2015. № 18. С. 1109–1115.
Резкое увеличение числа пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), наметившееся в конце XX в., грозит стать серьезным вызовом человечеству и в веке XXI. Ухудшающаяся экология, разрастающаяся эпидемия табакокурения и демографические изменения ведут к увеличению не только заболеваемости ХОБЛ, но и летальности от нее [1, 25]. Ожидается, что к 2020 г. ХОБЛ, занимавшая в 1990 г. 6-е место в общей структуре причин смерти, выйдет на 3-е место [24]. Усугубляет ситуацию и высокое экономическое бремя, которое несут государство и общество в целом по причине ХОБЛ, причем не только из-за расходов на оказание медицинской помощи, но и из-за того, что заболевание снижает верхнюю планку трудоспособного возраста: до 40% пациентов с ХОБЛ выходят на пенсию раньше срока [11].
Озабоченность мирового сообщества привела к созданию международной программы по борьбе с ХОБЛ – Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), в рамках которой с 2001 г. публикуется главный документ по ведению пациентов с ХОБЛ «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких».
Как определяет GOLD, ХОБЛ – заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся существенными внелегочными проявлениями, способными дополнительно отягощать течение болезни у отдельных пациентов. Ее легочная составляющая характеризуется ограничением скорости воздушного потока, которое обратимо не полностью. Ограничение скорости воздушного потока обычно прогрессирует и связано с патологическим воспалительным ответом легких на действие ингалируемых патогенных частиц или газов [12].
В определении ХОБЛ необычно звучит фраза: «заболевание, которое можно предотвратить и лечить». Действительно, в определениях любой другой болезни такую фразу не найти. Ее появление связано с двумя причинами. Во-первых, необходимостью привлечения внимания к возможно более ранней диагностике ХОБЛ, т. к. ранние выявление и начало лечебных программ влияют на течение и исход заболевания, и это точно должны знать и врач, и пациент. К сожалению, в настоящее время уровень диагностики ХОБЛ нельзя признать удовлетворительным: эксперты Европейского респираторного общества (European Respiratory Society) указывают, что лишь в 25% случаев заболевание диагностируется своевременно [29]. Это обусловлено тем, что на ранних стадиях симптоматика (хроническая прогрессирующая одышка, кашель и продукция мокроты) обычно минимально выражена [7]. Эти симптомы появляются и нарастают постепенно, их прогрессирование растянуто на многие годы, и понимание того, что он болен, приходит к пациенту, как правило, тогда, когда заболевание начинает оказывать заметное влияние на качество его жизни [33]. Именно на этом этапе крайне важно начать адекватную терапию – с целью не только замедления прогрессирования ХОБЛ, но и максимального улучшения состояния пациента и повышения качества его жизни.
Эксперты GOLD создали концепцию интегральной оценки ХОБЛ (рис. 1), опирающейся на проблемно-ориентированную направленность ведения пациента. Такой подход позволяет оценить два важнейших параметра: прогноз (риск) и качество жизни пациента [12].
Для оценки прогноза (риска) используются такие показатели, как степень ограничения воздушного потока (рис. 2) и частота ежегодных обострений. Качество жизни пациента определяется выраженностью клинических проявлений болезни. Для этой цели определены 2 опросника: модифицированная шкала оценки одышки Британского медицинского исследовательского совета (modified Medical Research Council Dyspnea Scale – mMRC) и тест по оценке ХОБЛ (COPD Assessment Test – CAT) (рис. 3, 4). Необходимо отметить, что определение группы степени риска и выраженности симптомов проводится по тому показателю, который имеет наибольшую выраженность. Например, если по степени нарушения бронхиальной проходимости пациент относится к группе низкого риска (GOLD 1, 2), а по частоте обострений – к высокому (≥2 р./год), то пациента следует отнести к группе высокого риска (рис. 1).
Отнесение пациента к одной из клинических групп (А, B, C, D) позволяет очень точно определить объем медикаментозной терапии (табл. 1) для решения следующих тактических задач:
– улучшения функции легких;
– уменьшения выраженности симптоматики;
– улучшения переносимости физических нагрузок;
– улучшения общего состояния самочувствия;
– предупреждения осложнений;
– минимизации негативных эффектов лечения.
