющих 2 и более обострений ХОБЛ в предшествующий год [24].

    Предикторы эффективности ИГКС/ДДБА

    Возможными предикторами эффективности ИГКС при ХОБЛ с частыми обострениями являются положительный тест на обратимость обструкции (прирост ОФВ1 на 12% и более и 400 мл и более), гиперреактивность бронхов, высокий уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе и эозинофилия мокроты (>3%) и крови [31]. 
    Одна из попыток выделить целевую группу больных ХОБЛ, которым показаны ИГКС, связана с использованием эозинофилов периферической крови как одного из наиболее доступных маркеров эозинофильного воспаления дыхательных путей. По данным изучения биопсий слизистой оболочки бронхов и мокроты, эозинофильное воспаление имеется примерно у 10–40 % пациентов при стабильном течении ХОБЛ и мало зависит от выраженности бронхиальной обструкции [32, 33]. При ретроспективном анализе нескольких исследований показано, что эффективность ИГКС/ДДБА выше при уровне эозинофилов крови больше 2% [34–36]. Опубликованные в настоящее время данные не позволяют сделать вывод об абсолютном числе этих клеток, которое может служить пороговой величиной для назначения ИГКС. Более того, в единственном проспективном исследовании (FLAME) не удалось обнаружить связи между эффективностью ФП/Салм и уровнем эозинофилов крови [24]. Очевидно, что вопрос о предикторах эффективности ИГКС при ХОБЛ нуждается в дальнейшем изучении.

     Влияние отмены ИГКС на течение ХОБЛ  с частыми обострениями

    В нескольких исследованиях было установлено, что отмена ИГКС у больных ХОБЛ не приводит к увеличению числа обострений в период от года до 5 лет, но сопровождается достоверным снижением показателей легочной функции и качества жизни пациентов [22, 37]. Эти данные свидетельствуют о возможности отмены ИГКС у пациентов с ХОБЛ, особенно у тех, кому эти препараты были назначены необоснованно или у которых отсутствуют четкие клинические доказательства их эффективности. В эту же группу, вероятно, можно отнести пациентов, имеющих побочные эффекты при их назначении. Вместе с тем пока недостаточно ясна методика снижения дозы или отмены ИГКС. 
    Полученные данные особенно актуальны для стран Западной Европы, в которых более 70% пациентов с ХОБЛ получают высокие дозы ИГКС [38], при этом число пациентов с частыми обострениями не превышает 40% [39]. Выполненное недавно в реальной клинической практике исследование, включавшее 1111 больных ХОБЛ в 23 городах России, показало иную картину. Фенотип с частыми обострениями имели 51% пациентов, из которых лишь менее половины (44,7%) получали комбинацию ИГКС/ДДБА или ИГКС/ДДБА/ДДАХ [40]. Вероятными причинами нерационального использования этих препаратов были особенности системы льготного лекарственного обеспечения больных ХОБЛ, недостаточное знакомство врачей с национальными и международными рекомендациями.

    Безопасность ИГКС/ДДБА

    В клинических исследованиях показано, что использование высоких доз различных ИГКС ассоциировано с повышенной частотой развития кандидоза полости рта, осиплости голоса, кровоточивости кожи и пневмонии [1]. Последняя чаще встречалась у больных пожилого и старческого возраста, с низкими уровнями ОФВ1 (<50% от должного), индекса массы тела, выраженной одышкой и уровнем эозинофилов периферической крови менее 2% [18, 41, 42]. Лечение ИГКС не сопровождалось увеличением числа летальных пневмоний. Механизмы развития этого побочного эффекта изучены недостаточно.
    Полученные данные свидетельствуют о том, что при появлении признаков обострения ХОБЛ на фоне лечения ИГКС/ДДБА следует обязательно выполнять рентгенографию органов дыхания в 2-х проекциях с целью исключения легочной инфильтрации и назначения антибактериальной терапии в случае ее развития.
    Связь между приемом ИГКС, снижением плотности костной ткани, развитием катаракты, туберкулеза, сахарного диабета и его прогрессированием отмечена в некоторых наблюдательных исследованиях, но изучена пока недостаточно [1]. 
    Дозозависимость указанных выше побочных эффектов ИГКС привела к обсуждению целесообразности использования высоких доз этих препаратов у пациентов с ХОБЛ. Как правило, в странах Северной Америки зарегистрированные дозы ИГКС примерно в 2 раза ниже, чем в странах Европы и в России. При исследовании новой комбинации ФФ/Вил было показано, что повышение дозы ФФ до 200 мкг/сут не приводит к улучшению функции легких и снижению частоты обострений по сравнению с дозой 100 мкг. Частота пневмонии была одинаковой в группах, получавших в течение 1 года ФП/Салм (500/50 мкг 2 р./сут) и ФФ/Вил (100/25 мкг 1 р./сут) [43, 44].

