Окраска по Граму оказалась столь принципиальной, что до настояшего времени используется как основной этиологический тест в микробиологии. Разделение микробов на Гр+ и Гр– достаточно информативно для определения дальнейшей лечебной тактики, тяжести болезни и ее прогноза.
Грамотрицательные палочки при патологии респираторного тракта (рис. 1) представлены энтеробактериями (Escherichia, Klebsiella, Proteus), H. influenzae, P. аeruginoza, Legionella pneumophile.
Грамотрицательная микробная флора, несмотря на принадлежность к условно–патогенным микроорганизмам, всегда вызывает тяжелое воспаление в бронхолегочной системе с частой резистентностью к антибактериальным препаратам и высокой смертностью (табл. 1).
Микробиологические и клинические особенности грамотрицательных
бактерий
Патогенность энтеробактерий определяется факторами вирулентности и токсичности. Все энтеробактерии содержат эндотоксин, освобождающийся при гибели клетки. Адгезию на рецепторах чувствительных клеток обеспечивают фимбрии и фимбрилярные адгезины, обладающие специфичностью к клеткам определенных органов и тканей макроорганизма, что обусловлено сродством адгезинов к рецепторным структурам клеток. Колонизация ткани сопровождается продукцией энтеротоксинов и цитотоксинов. Па­то­ген­ность клебсиелл обусловлена капсулой, защищающей бактерию от фагоцитоза, и действием эндотоксина. Вирулентные свойства протея определяются компонентами клеточной стенки, а токсические – связаны с липополисахаридом, относящимся к эндотоксинам. Патогенность H. influenzae связана с липополисахаридом клеточной стенки, обладающим антифагоцитарными свойствами и эндотоксином. Синегнойная палочка имеет фимбрии, обеспечивающие адгезию бактерий к клеткам макроорганизма, продуцирует эндотоксины и ферменты, среди которых экзотоксин А – основной фактор патогенности, обладающий цитотоксическим действием на лейкоцидин, гемолизины, коагулазу, эластазу. Пато­ген­ность синегнойной палочки в значительной степени обусловлена слизью капсулоподобного вещества, защищающего бактерию от фагоцитоза и липополисахаридом клеточной стенки. Пневмонии, вызванные клебсиеллой, характеризуются долевым поражением при слиянии нескольких очагов, инфильтратов, скудной аускультативной симптоматикой, мокротой типа «малинового желе», выраженными воспалительными изменениями в крови, неэффективностью пенициллинов, возбудитель выяв­ляется при посеве и окраске по Граму. Для болезни легионеров характерна сезонность заболеваемости (ав­густ–сен­тябрь), в анамнезе контакт с водной средой, эпидемический характер распространения, диарея, неэффективность b–лактамов; возбудитель выявляется при посеве на специальные среды, по антителам в крови, антигену в моче (рис. 1–5).
Внебольничные пневмонии
Распространенность, микробиология
внебольничных пневмоний
При внебольничных пневмониях наиболее частыми возбудителями являются следующие:
Streptococcus pneumoniae 20–60%
Mycoplazma pneumoniae 1–6%
Hemophilus influenzae 3–10%
Influenza virus 2–15%
Chlamidia pneumoniae 4–6%
Legionella spp. 2–8%
Staphylococcus aureus 3–5%
Грамотрицательная флора 3–10%
В 20–30% наблюдений этиология пневмоний не устанавливается.
На условно–патогенные грамотрицательные бактерии при внебольничных пневмониях приходится не более 10%. В рекомендациях американского торакального общества 2007 года грамотрицательные бактерии упоминаются только в группе тяжелых пневмоний блока интенсивной терапии.
Наиболее значимые микроорганизмы
при внебольничных пневмониях (АТС, 2007 г.)