Большинство поставленных задач решается правильным подбором фармакотерапии, особенно это касается предупреждения появления и контролирования имеющихся симптомов, уменьшения частоты и тяжести обострений, улучшения состояния здоровья и переносимости физической нагрузки. К сожалению, никакая медикаментозная терапия не в состоянии в долговременной перспективе предупредить снижение функции легких [29]. Уменьшить скорость прогрессирования заболевания можно только в случае полного прекращения воздействия факторов риска, особенно табачного дыма.
Для решения других поставленных задач необходимо добиться адекватной вентиляции, что осуществимо лишь при обеспечении максимально возможной проходимости бронхиального дерева. Именно поэтому краеугольным камнем лечения ХОБЛ является использование бронхолитической терапии [14].
Основными классами бронходилататоров являются М-холиноблокаторы, β2-адреномиметики и препараты теофиллина.
Холинолитики, препятствуя действию ацетилхолина на М-рецепторы бронхов, снимают спастическое вагусное воздействие на гладкую мускулатуру бронхов, которое является одним из ведущих компонентов бронхиальной обструкции при ХОБЛ [13]. Они уменьшают образование бронхиального секрета, изменяя поверхностное натяжение и предотвращая коллапс дыхательных путей [20]. Подавление стимуляции мускариновых рецепторов снижает экспрессию эндотелина-1 в фибробластах, оказывая антифибротический эффект [20]. Их использование позволяет значительно снизить частоту тяжелых обострений и респираторную смертность [28]. Плюсом применения холинолитиков является тот факт, что чувствительность М-холинорецепторов с возрастом не редуцируется, а значит, эффективность этих препаратов не снижается и при лечении пожилых пациентов [5].
β2-адреномиметики за счет прямой стимуляции β2-адренорецепторов оказывают расслабляющее действие на гладкую мускулатуру. Их бронходилатирующий эффект, как правило, превышает таковой холинолитиков. Кроме того, за счет повышения уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) отмечаются стимуляция цилиарной функции эпителия и улучшение мукоцилиарного клиренса [23]. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты при использовании β2-агонистов: синусовая тахикардия (в некоторых случаях – даже нарушения ритма), тремор и возбуждение, которые, как правило, не требуют отмены препарата и со временем уменьшаются или полностью исчезают.
Теофиллин оказывает многофакторное действие при ХОБЛ: с одной стороны, за счет ингибиции фосфодиэстеразы (ФДЭ) он обладает прямым бронхолитическим действием. С другой стороны, описываются и такие эффекты, как улучшение функции дыхательной мускулатуры за счет блокады действия аденозина и непрямого стимулирующего действия на дыхательный центр [3], стимуляция цилиарного эпителия и мукоцилиарного клиренса. [22]. Как бронхолитик теофиллин менее эффективен, чем β2-агонисты или М-холиноблокаторы.
Как позитивные, так и негативные эффекты теофиллина являются дозозависимыми, что, учитывая узость его терапевтического коридора, является минусом его применения. Использование теофиллина в низких дозах уменьшает количество обострений у больных ХОБЛ, но не улучшает показатели постбронходилатационной функции легких [34]. В то же время эффективные с точки зрения бронходилатации высокие дозы теофиллина являются потенциально токсичными [19]. Наиболее опасными из побочных эффектов теофиллинов являются предсердные и желудочковые аритмии и большие эпилептические припадки. Часто отмечаются головная боль, тошнота, рвота, бессонница, дискомфорт в области сердца.
В связи с более высоким профилем безопасности (в т. ч. и за счет возможности ингаляционного пути введения) предпочтение отдается первым 2-м группам бронхолитиков, а препараты теофиллина назначаются только в случае недостаточной эффективности β2-агонистов и холинолитиков (табл. 1).
В зависимости от стадии заболевания бронхолитики могут назначаться как «по необходимости» (для уменьшения выраженности симптомов), так и регулярно (в этом случае важными эффектами являются не только редукция симптоматики, но и профилактика усиления выраженности проявлений ХОБЛ) [12].
При проведении бронходилатационной терапии следует учитывать следующие положения:
– предпочтение следует отдавать ингаляционным формам бронходилататоров;
– при непостоянных симптомах назначаются бронходилататоры короткого действия по необходимости;
– предпочтение отдается пролонгированным бронходилататорам, т. к. их использование является более эффективным (снижают риск обострений, госпитализаций, улучшают симптомы и качество жизни) и повышает приверженность пациентов проводимой терапии;
– комбинация препаратов разных классов бронходилататоров повышает эффективность лечения и снижает риск развития негативных эффектов по сравнению с монотерапией в высоких дозах;
– выбор конкретного бронходилататора или их комбинаций основывается на индивидуальном подборе по критериям эффективности и безопасности, с учетом доступности препарата для пациента.