    Комбинация ИГКС/ДДБА/ДДАХ

    Использование тройной терапии представляется логичным у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ, выраженными симптомами и высокой частотой обострений несмотря на использование бронхолитиков или комбинации ИГКС/ДДБА. Показано, что добавление ДДАХ к комбинации ИГКС/ДДБА в течение 52 нед. приводит к дополнительной бронходилатации и снижает частоту обострений ХОБЛ [45]. Положительное влияние тройной терапии на функцию легких, клинические симптомы, а также качество жизни пациентов с ХОБЛ по сравнению с ИГКС/ДДБА было установлено в исследованиях меньшей продолжительности [46–49]. Менее изучены эффекты добавления ИГКС к комбинации ДДАХ/ДДБА.

    Заключение

    Таким образом, комбинации ИГКС/ДДБА сохраняют свое место в лечении ХОБЛ, что подтверждено в опубликованных недавно международных рекомендациях [1]. Имеющиеся данные позволяют рекомендовать эти препараты при лечении пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ, а также при ХОБЛ с частыми обострениями (2 и более в год) или одной госпитализацией в год несмотря на терапию длительно действующими бронходилататорами (ДДАХ или ДДБА/ДДАХ). Предикторы эффективности ИГКС/ДДБА изучены пока недостаточно. Можно ли использовать при лечении пациентов с ХОБЛ минимальные эффективные дозы ИГКС, которые ниже официально зарегистрированных? Для окончательного ответа на этот вопрос необходимы дополнительные клинические исследования. 
Литература
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report. National Heart, Lung, and Blood Institute, update 2017 // www.goldcopd.com (дата обращения: 08.02.17)
2. Stănescu D., Sanna A., Veriter C. et al. Airways obstruction, chronic expectoration, and rapid decline of FEV1 in smokers are associated with increased levels of sputum neutrophils //Thorax. 1996. Vol. 51. P 267–271.
3. Cao C., Wang R., Wang J. et al. Body Mass Index and Mortality in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Meta-Analysis // PLoS One. 2012. Vol. 7(8). P. e4389. doi: 10.1371/journal.pone.0043892
4. King P. Inflammation in chronic obstructive pulmonary disease and its role in cardiovascular disease and lung cancer // Clin Transl Med. 2015. Vol. 4. P. 26. doi: 10.1186/s40169-015-0068-z
5. Agustı A., Edwards L.D., Rennard S.I. et al. Persistent Systemic Inflammation is Associated with Poor Clinical Outcomes in COPD: A Novel Phenotype // PLoS One. 2012. Vol. 7(5). P. e37483. doi:10.1371/journal.pone.0037483
6. Barnes P. Corticosteroid resistance in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease // J Allergy Clin Immunol. 2013. Vol. 131. Р. 636–645.
7. Burge P.S. EUROSCOP, ISOLDE and the Copenhagen City Lung Study // Thorax. 1999. Vol. 54(4). P. 287–288.
8. Burge P.S., Calverley P.M.A., Jones P.W. et al. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial // BMJ. 2000. Vol. 320 (7245). P. 1297–1303.
9. Pauwels R.A., Lofdahl C-G., Laitinen L.A. et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking // N Engl J Med. 1999. Vol. 340(25). P. 1948–1953.
10. The Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease // N Eng J Med. 2000. Vol. 343 (26). P. 1902–1909.
11. Vestbo J., Sorensen T., Lange P. et al. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease // Lancet. 1999. Vol. 353(9167). P. 1819–1823.
12. Alsaeedi A., Sin D.D., McAlister F.A. The effect of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review of randomized placebo-controlled trials // Am J Med. 2002. Vol. 113(1). P. 56–65.
13. Barnes N.C., Qiu Y.S., Pavord I.D. et al. Antiinflammatory effects of salmeterol/fluticasone propionate in chronic obstructive lung disease // Am J Respir Crit Care Med. 2006. Vol. 173. P. 736–743.
14. Jen R., Rennard S.I., Sin D.D. Effects of inhaled corticosteroids on airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis // Int J COPD. 2012. Vol. 7. P. 587–595.
15. Szafranski W., Cukier A., Ramiez A. et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease // Eur Respir J. 2003. Vol. 21(1). P. 74–81.
