Введение
Кларитромицин был одобрен для клинического применения в 1991 году в форме быстро всасывающегося препарата, который следует принимать в дозе 2 таблетки в сутки. В течение последних 10 лет кларитромицин продемонстрировал высокую клиническую и микробиологическую эффективность в лечении пациентов с различными инфекциями верхних и нижних дыхательных путей [3,7,8].
Была также разработана пролонгированная форма кларитромицина – таблетки, покрытые пленкой (Biaxin®, XL Filmtab®), которые можно принимать 1 раз в сутки. Целью создания этой формы являлось повышение удобства приема препарата и его переносимости.
В нескольких опубликованных ранее обзорах обсуждалось применение стандартной формы кларитромицина в лечении инфекций дыхательных путей [3,7,9]. Целью настоящей работы является подробный анализ клинической фармакологии пролонгированной формы кларитромицина в лечении обострения хронического бронхита (ОХБ), внебольничной пневмонии (ВП) и острого гайморита. Кроме того, обзор включает последние данные о клинической эффективности пролонгированной формы кларитромицина в лечении пациентов со стрептококковым тонзиллитом и фарингитом, хотя препарат и не одобрен для применения по этим показаниям в США.
Фармакодинамические
характеристики
Макролидные антибиотики были выделены из культуры Streptomyces spp., взятой из образцов почвы Филиппинского острова Paray [1,2,6]. Полусинтетический макролид кларитромицин (6–О–метилэритромицин) был разработан в результате химического модифицирования эритромицина, продукта обмена Streptomyces spp. (рис. 1) [3,10].
Кларитромицин синтезируют путем замещения гидроксильной группы эритромицина в положении С6 на метокси–группу. За счет этого, в частности, кларитромицин более активен в отношении нескольких чувствительных к макролидам микроорганизмов, включая Staphylococcus aureus, Helicobacter pylory, Moraxella catarrhalis, и в сочетании с его активным метаболитом 14–гидрокси–кларитромицином – в отношении Haemophilus influenzae [11]. Метилирование гидроксигруппы эритромицина в положении С6 также улучшает кислотную устойчивость, что имеет ряд последствий. Во–первых, кларитромицин лучше и более стабильно всасывается из желудочно–кишечного тракта [12]. Во–вторых, кларитромицин при низких значениях рН не распадается на элементы, ответственные за возникновение значительной части побочных эффектов эритромицина, развивающихся со стороны желудочно–кишечного тракта [11]. И, наконец, большая устойчивость кларитромицина в кислой среде эндосом может повышать активность препарата в отношении внутриклеточных патогенов.
Механизм действия
Предполагаемый механизм действия и селективность токсичности кларитромицина, как и других макролидов, могут быть объяснены на основании различий в синтезе белка в прокариотических и эукариотических клетках. Макролиды оказывают свое антибактериальное действие путем блокирования синтеза белка на уровне рибосомальной РНК (рРНК). Считается, что они обратимо связываются с 23S рРНК и части 50S [13], содержащей участок, формирующий активный центр пептидилтрансферазы [14]. Угнетение пептидилтрансферазы блокирует перемещение транспортной РНК (тРНК) из области аминокислоты (А) в область полипептида (П). Кроме того, макролиды, содержащие 14 и 16 элементов, также непосредственно связываются с несколькими белками 50S части рибосом, что следует учитывать [13]. Экспериментальные данные указывают и на то, что макролиды ослабляют неспецифическое взаимодействие между рибосомами и пептидил–тРНК, что приводит к их диссоциации [15]. В большинстве случаев макролиды оказывают бактериостатическое действие, однако оно может быть и бактерицидным, что зависит от концентрации препарата, вида микроорганизма, фазы роста бактерий, размеров очага поражения и рН среды [5,8].
По сравнению с прокариотами у эукариот рибосомы больше, состоят из 60S и 40S частей, которые вместе формируют 80S структуру. У эукариот элементу 23S соответствует 28S [14]. Эти эволюционные различия в структуре рибосом объясняют селективность токсичности макролидов.
Резистентность
Изменения области связывания макролидов с рибосомой в результате действия рибосомальной метилазы, стали первым изученным механизмом резистентности к макролидам [16–19]. Микроорганизмы, резистентные к макролидам посредством данного механизма, также обычно имеют перекрестную резистентность к линкозамидам и стрептограмину В (фенотип MLSB) [12]. Известно, что макролиды, состоящие из 14 и 15 элементов (но не из 16), являются мощными индукторами этого фермента [12].
Более частым механизмом развития резистентности к макролидам является удаление их из клеток в результате действия специальных насосов [5,16]. Почти все штаммы H. influenzae обладают внутренним насосом для удаления макролидов, что частично объясняет более высокие значения концентраций макролидов, действующих на этот микроорганизм, по сравнению с таковыми, действующими на Streptococcus pneumoniae (табл. 1) [20].
Антибактериальная активность in vitro
В данном разделе представлены данные об антибактериальной активности in vitro кларитромицина в отношении тех микроорганизмов и инфекций ими вызываемых, для лечения которых одобрен пролонгированный кларитромицин, а именно S. pneumoniae, H. influenzae, H. parainfluenzae, M. catarrhalis, Chlamidia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae. Под активностью in vitro понимают значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК), определенные с применением стандартной методики в агаре или при разведении в бульоне. МИК называют наименьшую концентрацию антибактериального препарата, полностью угнетающую видимый рост патогена после стандартного инкубационного периода (как правило, от 16 до 20 часов) [21,22]. Количество микроорганизмов обычно составляет 104 колоний образующих единиц (КОЕ) на одну точку в агаре и от 105 до 106 КОЕ/мл в бульоне.
Важным является то, что сравнение значений МИК in vitro следует проводить только между разными макролидами, имеющими общие свойства [23,24]. Несмотря на структурное сходство между кларитромицином и азитромицином (имеет 15 элементов), они имеют разную бронхолегочную фармакокинетику [25] и воздействуют на Streptococcus spp. и H. influenzae по–разному [26]. Не вызывает сомнений, что активность макролидов in vitro может уступать истинному клиническому потенциалу препаратов, так как они могут оказывать иммуномодулирующее действие у пациентов с поражением дыхательных путей [12,27–31].
Чувствительность микроорганизмов к антибактериальным препаратам имеет временные [32] и географические [33] различия. В этой связи наиболее ценными являются данные, полученные в исследованиях, проведенных с 1996 года [4,34]. Особое внимание уделено исследованиям, проводившимся в соответствии с требованиями Национального Комитета по клиническим лабораторным стандартам (НККЛС) [22]. Большинство патогенов были получены в больницах и вне больниц в Азии, Европе, Северной и Южной Америке в рамках исследований SENTRY и ALEXANDER.
Данные о значениях МИК для некоторых микроорганизмов представлены в таблице 1. Слово «чувствительный» означает, что патоген будет угнетен при концентрации препарата, обычно достигаемой в тканях при его приеме. Тем не менее клиническая эффективность не обязательно точно может быть предсказана чувствительностью in vitro.
Streptococcus pneumoniae
В нескольких исследованиях была оценена чувствительность к кларитромицину хорошо и умеренно чувствительных, а также резистентных к пенициллину S. pneumoniae (табл. 2) [35–37]. Как и эритромицин, кларитромицин обладает высокой активностью против чувствительных к пенициллину S. pneumoniae (МИК90<0,125 мг/л) и низкой в отношении резистентных к пенициллину штаммов (МИК90>64 мг/л). В отношении практически всех штаммов S. pneumoniae кларитромицин и эритромицин обладают сходной антибактериальной активностью (табл. 2) [33,35,38–40].