Авторы руководства GOLD рассматривают длительно действующие бронходилататоры в качестве препаратов выбора для лечения больных ХОБЛ групп В, C и D. При этом, по их мнению, в настоящее время отсутствуют доказательства в пользу превосходства антихолинергических средств над β2-агонистами либо наоборот. Преимущество в каждом конкретном случае отдается тому классу медикаментов, при использовании которого больной испытывает большее симптоматическое облегчение [12]. В то же время комбинации длительно действующих бронходилататоров повышают эффективность лечения, снижают риск развития побочных эффектов и оказывают большее влияние на объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), чем каждый из препаратов в отдельности. Более выраженная клиническая эффективность комбинированного назначения длительно действующих М-холиноблокаторов (ДДМХБ) с длительно действующими β2-агонистами (ДДБА) была показана еще в 2005 г. [32]. Дальнейшие исследования обнаружили несколько механизмов преимущества такой комбинации. Во-первых, разные точки приложения: ДДМХБ ингибируют действие ацетилхолина на М1- и М3-рецепторы; ДДБА стимулируют β2-адренорецепторы, увеличивая содержание цАМФ), потенцируют релаксирующее действие на гладкую мускулатуру бронхов, возможно, вследствие синергизма на внутриклеточном уровне [21]. Во-вторых, такая комбинация оказывает эффект круглосуточно, вне зависимости от циркадной активности симпатической и парасимпатической систем [4]. В-третьих, назначение антихолинергических препаратов позволяет предотвратить адренергическую стимуляцию β2-агонистами выработки ацетилхолина [20].
Несмотря на столь солидную доказательную базу, до сих пор эти препараты в основном предлагаются в качестве отдельных компонентов комбинированной терапии, диссонируя с постулатом GOLD о том, что «комбинация препаратов разных классов бронходилататоров повышает эффективность лечения и снижает риск развития негативных эффектов по сравнению с монотерапией в высоких дозах» [12]. Кроме того, увеличение числа компонентов терапии и кратность ежедневного применения ведут к недостаточному соблюдению правил приема лекарственных препаратов, что уменьшает положительные результаты лечения пациентов с ХОБЛ [2]. Объединение различных компонентов терапии потенциально должно помочь в преодолении этих проблем. Действительно, в исследовании Price et al. было показано, что снижение дозы каждого действующего вещества при комбинации в одном препарате с фиксированной дозой по сравнению с назначением 2-х монокомпонентных препаратов снижает частоту нежелательных явлений (НЯ), а также повышает приверженность терапии за счет более простой схемы дозирования [26].
С этой точки зрения большой интерес представляет новый комбинированный бронходилататор 24-часового действия для однократного ежедневного применения – вилантерол / умеклидиния бромид.
Умеклидиний – это новый антихолинергический препарат с сильным сродством к M3-рецепторам. Он имеет быстрое начало действия (Сmax = 5–15 мин) при медленной функциональной обратимости М3-рецепторов. Несмотря на столь быстрое достижение максимальной концентрации в плазме крови, за счет высокой селективности практически не отмечается побочных эффектов, связанных с сердечно-сосудистой системой [30]. В качестве монотерапии умеклидиний показал высокую эффективность у пациентов с ХОБЛ II, III и IV стадий. Так, в 12-недельном исследовании в группе умеклидиния был показан прирост ОФВ1 по сравнению с начальным уровнем на 127 мл (для дозы 62,5 мкг/сут) и на 152 мл (для дозы 125 мкг/сут). Также отмечались значимая редукция одышки и улучшение общего здоровья, оцениваемое при помощи опросника Госпиталя Св. Георгия (оГСГ) [31]. Как минимум сходная эффективность с тенденцией к преимуществу умеклидиния в дозах 62,5 мкг/сут и 125 мкг/сут с тиотропием (18 мкг/сут) по влиянию на ОФВ1 при сравнимом профиле безопасности была показана также в исследовании J.F. Donohue et al. [9]. В другом исследовании, длившемся 24 нед., умеклидиний (125 мкг/сут) показал большее влияние на ОФВ1 по сравнению с тиотропием (18 мкг/сут). В конце исследования в группе умеклидиния отмечался прирост ОФВ1 от исходного уровня на 186 мл, а в группе тиотропия – на 149 мл. Также в пользу умеклидиния были показатели пикового подъема ОФВ1 (282 мл против 256 мл) и средневзвешенного ОФВ1 в первые 6 ч (206 мл против 180 мл) [8].