16. Сalverley P., Pauwels R., Vestbo J. et al. Combined salmeterol and fluticason in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial // Lancet. 2003. Vol. 361(9356). P. 449–456.
17. Calverley P., Boonswat W., Cseke Z. et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease // Eur Respir J. 2003. Vol. 22(6). P. 912–919.
18. Calverley P.M.A., Anderson J.A., Celli B. et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease // N Engl J Med. 2007. Vol. 356. P. 775–789. doi: 10.1056/NEJMoa1516385
19. Wedzicha J.A. Calverley P.M.A. Seemungal T. et al. The Prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide // Am J Respir Crit Care Med. 2008. Vol. 177. P. 19–26. doi: 10.1164/rccm.200707-973OC
20. Calverley P.M., Kuna P., Monso E. et al. Beclomethasone/formoterol in the management of COPD: a randomised controlled trial // Respir. Med. 2010. Vol. 104. P. 1858–1868.
21. Wedzicha J.A. Singh D., Vestbo J. et al. Extrafine beclomethasone/ formoterol in severe COPD patients with history of exacerbations // Respir. Med. 2014. Vol. 108. P. 1153–1162.
22. Magnussen H., Disse B., Rodriguez-Roisin R. et al. Withdrawal of Inhaled Glucocorticoids and Exacerbations of COPD // N Engl J Med. 2014. Vol. 371. P. 1285–1294. doi: 10.1056/NEJMoa1407154
23. Vestbo J., Anderson J.A., Brook R.D. Fluticasone furoate and vilanterol and survival in chronic obstructive pulmonary disease with heightened cardiovascular risk (SUMMIT): a double-blind randomized controlled trial // Lancet. 2016. Vol. 387. 1817–1826.
24. Wedzicha J.A., Banerji D., Chapman K.R. Indacaterol–Glycopyrronium versus Salmeterol–Fluticasone for COPD. N Engl J Med. 2016. Vol. 374. P. 2222–2234.
25. Nannini L.J., Cates C. J., Lasserson T.J., Poole P. Combined corticosteroid and long-acting beta-agonist in one inhaler versus inhaled steroids for chronic obstructive pulmonary disease // Cochrane Database Syst Rev. 2014. Vol. 4. P. CD006826. doi:10.1002/14651858.CD006826
26. Global Initiative for asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention- NHLB/WHO Workshop Report. National Heart Lung Blood Institute, Publication number 02-3659, updated 2016//www.ginasthma.org, дата обращения: 09.02.2017.
27. Vogelmeier C.F., Bateman E.D., Pallante J. et al. Efficacy and safety of once-daily QVA149 compared with twice-daily salmeterol-fluticasone in patients with chronic obstructive pulmonary disease (ILLUMINATE): a randomised, double-blind, parallel group study // Lancet Respir Med. 2013. Vol. 1. P. 51–60.
28. Zhong N., Wang C., Zhou X. et al. LANTERN: a randomized study of QVA149 versus salmeterol/fluticasone combination in patients with COPD // Int J COPD. 2015. Vol. 10. P. 1015–1026.
29. Donohue J., Worsley S., Zhu C-Q. et al. Improvements in lung function with umeclidinium/vilanterol versus fluticasone propionate/salmeterol in patients with moderate-to-severe COPD and infrequent exacerbations // Respir Med. 2015.Vol. 109. P. 870–881.
30. Singh D., Worsley S., Zhu C-Q. et al. Umeclidinium/vilanterol versus fluticasone propionate/salmeterol in COPD: a randomised trial // BMC Pulm Med. 2015. Vol. 15. P. 91. doi: 10.1186/s12890-015-0092-1
31. D’Urzo A., Donohue J.F., Kardos P. et al. A re-evaluation of the role of inhaled corticosteroids in the management of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Expert Opin // Pharmacother. 2015. Vol. 16(12). P. 1845–1860.
32. Hogg J., Chu F., Utokaparch S. et al. The nature of small-Airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease // N Engl J Med 2004. Vol/ 350. P. 2645–2653.
33. George L., Brightling C.E Eosinophilic airway inflammation: role in asthma and chronic obstructive pulmonary disease // Ther Adv Chronic Dis. 2016. Vol. 7(1). P. 34–51. doi: 10.1177/2040622315609251