Данные, полученные в международных исследованиях, показывают, что чувствительность S. pneumoniae к кларитромицину является низкой в Японии (32%), Китае (26%) и Франции (42%) и высокой в Великобритании (91%), Германии (90%), Бразилии (95%) и США (77%). В то же время комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой (от 64 до 99%), цефтриаксон (от 73 до 99%) и левофлоксацин (от 99 до 100%) обладали большей и более стабильной активностью в различных географических областях [42]. Следует отметить, что в последние годы отмечается резкий рост форм S. pneumoniae, резистентных к действию левофлоксацина (по сравнению с 1998 годом), что было показано в исследовании, проведенном в Гонконге в 2000 году и включавшем 180 образцов. Важно, что частота штаммов S. pneumoniae, резистентных к левофлоксацину, за период менее 2 лет выросла с 5,5 до 13,2%, а среди пенициллин–резистентных форм с 9,2 до 28,4%. Это связывают с появлением левофлоксацин–резистентного штамма Spain23F–1.
Грамнегативные бактерии
В таблице 3 представлены данные об антибактериальной активности (в форме показателей МИК) кларитромицина и эритромицина в отношении грамотрицательных микроорганизмов, часто вызывающих инфекции дыхательных путей.
Haemophilus influenzae
Активность кларитромицина в отношении H. influenzae вариабельна (МИК90 от 8 до 16 мг/л), при этом от 61 до 95% микроорганизмов (b–лактамаз–позитивных и –негативных) были чувствительны к данному препарату. Средние значения МИК50 и МИК90 кларитромицина оказались примерно в 2 раза больше, чем у эритромицина, но эти данные могут недооценивать активность кларитромицина у взрослых. Последнее связано с тем, что в отличие от эритромицина печеночный метаболизм кларитромицина приводит к формированию активного метаболита 14–гидрокси–кларитромицина, активность которого в отношении H. influenzae аналогична таковой эритромицина [50,51]. В отношении нескольких штаммов H. influenzae комбинированная ингибирующая активность кларитромицина и 14–гидрокси–кларитромицина была содружественной, а в некоторых случаях и синергичной [52,53].
Haemophilus parainfluenzae
Количество данных об активности кларитромицина в отношении H. parainfluenzae в настоящее время ограничено. В исследовании, проведенном в Европе, было показано, что количество изолятов H. parainfluenzae, чувствительных к кларитромицину, аналогично таковому для H. influenzae [49]. В то же время только 61% выделенных H. parainfluenzae были чувствительными к кларитромицину, в то время как 99% были чувствительны к азитромицину. Также высокоактивными оказались амоксициллин (85%), комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой (100%) и фторхинолоны: ципрофлоксацин (99%), левофлоксацин (100%) и грепафлоксацин (100%) [49].
Moraxella catarrhalis
По данным исследований, проведенных в Европе и США, практически все штаммы M. catarrhalis продуцируют b–лактамазу [8,35,38,41,54]. В связи с тем, что НККЛС не представил данных о концентрациях антибактериальных препаратов, угнетающих рост M. catarrhalis, в нескольких исследованиях данного микроорганизма применялись показатели, рассчитанные для H. influenzae или для бактерий, хорошо растущих в стандартной среде Мюллера–Хинтона [8,38,41,54]. Существенных отличий между значениями МИК для разных макролидов не выявлено, при этом кларитромицин и эритромицин показали высокую активность (табл. 3). M. catarrhalis также очень чувствительна ко многим b–лактамным препаратам (кроме ампициллина), фторхинолонам и тетрациклинам [8,35,38,41].
Атипичные патогены
Кларитромицин одобрен для лечения ВП, вызванной M. pneumoniae и C. pneumoniae, и обладает высокой активностью в отношении обоих возбудителей [55–57]. Также показана высокая активность кларитромицина в отношении Legionella pneumophila [55]. Тем не менее корреляцию между данными, полученными in vitro, и клинической эффективностью еще предстоит подтвердить [58].
Бактерицидное действие
НККЛС определяет минимальную бактерицидную концентрацию, как концентрацию препарата, убивающую >99,9% микроорганизмов (то есть снижающую количество КОЕ/мл на 3 порядка) [59]. В целом макролиды оказывают бактерицидное действие на S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis, однако количественные показатели подобного действия варьируют.
По данным Канадского исследования, кларитромицин, эритромицин и азитромицин обладали близкими показателями бактерицидного действия при 4*МИК в отношении S. pneumoniae, полученных из верхних и нижних дыхательных путей, независимо от степени чувствительности последних к пенициллину [60]. В отношении пенициллин–резистентного штамма S. pneumoniae каждый из макролидов и b–лактамный препарат цефдиторен оказывал бактерицидное действие через 6 часов, в то время как комбинация амоксициллин–клавулановая кислота оказывала подобное действие через 24 часа [61].
В нескольких исследованиях была изучена бактерицидная активность кларитромицина и его метаболита 14–гидрокси–кларитромицина в сыворотке крови [52,53,64–66]. Хотя большинство инфекций не являются гематогенными, результаты этих исследований содержат информацию о потенциальной бактерицидной активности во внесосудистом пространстве. Следует отметить, что активность in vitro кларитромицина и 14–гидрокси–кларитромицина возрастает в присутствии сыворотки крови [53,67]. В проспективном фармакологическом исследовании, 11 здоровых добровольцев–мужчин однократно принимали кларитромицин пролонгированного действия в дозе 1000 мг. Кровь из вены брали через 0, 2, 6, 12 и 24 часа после приема препарата. Каждый из образцов крови заражали штаммами S. pneumoniae, обладавшим генами выведения mef (генотип M). Бактерицидное действие сыворотки в отношении штаммов с МИК менее 2,0 мг/л было достигнуто в течение 24 часов, однако в отношении штаммов с МИК от 4,0 до 8,0 мг/л подобное действие отсутствовало [64].
При добавлении клинически значимого количества кларитромицина и его активного метаболита 14–гидрокси–кларитромицина (в соотношении 4:1) к сыворотке, зараженной H. influenzae, погибали 15 из 16 штаммов [53]. В то же время Dabernet и соавт. [52] показали, что кларитромицин и 14–гидрокси–кларитромицин in vivo содержатся в соотношении примерно 5:3. Тем не менее комбинация кларитромицина и 14–гидрокси–кларитромицина в дозе от 1/4 до 1/2 их МИК снижала количество жизнеспособных H. influenzae на 5 порядков [53].
Постантибиотическое действие (ПАД)
Было показано, что кларитромицин оказывает ПАД на различные патогены, вызывающие инфекции дыхательных путей, включая S. pneumoniae (чувствительные и резистентные к пенициллину), S. pyogenes, M. catarrhalis и H. influenzae [53,60,68–70].
Контакт с кларитромицином (в концентрации 10*МИК) в течение 1 часа приводил к развитию ПАД у 10 штаммов S. pneumoniae, в разной степени чувствительных к пенициллину по данным Датского исследования [69]. Средняя длительность ПАД кларитромицина в отношении чувствительных, умеренно чувствительных и резистентных к пенициллину штаммов S. pneumoniae составила примерно 3,6, 3,0 и 2,4 часа соответственно.
Также кларитромицин имел ПАД на чувствительные и резистентные к пенициллину штаммы пневмококков, выделенных от пациентов в Канаде [60]. Во всех случаях ПАД был не менее чем в 4 раза более длительным, чем у b–лактамных препаратов. ПАД ципрофлоксацина у резистентных к пенициллину пневмококков было на 1 час большим, но не превосходило таковое у чувствительных к пенициллину микроорганизмов.
Полученные при применении такой же методики значения длительности ПАД кларитромицина и других макролидов в отношении b–лактамаз–положительных (n=5) и b–лактамаз–отрицательных (n=5) штаммов H. influenzae были значительно меньше, чем в случае S. рneumoniae [60].
Длительность ПАД макролидов также была меньшей в отношении b–лактамаз–отрицательных (n=1) и – положительных M. catarrhalis (n=9) при сравнении с S. pneumoniae, при этом ПАД кларитромицина и азитромицина составили примерно 2 часа в отношении обеих форм бактерий. В целом кларитромицин и азитромицин имели более длительное ПАД по сравнению с исследованными b–лактамными препаратами и ципрофлоксацином [60].