Вилантерол относится к классу ДДБА. Его селективность к β2-адренорецепторам выше, чем у формотерола, индакатерола и сальбутамола [27]. У здоровых добровольцев после ингаляции вилантерола средняя Cmax достигалась через 5–15 мин. Абсолютная биодоступность ингаляционного вилантерола в среднем составляла 27% с учетом весьма незначительного всасывания вещества в полости рта. После повторных ингаляций вилантерола через 6 дней достигалось равновесное состояние с 2,4-кратным накоплением [17]. В 4-недельном исследовании Hanania et al., включавшем 602 пациента с ХОБЛ, в группах вилантерола (25 и 50 мкг/сут) было показано увеличение ОФВ1 на 137 и 165 мл от исходного уровня по сравнению с плацебо (р<0,001). Побочные эффекты в отношении артериального давления, изменений электрокардиограммы, уровней глюкозы и калия крови не отмечались [15].
Комбинация умеклидиния с вилантеролом показала свою эффективность и безопасность при лечении пациентов с ХОБЛ в серии исследований (табл. 2).
Так, в исследовании Celli et al., включившем 1493 пациента с ХОБЛ, как каждый компонент в отдельности, так и комбинация умеклидиния с вилантеролом 125 мкг/25 мкг показали значительное преимущество перед плацебо в приросте ОФВ1, редукции одышки, улучшении общей самооценки здоровья, увеличении длительности ремиссии. Наиболее успешные результаты были получены в группе комбинации умеклидиния с вилантеролом. При этом частота возникновения серьезных НЯ практически не отличалась между группами, составив в группах умеклидиния/вилантерола и плацебо по 6%, а в группах монотерапии – по 5%. Похожие результаты в сравнимом по дизайну исследовании были получены Donohue et al. [9]. Следует отметить, что в обоих исследованиях средневзвешенный прирост ОФВ1 в первые 6 ч после ингаляции умеклидиния с вилантеролом превышал таковой у плацебо на 287 и 242 мл соответственно [6].
В двойном слепом мультицентровом исследовании в параллельных группах у 843 больных ХОБЛ в течение 24 нед. сравнивались комбинации вилантерол / умеклидиния бромид в высокой и низкой дозах (25 мкг / 125 мкг и 25 мкг / 62,5 мкг соответственно) с монотерапией тиотропием (18 мкг/сут) и монотерапией вилантеролом (25 мкг/сут). Группы комбинированной терапии показали более значимый прирост ОФВ1 по сравнению с группой тиотропия: 1-я группа – на 88 мл (0,036–1,4 л, р=0,001), а 2-я – на 90 мл (0,039–0,142 л, р=0,0006). Не было отмечено существенных различий в симптомах, самооценке состояния здоровья и риске развития обострений между всеми группами [8].
В другом исследовании (n=869) со сходным дизайном, в котором подгруппа монотерапии вилантеролом была заменена на монотерапию умеклидинием (125 мкг/сут), значимое преимущество в группах умеклидиния/вилантерола было получено по показателю средневзвешенного ОФВ1 в первые 6 ч после ингаляции: на 101 мл и 96 мл (р<0,0001) по сравнению с группой монотерапии тиотропием и на 76 и 70 мл (р<0,001) по сравнению с группой монотерапии умеклидинием. В этом исследовании также не было выявлено различий в профиле безопасности терапии во всех группах [8].
M.R. Maleki-Yazdi у 905 пациентов с ХОБЛ сравнил эффективность и безопасность комбинации вилантерол / умеклидиния бромид в дозе 25 мкг / 62,5 мкг с монотерапией тиотропием (18 мкг). Как средневзвешенный прирост ОФВ1 в первые 6 ч после ингаляции, так и прирост к исходному уровню ОФВ1 по окончании исследования был статистически достоверно выше в группе комбинированной терапии умеклидинием/вилантеролом – на 105 и 112 мл соответственно (р<0,001). Также в группе умеклидиния отмечалось более выраженное (на 2,1 балла) улучшение качества жизни по оГСГ по сравнению с таковым в группе тиотропия. Клинически значимое улучшение качества жизни, которое определяется как разница в 4 балла по оГСГ по сравнению с исходной, было зарегистрировано у 53% пациентов в группе, принимавшей умеклидиний/вилантерол, и у 46% пациентов в группе тиотропия (р=0,022) [18].