Тип пациента:
1. Амбулаторный
Streptococcus pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Haemophilus influenzae
Chlamydophila pneumoniae
Респираторные вирусы
2. Стационарный (не в БИТе)
S. pneumoniae
M. pneumoniae
C. pneumoniae
H. influenzae
Legionella species
Аспирационные
Респираторные вирусы
3. Стационарный (в БИТе)
S. pneumoniae
Staphylococcus aureus
Legionella species
Грамотрицательные бациллы
H. influenzae
Лечение внебольничных пневмоний (АТС, 2007)
Амбулаторные пациенты:
1. Исходно здоровые люди без факторов риска в отношении лекарственно–устойчивого S. pneumoniae (DRSP):
A. Макролиды (азитромицин, кларитромицин или эритромицин) – четкие рекомендации; уровень доказательности I.
Б. Доксициклин (слабые рекомендации; уровень доказательности III).
2. Пациенты с сопутствующими сердечными, легочными, печеночными, почечными, онкологическми заболеваниями; диабетом, алкоголизмом, первичным или вторичным иммунодефицитом; принимающие антибиотики в течение 3–х месяцев и с др. факторами риска по устойчивости пневмококка:
A. Респираторные фторхинолоны (моксифлоксацин, гемифлоксацин или левофлоксацин (750 мг) – четкие рекомендации; уровень доказательности I.
Б. b–лактам плюс макролид (прямые рекомендации; уровень доказательности I). Высокие дозы амоксициллина (например, 1 г 3 раза в сутки) или амоксицил­лин/клавуланат (2 г 2 раза в сутки) как вариант; альтернативно назначается цефтриаксон, цефодоксим и цефуроксим (500 мг 2 раза в сутки); доксициклин (уровень доказательности II) как альтернатива макролидам.
В. В регионах с высокой степенью инфекций (125%), вызванных макролид–устойчивым (MIC 16 мг/мл) S. pneumoniae, обсуждается альтернативное использование антибиотиков (пункт 2 Б) – умеренные рекомендации; степень доказательности III.
3. Госпитализированные в терапевтическое отделение
А. Респираторные фторхинолоны (четкие рекомендации; степень доказательности I).
Б. b–лактам плюс макролид (прямые рекомендации; степень доказательности I). Предпочтительно цефотаксим, цефтриаксон и ампициллин; эртапенем для отдельных пациентов; доксициклин (степень доказательности III) как альтернатива макролидам. Рес­пи­ра­тор­ные фторхинолоны (у пациентов с аллергией на пенициллин).
Повышение резистентности к макролидам ограничивает их назначение в монотерапии только в случае нетяжелой инфекции, у пациентов без факторов риска.
4. Госпитализированные в блок интенсивной терапии
А. b–лактам (цефотаксим, цефриаксон или ампициллин–сульбактам) плюс или азитромицин (степень доказательности II), или фторхинолон (степень доказательности I). Прямые рекомендации (при аллергии к пенициллину могут быть рекомендованы респираторные фторхинолоны и азтреонам).
Б. При инфекции, вызванной Pseudomonas, назначаются антипневмококковые, антипсевдомонадные b–лактамы (пиперациллин–тазобактам, цефепим, имипенем или меропенем) плюс или ципрофлоксацин (Ципринол и др.), или левофлоксацин (750 мг/сут.)
или
b–лактам плюс аминогликозид и азитромицин
или
b–лактам плюс аминогликозид и антипневмококковый фторхинолон (при аллергии к пенициллину, с заменой азтреонамом названных b–лактамов).
(Умеренные рекомендации; степень доказательности III).
В. При метициллинрезистентном Staphylococcus aureus добавляется ванкомицин или линезолид (уме­ренные рекомендации; степень доказательности III).
Таким образом, критерии для выбора антибактериальной терапии чрезвычайно важны: это тяжесть заболевания. Если при легком течении у врача есть время для подбора и определения эффективности антибиотика в течение 3 дней, то при тяжелом состоянии этого времени нет – больной может погибнуть во время длительного подбора антибактериального препарата. Соответственно необходимо назначение комбинации антибиотиков для того, чтобы перекрыть спектр возможных возбудителей, на чем и делается акцент в приведенных рекомендациях.