В концентрациях, близких к достигаемым в эпителиальной жидкости, кларитромицин (30 мкг/мл) и азитромицин (3 мкг/мл) оказывали ПАД на S. pneumoniae и H. influenzae [68]. Длительность ПАД на S. pneumoniae кларитромицина (примерно 3,2 часа) была значительно большей, чем азитромицина (примерно 1,5 часа), в то время как в отношении H. influenzae более длительным ПАД обладал азитромицин (примерно 2,1 и 1,2 часа соответственно) (оценено по данным графика).
В культуре H. influenzae, подвергнутой действию МИК кларитромицина (2 мг/л), 14–гидрокси–кларитромицина (1 мг/л) или эритромицина (2 мг/л) в течение 2 часов, время, необходимое для увеличения количества живых клеток в 10 раз, увеличивалось примерно на 1 час [53]. Интересно, что комбинация кларитромицина и 14–гидрокси–кларитромицина увеличивала задержку на 1,8 часа.
Активность in vivo
Эффективность кларитромицина исследована на различных животных моделях. С целью определения эффективности антибактериальной защиты при введении высоких доз кларитромицина перорально или подкожно, а также 14–гидрокси–кларитромицина и эритромицина была изучена экспериментальная модель, созданная при интратрахеальном введении H. influenzae (от 1 до 3*109 КОЕ) самкам мыши (n=6) [50]. МИК кларитромицина и эритромицина при действии на штаммы H. influenzae составляла 2 мг/л, а 14–гидрокси–кларитромицина – 1 мг/л. Эти значения МИК соответствовали нижним значениям спектра действия этих препаратов на H. influenzae (табл. 3). Через 4 часа после заражения каждая мышь получала две дозы по 100 мг/кг антибактериального препарата (через интервал в 12 часов) перорально или подкожно. Клиническое улучшение отмечалось через трое суток после инфицирования, и все мыши выжили. При сравнении с контрольной группой через 24 часа все особи, получавшие антибактериальные препараты как перорально, так и подкожно, имели меньшие на 2 порядка показатели содержания бактерий (p<0,05) [50].
В экспериментальных моделях крыс, инфицированных H. Influenzae, кларитромицин был эффективным в дозах от 120 мг/кг/сут. В то время как кларитромицин был эффективен в отношении штамма MLSB S. pneumoniae при ежедневном назначении в дозе 12,5 мг/кг, у мышей, инфицированных данными микроорганизмами с metE резистентностью, были необходимы более высокие дозы (100 мг/кг) [71].
По данным других исследований, у мышей с нейтропенией и инфекцией легких, вызванной S. pneumoniae (чувствительной к кларитромицину) [72,73] или с низким уровнем mefA–резистентности [73–75], кларитромицин был эффективен.
Иммунологическое воздействие
Макролиды активно и пассивно накапливаются фагоцитирующими клетками иммунной системы, в которых они оказывают антибактериальное и иммуномодулирующее действие [12,76–78]. В исследованиях, проведенных in vitro, кларитромицин оказывал более выраженное по сравнению с эритромицином внутрифагоцитарное антибактериальное действие на S. aureus, Listeria monocytogenes и Legionella micdadei [77]. Учитывая чрезвычайно высокую антибактериальную активность in vitro кларитромицина в отношении M. pneumoniae и C. pneumoniae, можно предполагать, что активность препарата против этих агентов in vivo должна оставаться столь же высокой [79].
Иммуномодулирующая активность макролидов включает действие на воспаление, защитные механизмы организма, клетки опухолей и секрецию в дыхательных путях [80]. Противовоспалительное действие макролидов связано со снижением выработки провоспалительных медиаторов и цитокинов [81,82], и применение этих препаратов усиливает восстановительные процессы у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей [83,84]. Противовоспалительное действие было отмечено у пациентов, принимавших макролиды длительное время и в небольших дозах по поводу хронических воспалительных заболеваний дыхательных путей (синуситы, бронхиты, пневмонии). Важно, что подобные дозы не приводили к развитию клинически значимой резистентности или иммуносупрессии, хотя для подтверждения этих данных необходимы крупные и хорошо спланированные исследования [84].
Противовоспалительные свойства кларитромицина были продемонстрированы в нескольких клинических исследованиях, показавших, что прием данного препарата приводил к снижению выраженности клинических симптомов хронического синусита [27,31,85]. В одном из подобных исследований [27] было выявлено значительное снижение уровней разных маркеров воспаления слизистой синусов, включая интерлейкин–6 (ИЛ–6), ИЛ–8, фактор некроза опухоли–a, количества макрофагов и эозинофилов у 20 пациентов с клинически стабильным хроническим синуситом, получавших кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Угнетение выработки мокроты, по–видимому, связанное со снижением выраженности воспаления в дыхательных путях, также было отмечено у пациентов с хроническими заболеваниями дыхательных путей, получавших длительное лечение макролидами (данные представлены в обзоре Tagaya и соавт. [86]).
В исследованиях, проведенных in vitro, кларитромицин угнетал выработку провоспалительных медиаторов ИЛ–1a, ИЛ–1b и фактора некроза опухоли–a. Кларитромицин также увеличивал синтез ИЛ–10, который угнетает синтез провоспалительных цитокинов [27].
У мышей кларитромицин угнетал выработку ИЛ–1 перитонеальными макрофагами (в дозе 1 мг/л), пролиферацию лимфоцитов (в дозе 10 мг/л) и трасформацию лимфоцитов селезенки человека (в дозе 0,1 мг/л) (табл. 4). Исследования, проведенные с применением эпителиальных клеток носа и бронхов, а также фибробластов, показали, что макролиды угнетают синтез провоспалительных цитокинов и молекул адгезии на уровне факторов транскрипции [28–30].
Фармакокинетические свойства
Данные об абсорбции стандартной и пролонгированной форм кларитромицина представлены в таблице 4. Большая часть данных о фармакокинетике кларитромицина получена в исследованиях стандартной формы препарата и ранее была подробно представлена [8,9]. Хотя обе формы препарата имеют одинаковую площадь под кривой концентрация в плазме–время (ППК), между ними существуют некоторые качественные (но не количественные) различия в отношении распределения, метаболизма и выведения. В данном разделе кратко представлены данные о распределении стандартного кларитромицина после абсорбции из желудочно–кишечного тракта. Выводы из этих фактов могут быть распространены и на пролонгированную форму.
Основным фармакокинетическим параметром для антибактериальных препаратов является вопрос о том, насколько достижение значений МИК может гарантировать уничтожение бактерий in vivo. В то же время высокая эффективность in vivo может быть достигнута, даже если микроорганизмы оказались нечувствительными к действию препарата по данным исследования in vitro [24]. В подобных случаях важно выявить те факторы, которые коррелируют с действием препарата in vivo. В случае кларитромицина есть два важных фактора, определяющих его активность in vivo: длительность периода между приемом доз препарата, в течение которого его концентрация превышает МИК в плазме крови и тканях, а также соотношение ППК/МИК [88,89]. Так как большинство инфекционных агентов располагаются за пределами сосудов во внеклеточной жидкости, наиболее интересным является соотношение площадь под кривой/концентрация в межклеточной жидкости/МИК, однако получение подобных данных затруднительно. Тем не менее концентрация препарата в сыворотке крови хорошо коррелирует с его концентрацией в межклеточной жидкости. В нескольких исследованиях была изучена взаимосвязь между внутрилегочной кинетикой кларитромицина и его активностью in vitro.
Абсорбция
У 30 здоровых добровольцев прием пролонгированного кларитромицина в дозе 1000 мг (2 таблетки по 500 мг) один раз в сутки (во время еды) в течение 5 дней приводил к достижению стабильной пиковой концентрации (Cmax) 2,59 мг/л через 7,8 часов (tmax). По сравнению со стандартной формой пролонгированный кларитромицин позже достигал меньших значений Cmax (p<0,05) (табл. 4) [87].