34. Pascoe S., Locantore N., Dransfield M.T. et al. Blood eosinophil counts, exacerbations and response to the addition of inhaled fluticasone furoate to vilanterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a secondary analysis of data from two parallel randomised controlled trials // Lancet Respir Med. 2015. Vol. 3.P. 435–442.
35. Pavord I.D., Lettis S., Locantore N. et al. Blood eosinophils and inhaled corticosteroid/long-acting β-2 agonist efficacy in COPD // Thorax. 2016. Vol. 71. P. 118–125. doi:10.1136/thoraxjnl-2015-207021
36. Siddiqui S.H., Guasconi A., Vestbo J. et al. Blood eosinophils: a biomarker of response to extrafine beclomethasone/formoterol in chronic obstructive pulmonary disease // Am J Respir Crit Care Med. 2015. Vol. 192(4). P. 523–525. doi: 10.1164/rccm.201502-0235LE
37. Kunz L.I.Z., Postma D.S., Klooster K. et al. Relapse in FEV1 decline after steroid withdrawal in COPD // Chest. 2015. Vol. 148(2). P. 389–396.
38. Izquierdo J.L., Rodrı´guez Glez-Moro J.M. The excessive use of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease // Arch Bronconeumol. 2012. Vol. 48. P. 207–212.
39. Miravittles M., Barrecheguren M., Román-Rodríguez M. Frequency and characteristics of different clinical phenotypes of chronic obstructive pulmonary diseases Int // J Tub Lung Dis. 2015. Vol. 19(8). P. 992–998.
40. Архипов В.В., Архипова Д.Е., Стукалина Е.Ю., Лазарев А.В. Частота встречаемости отдельных фенотипов хронической обструктивной болезни легких в Российской Федерации, их характеристики и подходы к лечению // Практическая пульмонология. 2016. № 3. С. 17 [Arhipov V.V., Arhipova D.E., Stukalina E.YU., Lazarev A.V. CHastota vstrechaemosti otdel'nyh fenotipov hronicheskoj obstruktivnoj bolezni legkih v Rossijskoj Federacii, ih harakteristiki i podhody k lecheniyu // Prakticheskaya pul'monologiya. 2016. № 3. S. 1 7 [in Russian)].
41. Pavord I.D., Lettis S., Anzueto A., Barnes N. Blood eosinophil count and pneumonia risk in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a patient-level meta-analysis // Lancet Respiartory medicine 2015. Vol. 4 (9). P.731–741.
42. Crim C., Dransfield M.T., Bourbeau J. et al. Pneumonia risk with inhaled fluticasone furoate and vilanterol compared with vilanterol alone in patients with COPD // Ann Am Thorac Soc. 2015. Vol. 12(1). P. 27–34. doi: 10.1513/AnnalsATS.201409-413OC
43. Dransfield M.T., Bourbeau J., Jones P.W. et al. Once-daily inhaled fluticasonefuroate and vilanterol versus vilanterol only for prevention of exacerbations of COPD: two replicate double-blind, parallel group, randomised controlled trials // Lancet Respir Med. 2013. Vol. 1. P. 210–223.
44. Kardos P., Wencker M., Glaab T. et al. Impact of salmeterol/fluticasone propionate versus salmeterol on exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease // Am J Respir Crit Care Med. 2007. Vol. 175. P. 144–149.
45. Singh D., Papi A., Corradi M. et aL. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting β2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRIGOLOGY): a double- blind, parallel group, randomised controlled trial // Lancet. 2016. Vol. 388. P. 963–973.
46. Aaron S.D., Vandemheen K.L., Fergusson D., Maltais F., Bourbeau J., Goldstein R. et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised trial // Ann Intern Med. 2007. Vol. 146. P. 545–555.
47. Welte T., Miravitlles M., Hernandez P., Eriksson G., Peterson S., Polanowski T. et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am J Respir Crit Care Med. 2009. Vol. 180. P. 741–750.
48. Cazzola M., Ando F., Santus P., Ruggeri P., Di Marco F., Sanduzzi A. et al. A pilot study to assess the effects of combining fluticasone propionate/salmeterol and tiotropium to the airflow obstruction of patients with severe-to-very severe COPD // Pulm Pharmacol Ther. 2007.Vol. 20. P. 556–561.
49. Karner C., Cates C.J. Combination inhaled steroid and long-acting beta2-agonist in addition to tiotropium versus tiotropium or combination alone for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2011. Vol. 3. P CD008532.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?