Госпитальные пневмонии
Флора, встречающаяся при ранних и поздних госпитальных пневмониях (ГП), представлена анаэробами (0–35%) и L. pneumophila (0–10%) из эндогенных источников, водопроводной воды, кондиционеров (табл. 2). M. tuberculosis встречается менее чем в 1% случаев. Как правило, это или эндогенная инфекция, или передача от бацилловыделителя. Из многочисленных вирусов для развития пневмонии имеют значение вирусы гриппа и респираторно–синтициальный вирус (менее 1%). За­ра­жение происходит в основном от пациентов и персонала. Аспергиллы и кандиды встречаются менее чем в 1% случаев, заражение – за счет эндогенного источника или другого пациента, медицинского персонала. Пнев­мо­циста также встречается редко (менее 1%) и имеет те же пути распространения, что и грибы.
Антибактериальная терапия
госпитальных пневмоний
Предлагаемые варианты назначения антибиотиков отличаются между собой по количеству критериев, детализирующих госпитальную ситуацию. Так как возбудители в основном известны, то может быть предложен вариант, когда эмпирически назначаются антибиотики цефалоспоринового ряда (цефтазидим или цефоперазон) или азтреонам в монотерапии. Возможна комбинация цефалоспоринов 3 генерации с аминогликозидами. Если возбудитель известен, то при наличии кишечной палочки, помимо цефалоспоринов 3 генерации, правомерно назначение амоксициллина с клавулановой кислотой. При определении энтеробактера, кроме цефалоспоринов 3 генерации, назначается ципрофлоксацин (Ципринол). Препарат вызывает выраженные морфологические изменения (в т.ч. клеточной стенки и мембран) и быструю гибель бактериальной клетки. Действует бактерицидно на грамотрицательные организмы в период покоя и деления (т.к. влияет не только на ДНК–гиразу, но и вызывает лизис клеточной стенки). Низкая токсичность для клеток макроорганизма объясняется отсутствием в них ДНК–гиразы. На фоне приема ципрофлоксацина не происходит параллельной выработки устойчивости к другим антибиотикам, не принадлежащим к группе ингибиторов гиразы, что делает его высокоэффективным по отношению к бактериям, которые устойчивы, например, к аминогликозидам, пенициллинам, цефалоспоринам, тетрациклинам и многим другим антибиотикам. Резистентность развивается крайне медленно, поскольку, с одной стороны, после действия ципрофлоксацина практически не остается персистирующих микроорганизмов, а с другой – у бактериальных клеток нет ферментов, инактивирующих его.
Ципринол выпускается как в виде пероральной, так и в парентеральной (в/в) формах, что позволяет проводить ступенчатую терапию: сначала препарат вводят в/в, а затем перорально. Это позволяет снизить сроки госпитализации и экономит затраты как стационаров, так и пациентов. При пероральном приеме Ципринол быстро и достаточно полно всасывается из ЖКТ (преимущественно в двенадцатиперстной и тощей кишке). Прием пищи замедляет всасывание, но не изменяет Cmax и биодоступность. Хорошо распределяется в тканях организма (исключая ткань, богатую жирами, например, нервную ткань). Содержание в тканях в 2–12 раз выше, чем в плазме. Терапевтические концентрации достигаются в легочной ткани, бронхиальном секрете.
При высевании синегнойной палочки назначаются тикарциллин или азлоциллин, что не исключает назначения цефтазидима или цефоперазона. При Грам+ флоре обоснованно назначаются тикарциллин, ванкомицин, имипенем–циластин.
Комбинированная терапия основана на сочетании бактерицидных антибиотиков с бактерицидными препаратами и в зависимости от флоры действие цефалоспориновых или пенициллиновых антибиотиков усиливается воздействием на Гр+ флору (клиндамицин, ванкомицин, имипенем–циластин) и на Гр– флору за счет аминогликозидов и фторхинолонов
При возможной легионеллезной пневмонии логично назначение рифампицина.
С учетом тяжести пневмонии, сроков начала (до или после 5 дней в стационаре) и наличия факторов риска эмпирическое назначение антибиотиков может быть детализировано (табл. 3–5).