Хотя ППК кларитромицина при приеме пролонгированной формы 1 раз в сутки была меньше, чем при приеме стандартной формы 2 раза в сутки (p<0,05), 90%–й доверительный интервал для обеих форм находился в пределах стандартных пределов от 0,80 до 1,25, что указывает на биологическую эквивалентность (примерная биодоступность 0,903) [90]. Близкие показатели для обеих форм препарата были получены также и в отношении 14–гидрокси–кларитромицина. В действительности, ППК для 14–гидрокси–кларитромицина была несколько больше в случае пролонгированной формы (15,10±3,20 мг*ч/л), чем у стандартной формы (14,40±2,90 мг*ч/л) (табл. 4).
Колебания концентрации препарата в плазме при приеме пролонгированной формы были значительно меньшими по сравнению со стандартной формой (p=0,0001). Особенно это различие было выраженным в период с 3 до 12 часов после приема стандартного кларитромицина, когда скорость выведения значительно превышала скорость абсорбции. При приеме же пролонгированной формы, напротив, концентрация кларитромицина в плазме достигала плато именно в это время, начиная снижаться лишь во второй части 24–часового интервала.
Среди 32 добровольцев, получавших пролонгированный кларитромицин в дозе 1000 мг в сутки в течение 5 дней, ППК была примерно на 30% меньше среди тех, кто принимал препарат на пустой желудок, по сравнению с теми, кто принимал лекарство во время еды (35.9 и 49,2 мг*ч/л, p<0,05) [87]. Значения Cmax составили 2,33 мг/л и 3,91 мг/л в первой и второй группах, соответственно, но показатели tmax были примерно одинаковыми (около 5,5 часов). В этой связи пролонгированный кларитромицин следует принимать во время еды.
Распределение
Являясь липофильным основанием с рКа=8, кларитромицин слабо ионизируется в крови, быстро и интенсивно проникая в жидкие среды организма (слюну, мокроту, эпителиальную жидкость, слизистую носа, жидкость среднего уха) и ткани (миндалины и легкие) [12,25,91]. Растворимость кларитромицина выше во внутриклеточных областях с более кислой средой, таких как эндосомы, важное место нахождения инфекционных агентов. Эти физико–химические свойства кларитромицина могут частично объяснить его высокие концентрации во внесосудистом и внутриклеточном пространствах. Следует отметить, что антибактериальная активность препарата снижается вместе с рН среды, так как он ионизируется [11] и снижается количество неионизированного вещества. Тем не менее в целом внутриклеточный уровень неионизированного препарата может оставаться достаточно высоким для того, чтобы он оказывал свое антибактериальное действие.
Вследствие обширного распределения кларитромицин обладает большим объемом распределения (от 191 до 306 л у взрослых) [93]. От 42 до 72% абсорбированного препарата связывается с белками плазмы крови [93]. Проникновение кларитромицина в ткань легких происходит посредством как пассивной диффузии, так и активного транспорта [12,76,77]. Прием как стандартной, так и пролонгированной формы кларитромицина позволяет достичь его уровней в сыворотке, тканях легких и альвеолярных макрофагах, которые превышают значения МИК для многих бактерий, вызывающих инфекции дыхательных путей (табл. 1).
Кларитромицин проникает в ткани и жидкости организма. Важным для лечения инфекций дыхательных путей является то, что концентрация кларитромицина в миндалинах и тканях легких в 2–6 раз превышает таковую в сыворотке [94]. Концентрация кларитромицина в эпителиальной жидкости и альвеолярных макрофагах превышает его уровни в плазме крови в 10 и 100 раз соответственно. Метаболит кларитромицина 14–гидрокси–кларитромицин также интенсивно проникает в легкие и жидкости, достигая концентрацию в альвеолярных макрофагах, примерно в 100 раз превышающую концентрацию в плазме [91,95,100]. Проникание активного метаболита в легкие является важным, так как активность кларитромицина in vitro против H. influenzae усиливается в присутствии 14–гидрокси–кларитромицина [63].
В недавнем исследовании было показано, что концентрации кларитромицина в эпителиальной жидкости и альвеолярных макрофагах были значительно выше (в 2–13 и 50–700 раз соответственно), чем в плазме в течение всего 24–часового интервала между приемами препарата. В этом исследовании 42 здоровых некурящих взрослых человека получали пролонгированный кларитромицин в дозе 1000 мг 1 раз в сутки (в общей сложности 5 раз) [96]. Через 3, 9, 12, 24 и 48 часов после последнего приема выполняли бронхоскопию и альвеолярный лаваж. Сходные данные были получены в исследованиях однократного и многократного приема стандартного кларитромицина здоровыми добровольцами, по результатам которых кларитромицин достигал значительно более высоких концентраций в эпителиальной жидкости и альвеолярных макрофагах, чем в плазме или сыворотке крови [25,97,98].
Метаболизм и выведение
Кларитромицин подвергается интенсивному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 (CYP) при первом прохождении через печень. Биотрансформация заключается прежде всего в реакциях окисления первой фазы, включая CYP–зависимое гидроксилирование и деметилирование [101]. Исследования in vitro с применением печени человека показали, что основным семейством ферментов, участвующих в этих реакциях является CYP3А, и прежде всего изофрома CYP3А4 [101]. Изоформы CYP3А являются наиболее распространенными в печени, сa:2:{s:4:"TEXT";s:86272:"оставляя примерно 28% от общего количества CYP [102]. Меньшее значение в метаболизме кларитромицина могут играть CYP1А, CYP2С, CYP2D и CYP2Е [101]. Из восьми известных метаболитов кларитромицина [93] микробиологически активное 14–гидрокси производное является единственным, обнаруживаемым в существенных концентрациях в плазме, а значения Cmax и ППК достигают от 30 до 40% таковых для исходного вещества (табл. 4) [9]. Выработка этого активного метаболита ограничена возможностями ферментов семейства CYP3А [88].
Выведение кларитромицина из организма осуществляется почками и печенью в нелинейной, дозозависимой форме. Насыщение путей выведения объясняет непропорциональность роста Cmax и ППК при повышении дозы. Содержание исходного вещества и его метаболитов в моче и кале примерно одинаково [88]. Выведение кларитромицина после приема пролонгированной формы препарата к настоящему времени не исследовано.
Взаимодействие с другими
лекарственными препаратами
Взаимодействие кларитромицина с другими лекарственными препаратами хорошо изучено и подробно представлено в опубликованном ранее обзоре [3]. Наиболее часто подобное взаимодействие связано с угнетением CYP450, особенно семейства CYP3А. Кларитромицин обладает меньшим сродством к CYP3А4 по сравнению с эритромицином и не имеет такого количества видов взаимодействия с другими препаратами [3]. Субстратами CYP3А4, с которыми кларитромицин взаимодействует в клинически важной степени, является карбамазепин, циклоспорин, антигистаминные препараты и варфарин [3,102–105]. У пациентов, получавших кларитромицин и дигоксин, отмечено повышение концентрации последнего [105]. Предполагается, что кларитромицин способен угнетать связанную с Р–гликопротеином канальцевую секрецию дигоксина, что приводит к повышению концентраций дигоксина в сыворотке крови при совместном приеме этих препаратов [106].
Особенно важным является то, что макролиды не следует принимать вместе с терфенадином, астемизолом, цизапридом или пимозидом в связи с возможностью удлинения интервала QT, что повышает риск развития опасных аритмий. У пациентов, принимавших кларитромицин и теофиллин, отмечено повышение уровней последнего в сыворотке крови [105], указывающее на то, что у некоторых пациентов следует корректировать дозы теофиллина при одновременном приеме кларитромицина [103].
Таким образом, при приеме кларитромицина с перечисленными выше препаратами следует проводить активное наблюдение за больными и контролировать уровень препаратов.
Терапевтическое применение
Клиническая эффективность пролонгированного кларитромицина в дозе 1000 и 500 мг один раз в сутки была исследована в рандомизированных двойных слепых исследованиях у взрослых больных ОХБ, ВП и острым гайморитом. Кроме того, есть данные недавнего исследования, в котором оценивалась эффективность пролонгированного кларитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки у пациентов сo стрептококковым фарингитом и тонзиллитом (табл. 5). Анализ клинической эффективности был основан на больных, которых удалось оценить.
В исследованиях эффективности кларитромицина у больных с ОХБ и ВП результаты оценивали по данным «клинического излечения» и «микробиологического излечения» к моменту последнего посещения. На результаты подобных исследований могут оказать влияние разные факторы, включая особенности оказания медицинской помощи и географическое расположение территории, в которой проводили исследование, тяжесть заболеваний, наличие сопутствующей патологии, а также возраст пациентов. В этой связи набор пациентов осуществляли в большом количестве центров (n>37) и контролировали сопоставимость демографических показателей. Основным критерием включения в каждом из исследований являлось наличие того или иного заболевания в соответствии с критериями, приведенными ниже. Пациенты, получавшие теофиллин (или любой другой метилксантин), карбамазепин, эрготамин, дигидроэрготамин, варфарин, триазолам, диазепам, фенитоин или дигоксин могли быть включены в случае, если была возможность контролировать уровни этих препаратов в крови и развитие неблагоприятных эффектов. Были также общие для всех исследований критерии исключения, а именно:
• Непереносимость макролидов
• Прием системных антибактериальных препаратов в течение 2 недель до начала исследования
• Прием иммунодепрессантов
• Выраженная печеночная или почечная недостаточность
• Беременность или кормление грудью
Обострение хронического бронхита (ОХБ)
Три из проведенных исследований [99,107,109] согласовывались с последними рекомендациями FDA по проведению клинических исследований антибактериальных препаратов для лечения ОХБ [114]. Частота излечивания снизилась по сравнению с проведенными ранее исследованиями, так как в последних рекомендациях отсутствует применявшееся ранее понятие «улучшение». Клиническое излечение определяли, как восстановление или улучшение (возвращение к исходному состоянию) симптомов и признаков, имевших место до начала лечения, при котором дальнейшее лечение не было нужным. Безуспешным лечение считали при отсутствии улучшения или ухудшении симптомов заболевания, потребовавших назначения дополнительной антибактериальной терапии. Бактериологическим излечением считали отсутствие при обследовании после лечения возбудителя, имевшего место в начале заболевания [99,107,109].
В исследования включали мужчин и женщин в возрасте от 40 лет с диагнозом ОХБ и объемом форсированного выдоха в течение первой секунды <70%. Пациенты должны были иметь в анамнезе хронический бронхит (определявшийся как кашель с мокротой в течение более 2 лет подряд или в течение большинства дней за 3 месяца подряд). Включенные в исследование пациенты отмечали продуктивный кашель (>25 лейкоцитов и <10 эпителиальных клеток в поле зрения при увеличении в 100 раз). К числу клинических признаков заболевания относились кашель, температура и затрудненное дыхание. Пациентов, имеющих другие заболевания дыхательной системы (например, рентгенологические признаки пневмонии), исключали из исследования [99,107,109].
В двух исследованиях было показано, что прием пролонгированного кларитромицина в дозе 1000 мг в сутки приводит к такой же частоте клинических и микробиологических выздоровлений, как и прием стандартного кларитромицина в дозе 500 мг два раза в сутки в течение 7 дней [107] или комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой (875/125 мг два раза в сутки) в течение 10 дней (табл. 5) [99]. При последнем обследовании включенных в эти работы пациентов, не было выявлено статистически достоверных различий в эффективности проведенного лечения – за одним исключением. Пациенты, получавшие пролонгированный кларитромицин по сравнению с теми, кто получал стандартный кларитромицин (96 и 85%, р=0,028) [107] или комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой (85 и 75%, р=0,045) [99], отметили уменьшение или прекращение выделения гнойной мокроты. Предварительные результаты третьего исследования, в котором сопоставляли эффективность 5–дневных курсов пролонгированного кларитромицина в дозе 500 мг 1 раз сутки и стандартного кларитромицина в дозе 250 мг 2 раза в сутки в лечении ОХБ, показали, что обо подхода были одинаково эффективны в достижении клинического и бактериологического излечения, при этом большинство пациентов (94%) имели в анамнезе хроническую обструктивную болезнь легких [109]. В каждой из групп пациентов в данном исследовании было отмечено исчезновение или улучшение симптомов ОХБ более чем в 90% случаев.
Кроме того, в недавно проведенном Weiss и соавт. [111] исследовании было показано, что прием пролонгированного кларитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней был столь же эффективен, как и прием стандартного препарата в дозе 250 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней (табл. 5).
Частота эрадикации патогенных микроорганизмов среди пациентов, получавших разные виды лечения, в исследованиях Adler [107] и Anzueto [99] была схожей (от 86 до 89%). Данные показатели, полученные в двойном слепом исследовании [107], представлены на рисунке 2.
Важным является то, что изоляты H. influenzae, которые были резистентны к кларитромицину in vitro до начала лечения, были эрадицированы у пациентов, получавших пролонгированный кларитромицин, что сопровождалось клиническим выздоровлением [99]. Особенно хорошо спланированным в этом отношении было исследование Anzueto и соавт. [99]. Это было связано с включением в работу пациентов, возбудители заболевания которых исходно были резистентны к кларитромицину.
Внебольничная пневмония
Эффективность пролонгированного кларитромицина в лечении ВП была сопоставлена с эффективностью левофлоксацина в рандомизированном двойном слепом исследовании [108]. Эффективность оценивали, как исчезновение клинических признаков заболевания, бактериологически подтвержденное эрадикацией возбудителя, и исчезновение рентгенологических признаков пневмонии. Клиническим излечением называли «исчезновение или значительное уменьшение выраженности всех признаков и симптомов пневмонии и улучшение или отсутствие прогрессирования рентгенологических изменений или отсутствие пневмонии или другой инфекционной патологии, требующей проведения дополнительной антибактериальной терапии» [108]. Лечение считали безуспешным, если отсутствовало улучшение или ухудшение имевших место до начала лечения клинических признаков и симптомов заболевания через 3–5 дней после начала лечения (в связи с чем возникала необходимость в назначении дополнительной терапии) или не было улучшений, как минимум, в трех клинических проявлениях заболевания через 3 дня после начала лечения или прогрессирования рентгенологических отклонений [108]. Бактериологическим излечением считали отсутствие патогенов, имевших место до начала лечения, при обследовании по окончании терапии [108].
Для включения в исследования мужчины и женщины должны были иметь клинические признаки и симптомы, характерные для пневмонии, а также рентгенограмму грудной клетки с характерными изменениями, выполненную в течение 48 часов до начала лечения. В течение 48 часов до начала лечения у пациентов также брали образцы мокроты, которые окрашивали по Граму. Гнойной мокроту считали при наличии >25 лейкоцитов и <10 эпителиальных клеток в каждом из 10–20 полей зрения. В исследование не включали пациентов, находящихся на долговременном стационарном наблюдении, а также госпитализированных в течение 4 недель до начала исследования. Также исключали больных, имевших другие заболевания легких (например, туберкулез или кистозный фиброз) [108].
Результаты исследования (n=252) показали, что 7–дневный курс лечения пролонгированным кларитромицином (1000 мг 1 раз в сутки) оказался столь же эффективным, как и аналогичный по продолжительности курс лечения левофлоксацином (500 мг 1 раз в сутки) в отношении частоты клинических и микробиологических выздоровлений (табл. 5) [108]. Общая частота эрадикации патогенов (87 и 88%) и рентгенологического улучшения (95 и 88%) также не различались. Оба препарата оказались одинаково эффективными в отношении как типичных, так и атипичных возбудителей (рис. 3).
Острый гайморит
Эффективность пролонгированного кларитромицина в лечении острого гайморита была изучена в рандомизированном двойном слепом исследовании (табл. 5) [113], которое было проведено в соответствии с текущими рекомендациями FDA по проведению исследований клинической эффективности антибактериальных препаратов в лечении острого гайморита [117]. Клиническим излечением считали отсутствие или уменьшение выраженности (возвращение к исходному состоянию) имевших место до лечения признаков и симптомов заболевания при осмотре через 4 недели посли прекращения лечения, что должно было сочетаться с отсутствием необходимости в проведении дальнейшего лечения, а также отсутствием ухудшения рентгенологической картины синусов. Лечение считали неэффективным при отсутствии улучшения или ухудшении признаков и симптомов заболевания, имевших место до начала лечения, что потребовало проведения дополнительной антибактериальной терапии при осмотре через 4 недели после прекращения лечения. Микробиологические данные в этой работе не представлены. Рентгенограммы синусов, полученные при последнем осмотре, сравнивали с полученным до начала лечения. Выявленные изменения подразделяли на 4 группы:
• Выздоровление: полное отсутствие рентгенологических признаков острого гайморита
• Улучшение: снижение выраженности рентгенологических признаков острого гайморита
• Отсутствие изменений: отсутствие изменений рентгенологических признаков острого гайморита
• Ухудшение: увеличение выраженности рентгенологических признаков острого гайморита
В исследование были включены мужчины и женщины с клиническими признаками острого гайморита, сочетавшимися с рентгенологическими признаками данного заболевания, по результатам обследования, проведенного в течение 72 часов до начала лечения. Клинические признаки включали боли в области лица, ощущение давления в области гайморовых пазух и гнойные выделения из носа в течение не менее 7 и не более 28 дней до первого осмотра. Пациентов, страдавших хроническим гайморитом или нарушениями иммунитета, не включали в исследование. В течение первых 3–х дней антибактериальной терапии пациенты получали оксиметазолин в виде 0,05% спрея для носа два раза в сутки [113].
Результаты исследования показали, что у 245 пациентов с острым гайморитом 14–дневный прием стандартного и пролонгированного кларитромицина приводил к сходным результатам (табл. 5) [113]. По данным последнего осмотра не было выявлено статистически достоверных различий в частоте рентгенологического улучшения (89 и 91%) или полного выздоровления (61 и 64%). Более того, прием обоих препаратов сопровождался сходной частотой клинического улучшения, за одним исключением: через 48 часов после окончания лечения снижение выраженности болезненности в области синусов среди получавших пролонгированный кларитромицин отметило большее количество больных, чем среди получавших стандартный препарат (96 и 88%, р=0,04).
Стрептококковый фарингит/тонзиллит
По данным крупного рандомизированного двойного слепого исследования, 5–дневный курс лечения пролонгированным кларитромицином в дозе 500 мг 1 раз в сутки (n=270) оказался столь же эффективным, как и 10–дневный курс лечения пенициллином 5 в дозе 500 мг 3 раза в сутки (n=267) в лечении пациентов в возрасте от 12 до 72 лет, страдавших фарингитом и тонзиллитом, вызванным Streptococcus pyogenes (табл. 5) [112].
Сопоставление данных о клинической
эффективности и действии in vitro
В ретроспективном анализе были обобщены данные 5 рандомизированных двойных слепых исследований (n=67) по эффективности пролонгированного кларитромицина и сопоставлены результаты бактериологической эффективности лечения больных ВП и ОХБ с данными о чувствительности S. pneumoniae к действию кларитромицина in vitro [118]. Исследование чувствительности микроорганизмов к кларитромицину in vitro было проведено в соответствии с рекомендациями НККЛС до начала лечения и при последнем осмотре. В общей сложности 49 из 67 изолятов (88%) были чувствительными к макролидам и 8 из 67 (12%) были резистентными. Среди получавших кларитромицин была отмечена эрадикация чувствительных к макролидам S. pneumoniae в 51 из 59 случаев и резистентных в 7 из 8 случаев. Кроме того, все слабо резистентные к макролидам микроорганизмы (МИК от 1 до 32 мг/л) и 3 из 4 высокорезистентных микроорганизмов (МИК более 32 мг/л) были излечены в результате приема пролонгированного кларитромицина [118].
Интересно, что клиническое значение данных о резистентности пневмококков к антибактериальным препаратам в последнее время подвергается сомнению [119]. Предложено несколько объяснений парадоксальной взаимосвязи между результатами лечения и данными о чувствительности возбудителей. Физиологическое состояние области локализации инфекции может повышать чувствительность микроорганизмов к препаратам. Кроме того, метаболизм антибактериальных препаратов может повышать их антибактериальную активность in vivo, а препарат может накапливаться в области инфекционного очага в относительно более высоких концентрациях, чем в других органах и тканях. Некоторые антибактериальные препараты, в свою очередь, могут оказывать противовоспалительное действие, что также может играть роль в воздействии на инфекцию. И, наконец, пороговые значения чувствительности к препаратам могут не отражать клинические данные.
Переносимость
Общая переносимость
Обобщенные данные исследований пролонгированного кларитромицина показали, что данный препарат в целом переносится хорошо, а наиболее частыми побочными эффектами при его приеме являются нарушения вкуса (7% пациентов), диарея (6%) и тошнота (3%) [105]. Указанные побочные эффекты в большинстве случаев имеют умеренную выраженность и приходящий характер и лишь <1% от них являются тяжелыми. Менее 2% взрослых пациентов, получавших пролонгированный кларитромицин, прекратили лечение вследствие развития побочных эффектов [105].
Сравнение с другими
антибактериальными препаратами
Частота отказов от продолжения лечения по всем причинам была ниже у пациентов с ОХБ, получавших пролонгированный кларитромицин по сравнению с получавшими комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой (3 и 12%, р=0,005). Лишь 1% пациентов, получавших кларитромицин, прекратили лечение в связи с развитием побочных эффектов, в то время как среди принимавших амоксициллин с клавулановой кислотой этот показатель составил 6%. В обеих группах наиболее частым побочным эффектом была диарея (8 и 12% соответственно). Нарушения вкуса чаще встречалось в группе кларитромицина (6 и 1%, р=0,01). В то же время средняя тяжесть развившихся побочных эффектов со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) в группе кларитромицина была ниже, чем в группе амоксициллина с клавулановой кислотой (1,16 и 1,58%, р=0,016) [99].
Переносимость пролонгированного кларитромицина и левофлоксацина у больных ВП была одинаково хорошей. Наиболее частым побочным эффектом было нарушение вкуса – у 13% больных, получавших кларитромицин, и у 0,7% пациентов, получавших левофлоксацин [108].
Среди пациентов с острым гайморитом не было различий в частоте прекращения лечения пролонгированным и стандартным кларитромицином (4 и 8% соответственно, р=0,13) [113]. Однако, пациенты, получавшие пролонгированный кларитромицин, реже прекращали лечение вследствие развития побочных эффектов со стороны ЖКТ, а также нарушений вкуса (1 и 7%, р=0,02) [113].
Частота развития побочных эффектов у пациентов, страдавших острым фарингитом и тонзиллитом, получавших лечение пролонгированным кларитромицином в дозе 500 мг один раз в сутки в течение 5 дней (11%), достоверно не отличалась от аналогичного показателя среди получавших пенициллин 5 в дозе 250 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней (7%) [112].
Сравнение со стандартной
формой кларитромицина
Анализ обобщенных данных двух рандомизированных исследований, включавших больных ОХБ [107], острым гайморитом [113], показывает, что количество пациентов, у которых имел место хотя бы один побочный эффект, составило 25,1% (115 из 459) среди получавших пролонгированный кларитромицин и 20,7% (92 из 444) среди получавших стандартный кларитромицин (различие недостоверно) [87]. Общая частота побочных эффектов была сопоставимой для обоих препаратов, однако пролонгированный кларитромицин реже приводил к развитию тяжелых желудочно–кишечных осложнений (частота 0,2% и 2,0%, р<0,05). Кроме того, количество пациентов, прекративших лечение вследствие побочных эффектов со стороны ЖКТ было ниже в группе пролонгированного кларитромицина по сравнению с группой стандартного препарата (0,6% и 3,0%, р<0,05) [120].
Ретроспективный анализ обобщенных данных о переносимости (представлен в форме постера), полученных в ходе III фазы клинических испытаний, показал, что пролонгированный кларитромицин в дозе 1000 мг (n=1304) или 500 мг (n=621) 1 раз в сутки переносился лучше, чем стандартный кларитромицин (n=891) [121].
Данные, полученные после одобрения
препарата для широкого применения
Более чем за 10 лет широкого применения стандартного кларитромицина накоплено достаточное количество знаний о его переносимости в стационарных и амбулаторных условиях. Многие из выявленных побочных эффектов носят спонтанный характер. К их числу относятся аллергические реакции (от высыпаний до редких случаев анафилаксии), синдром Стивена–Джонсона и токсический эпидермонекролиз [105]. Сообщалось об изменениях цвета зубов, которые обычно могли быть устранены стоматологом. Имели также место случаи потери слуха, обычно у пожилых женщин. Также сообщалось о нарушениях обоняния, обычно сочетавшихся с нарушениями вкуса. В редких случаях кларитромицин вызывал тромбоцитопению, лейкопению и нейтропению [105].
При приеме кларитромицина также отмечались разнообразные поражения ЦНС и печени, которые самостоятельно проходили после прекращения приема препарата. В редких случаях имела место смертельная гепатотоксичность, связанная с наличием сопутствующих заболеваний и/или приемом других медикаментозных препаратов [105]. Все макролиды могут приводить к удлинению интервала QT и желудочковым аритмиям, включая желудочковую тахикардию типа «torsade de pointes» [105].
Кларитромицин также приводил к изменениям лабораторных биохимических показателей, которые могли иметь клиническое значение [105]. В их числе:
• Показатели функции печени: менее чем у 1% пациентов отмечено повышение уровней аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, g–глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, лактат дегидрогеназы и общего билирубина.
• Показатели функции почек: менее чем у 1% пациентов отмечено повышение уровня креатинина и у 4% повышение уровня мочевины.
• Гематологические показатели: менее чем у 1% пациентов отмечено снижение количества лейкоцитов и примерно у 1% – снижение протромбинового времени.
Как и другие антибактериальные препараты, кларитромицин может вызывать развитие псевдомембранозного колита разной степени тяжести [105].
Дозы и пути введения
В США таблетки пролонгированного кларитромицина 500 мг были одобрены FDA для применения в лечении ОХБ и острого гайморита в марте 2000 года, а в августе 2001 г. – для лечения ВП средней и умеренной степеней тяжести у взрослых. В таблице 6 представлены рекомендации по дозированию препарата у взрослых. Эффективность пролонгированного кларитромицина в лечении других инфекционных поражений до настоящего времени не известна. Пролонгированный кларитромицин следует принимать во время еды для достижения максимальной биодоступности [105]. Прием стандартного кларитромицина вместе с грейпфрутовым соком (ингибирующим CYP3А4 в клетках стенки кишечника) у 12 здоровых добровольцев приводил к увеличению tmax как самого препарата, так и его 14–гидрокси метаболита, но не изменял другие фармакокинетические параметры [122]. Сходное взаимодействие должно иметь место и в случае пролонгированного кларитромицина, а его прием вместе с грейпфрутовым соком не должен влиять на эффективность лечения.
Дозу препарата следует корректировать у пожилых пациентов с тяжелым поражением почек [105]. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <1,8 л/ч (<30 мл/мин.)) вне зависимости от наличия нарушений функции печени следует снижать дозу препарата или увеличивать интервал между его приемами. У пациентов с нарушением функции печени и нормальной функцией почек дозу корректировать не следует. Пролонгированный кларитромицин на сегодня не одобрен для применения у детей [105].
В настоящее время данных о применении кларитромицина у беременных и кормящих женщин мало. Было показано негативное действие кларитромицина на исход беременности и развитие плода у обезьян, крыс, мышей и кроликов в дозах, в 2–17 раз превышающих максимальные терапевтические дозы, достигаемые у людей [105]. Кларитромицин, как и другие макролиды, выделяется с молоком. В этой связи кларитромицин назначают беременным и кормящим женщинам только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает возможный вред от его приема. Если беременность возникает в период приема кларитромицина, пациентку следует информировать о возможных осложнениях [105].
У пациентов с диареей, связанной с приемом кларитромицина, следует исключать диагноз псевдомембранозного колита [105]. В легких случаях данное заболевания может проходить просто после отмены препарата. В более тяжелых случаях следует проводить регидратацию, парентеральное питание и соответствующую антибактериальную терапию, направленную против Clostridium difficile [105].
Совместное применение кларитромицина и терфенадина, астемизола, цисаприда и пимозида противопоказано [105]. Препарат также противопоказан пациентам, имеющим аллергию к нему, а также к другим макролидам.
Роль пролонгированного кларитромицина в лечении
инфекций дыхательных путей
В связи с тем, что возбудитель ОХБ, острого гайморита и ВП на момент начала лечения обычно неизвестен, выбор антибактериального препарата проводят эмпирически. Выбранное лекарство должно иметь широкий спектр действия, охватывающий большинство возможных возбудителей. Однако антибиотики широкого спектра действия также уничтожают полезные бактерии, живущие в организме. Нарушение микробиологического равновесия не только приводит к развитию побочных эффектов, но и способствует росту резистентных микроорганизмов, повышая вероятность того, что их генетический материал может попасть к другим патогенам.
Тем не менее определение возбудителей во всех случаях заболеваний практически невозможно, особенно если речь идет об амбулаторных условиях. В этой связи для рационализации назначения антибактериальных препаратов созданы рекомендации по лечению инфекционных заболеваний (см. ниже) [123]. Рекомендации носят общий характер, и каждый врач должен учитывать чувствительность возбудителей к препаратам на соответствующей территории [37], а также клиническую эффективность, переносимость и стоимость препарата, прежде чем назначать его [124].
Широкий спектр антибактериального действия кларитромицина [7–9] в сочетании с большим объемом распределения [93] делает его подходящим препаратом для лечения многих инфекций дыхательных путей [88]. Пролонгированная форма препарата более удобна в применении и не уступает по клинической эффективности стандартному варианту [107,113]. Кроме того, она реже приводит к развитию побочных эффектов со стороны ЖКТ [120]. Эти два фактора указывают на возможность того, что пациенты будут лучше соблюдать назначения врача, что, в свою очередь, снизит резистентность к макролидам [125]. Стоимость пролонгированной формы кларитромицина несколько выше по сравнению со стандартной формой [126], в связи с чем необходимы фармакоэкономические исследования для получения данных о соотношении цены и эффективности данного препарата.
Ниже представлены существующие в настоящее время рекомендации по лечению трех заболеваний дыхательных путей, обсуждавшихся выше, а также данные о роли пролонгированного кларитромицина в этих вопросах.
Обострение хронического бронхита
ОХБ это острое воспаление бронхиального дерева, которым страдают от 5 до 25% взрослой части населения [127,128]. Факторами риска хронического бронхита являются курение, загрязнение воздуха и острые инфекции дыхательных путей в детстве [127].
Этиологию ОХБ установить сложно, в связи с чем сохраняются некоторые противоречия в вопросе об оптимальной антибактериальной терапии данного заболевания. Считается, что около 50% случаев ОХБ имеют вирусное или неинфекционное происхождение (например, колебания в выраженности бронхоспазма, влияние факторов внешней среды) [24,127]. Вирусы могут более часто, чем бактерии, вызывать поражение слизистой [49]. Тем не менее в рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании было показано, что антибактериальная терапия приводит к повышению частоты успешного лечения (68 и 55%, р<0,01) и уменьшению числа случаев ухудшения состояния (10 и 19%, p<0,05) по сравнению с плацебо [130]. Результаты недавно проведенного мета–анализа показывают, что лечение ОХБ с применением антибактериальных препаратов несколько превосходит по эффективности терапию плацебо, и это различие более выражено в тяжелых случаях заболевания [131].
Наиболее частыми бактериальными возбудителями при первичном и вторичном инфицировании являются (по убыванию частоты): H. influenzae, M. catarrhalis, H. parainfluenzae, S. pneumoniae и S. aureus [24,127,128].
Во многих обзорных работах предложены тщательно проработанные рекомендации по применению антибактериальных препаратов в лечении ОХБ [127,129,132,133]. Последняя классификация делит пациентов по тяжести заболевания и основана на лучшем понимании факторов риска и результатов лечения [133].
ОХБ характеризуется усилением одышки, увеличением объема отделяемой мокроты и нарастанием количества в ней гноя. При легкой тяжести указанных проявлений заболевания проведение антибактериальной терапии не рекомендуется [127,129,132,134]. В то же время, если симптомы сохраняются (группа I), следует проводить лечение макролидами или тетрациклинами с целью воздействия на M. pneumoniae или C. pneumoniae [133,134].
Пациенты из группы II моложе и имеют умеренное нарушение функции легких (ОФВ1>50%). У них имеет место не более 4–х обострений хронического бронхита в течение года. Для лечения подобных больных на первом этапе рекомендуются такие препараты, как амоксициллин (особенно на тех территориях, где распространенность резистентности к нему среди S. pneumoniae и H. influenzae низка). Прогноз в большинстве подобных случаев очень хороший [127,133]. Если в течение 48 часов улучшение не наступает, следует подозревать наличие резистентных к данному препарату штаммов S. pneumoniae или b–лактамаз, продуцирующих H. influenzae или M. catarrhalis, и тогда показано назначение антибиотиков широкого спектра действия, таких как макролиды, цефалоспорины второго и третьего поколения или фторхинолоны [127]. Назначение комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой при обнаружении пенициллин–резистентных пневмококков не рекомендуется, так как подобная резистентность не связана с b–лактамазой [135]. В то же время данный препарат высокоэффективен в отношении H. influenzae или M. catarrhalis [99]. Следует также рассматривать возможность того, что ОХБ вызвано бактериями, резистентными как к макролидам, так и к пенициллину. У пациентов, имеющих аллергию на пенициллины, эритромицин является подходящим препаратом первого выбора [128].
Пациенты из группы III старше и имеют выраженное нарушение функции легких (ОФВ1>50%). У них имеются сопутствующие соматические заболевания (например, сахарный диабет, сердечная недостаточность) и/или более чем 4 эпизода обострения хронического бронхита в течение года. Препараты первого выбора должны обладать действием на b–лактамаз продуцирующие штаммы H. influenzae и M. catarrhalis. В этой связи наиболее подходящими считают макролиды последнего поколения, амоксициллин с клавулановой кислотой, цефалоспорины второго и третьего поколений, а также фторхинолоны [133].
У больных из IV группы имеет место хроническая инфекция дыхательных путей с частыми обострениями. Помимо обычных возбудителей, также могут иметь значение Enterobacter и Pseudomonas. Ципрофлоксацин наиболее эффективен в отношении этих микроорганизмов и считается препаратом выбора в лечении пациентов IV группы [133,136].
По данным рандомизированных исследований, пролонгированный кларитромицин столь же эффективен в лечении пациентов с ОХБ, как и стандартный кларитромицин и комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой [99,107]. В этой связи обе формы кларитромицина считаются подходящими для лечения пациентов с I по III группы. Важно, что пролонгированный кларитромицин оказался эффективным в лечении ОХБ, вызванных H. influenzae, резистентными к нему in vitro.
Внебольничная пневмония
Заболевание часто классифицируют в зависимости от возбудителя. Ежегодно в США пневмонией заболевают 5,6 млн. человек, 1,7 млн. из которых нуждаются в госпитализации [137]. Данное заболевание занимает шестое место среди причин смерти, являясь лидером среди инфекционных заболеваний. Общая смертность от пневмонии среди амбулаторных пациентов составляет около 1% [138], а среди госпитализированных больных – от 8 до 14% [137,138].
Исследование SENTRY, проведенное в 1998 году, выявило, что наиболее частыми возбудителями пневмонии среди госпитализированных больных являются S. aureus (25,6%), P. aeruginosa (18,7%), H. influenzae (9,4%), S. pneumoniae (7,8%), Klebsiella spp. (7,0%) и Enterobacter spp. (6,7%) [39]. Высокая частота ВП, вызванной S. aureus (для лечения которого пролонгированный кларитромицин не одобрен) может быть причиной эпидемий полирезистентной формы метициллин–резистеного S. aureus в США и вируса гриппа в Канаде [39]. Кроме того, демографические характеристики пациентов могут быть полезными в определении возможных возбудителей и выборе препаратов для лечения.
После установления диагноза ВП, в соответствии с рекомендациями Американского торакального общества, лечение определяется местонахождением больного, наличием у него сердечно–легочной патологии, а также таких факторов, как возраст более 65 лет, тяжелые сопутствующие заболевания и прием b–лактамных препаратов в течение последних 3–х месяцев [140]. В соответствии с этими критериями все пациенты с ВП подразделяются на 4 группы.
Пациенты из I группы – это амбулаторные больные, не имеющие заболеваний сердца и легких и риска наличия резистентного штамма S. pneumoniae или грамотрицательных патогенов [140]. Макролиды последнего поколения (например, кларитромицин или азитромицин) считаются препаратами выбора в данной группе, так как они оказывают действие на M. pneumoniae и C. pneumoniae. Доксициклин является препаратом второго ряда, так как его активность в отношении пневмококков вариабельна. Хотя применение фторхинолонов с антипневмококковой активностью также высоко эффективно в данной группе, оно не рекомендуется в связи с возможностью лишнего назначения. Смертность пациентов из группы I составляет от <1% до 5% [140].
Ко II группе относят пациентов, имеющих заболевания сердца и легких или факторы риска наличия резистентных к препаратам S. pneumoniae или грамотрицательных возбудителей (например, возраст >65 лет). Пневмококки считаются наиболее частыми возбудителями, однако вероятность наличия у них резистентности к пенициллину или другим антибактериальным препаратам (например, макролидам, триметоприму с сульфаметоксозолом) выше. Около 20% пациентов, лечение которых начинают амбулаторно, могут в дальнейшем потребовать госпитализации. Больные из группы II могут получать лечение или комбинацией b–лактамных препаратов и макролидов, или фторхинолонами с антипневмококковой активностью. Если назначение макролидов невозможно, допустимо применение доксициклина с b–лактамным препаратом. b–лактамный препарат следует назначать в больших дозах (например, амоксициллин 1 г 3 раза в сутки). При применении амоксициллина следует назначать также макролид последнего поколения или доксициклин с целью достижения максимального эффекта в отношении H. influenzae. Если у пациента есть риск аспирации или он находится в доме престарелых, следует назначать амоксициллин с клавулановой кислотой или амоксициллин с макролидом. При выявлении анаэробных микроорганизмов к проводимой терапии необходимо добавить клиндамицин или метронидазол [140].
III группа включает госпитализированных пациентов с сердечно–легочными заболеваниями и/или факторами риска наличия резистентной к препаратам формы S. pneumoniae или грамотрицательных бактерий. Рекомендуется назначение комбинации b–лактамных препаратов с макролидами или фторхинолонов с антипневмококковой активностью [140]. Макролиды могут вводиться как перорально, так и парентерально, в зависимости от тяжести заболевания [140].
Пациенты из IV группы находятся на лечении в отделении интенсивной терапии и делятся в зависимости от наличия P. aeruginosa на две группы. Если данный микроорганизм отсутствует, тогда показано внутривенное введение b–лактамного препарата, который будет активен в отношении резистентной формы S. pneumoniae, в сочетании с внутривенным введением макролида (азитромицин) или ф