Безопасность комбинации умеклидиния бромида с вилантеролом в первую очередь объясняется ее фармакокинетическими особенностями: во-первых, оба действующих вещества не имеют никаких фармакокинетических взаимодействий, а во-вторых, при ингаляционном использовании в виде сухого порошка они очень плохо всасываются, что сводит к минимуму возможные системные эффекты.
При исследовании на здоровых добровольцах отмечалась хорошая переносимость препарата. Целенаправленный мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы показал среднее увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 4,8 (0,6–9,1) уд./мин без изменений со стороны артериального давления [16].
Клинически безопасность вилантерола / умеклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ была наиболее полно исследована J.F. Donohue в 52-недельном исследовании (n=562). Пациенты были разделены на 3 группы: 1-я группа – умеклидиний/вилантерол 125 мкг / 25 мкг; 2-я группа – монотерапия умеклидинием 125 мкг/сут и 3-я группа – плацебо (табл. 2). Серьезные НЯ были отмечены у 6, 7 и 6% пациентов соответственно. НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы (в первую очередь увеличение ЧСС) наблюдались у 15, 22 и 23% больных соответственно. Прочие НЯ – у 8, 9 и 12% соответственно [10]. Таким образом, частота побочных эффектов на фоне терапии умеклидинием с вилантеролом была не только сравнима, но даже демонстрировала тенденцию к снижению по сравнению с плацебо.
По совокупным результатам в отношении эффективности и безопасности во всем мире и в России для дальнейшего использования одобрен вилантерол / умеклидиния бромид в дозе 25 мкг / 62,5 мкг.
Комбинированный препарат вилантерол / умеклидиния бромид выпускается под торговым наименованием Аноро Эллипта®. Вторая часть названия (Эллипта) обозначает новый порошковый мультидозированный ингалятор. Ингалятор содержит 2 стрипа: один – с умеклидинием, другой – с вилантеролом. Каждый стрип состоит из 30 равномерно распределенных ячеек, содержащих разовую дозу. Такая конструкция позволяет избежать гидратации содержимого, а также значительно более удобна в использовании пациентами по сравнению с капсульными ингаляторами, в которые необходимо перед каждой ингаляцией закладывать отдельные капсулы.
На основании всего вышеизложенного можно сделать заключение о том, что сочетание умеклидиния бромида с вилантеролом является эффективным и безопасным бронхолитическим средством, значительно улучшающим симптоматику и показатели функции внешнего дыхания у пациентов, страдающих ХОБЛ. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы более точно оценить влияние этой комбинации на частоту обострений и госпитализаций, прогрессирование заболевания и смертность, однако данные о преимуществе перед монотерапией тиотропием, показанные в сравнительных исследованиях, предполагают выбор в пользу применения комбинированного бронходилататора, содержащего умеклидиния бромид и вилантерол, для пациентов группы В по классификации GOLD, а также, возможно, для подгрупп C1 и D1.
Литература
1. Afonso A.S., Verhamme K.M., Sturkenboom M.C., Brusselle G.G. COPD in the general population: prevalence, incidence and survival // Respir Med. 2011. Vol. 105 (12). Р. 1872–1884.
2. Ágh T., Inotai A., Mészáros Á. Factors associated with medication adherence in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Respiration. 2011. Vol. 82 (4). Р. 328–334.
3. Bourke D., Warlry A. The steady state and rebreathing methods compared during morphine administration in humans // J Physiol. 1989. Vol. 419. Р. 509–517.
4. Cazzola M., Molimard M. The scientific rationale for combining long-acting β2-agonists and muscarinic antagonists in COPD // Pulm Pharmacol Ther. 2010. Vol. 23 (4). Р. 257–267.
5. Celli B., Benditt J., Albert R. Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Comprehensive Respiratory Medicine. 1999. Vol. 37. Р. 1–37.
6. Celli B., Crater G., Kilbride S. et al. Once – Daily Umeclidinium/Vilanterol 125/25 μg Therapy in COPD. A Randomized, Controlled Study // Chest. 2014. Vol. 145 (5). Р. 981–991.
7. Chapman K.R., Mannino D.M., Soriano J.B. et al. Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease // Eur Resp J. 2006. Vol. 27 (1). Р. 188–207.
8. Decramer M., Anzueto A., Kerwin E. et al. Efficacy and safety of umeclidinium plus vilanterol versus tiotropium, vilanterol, or umeclidinium monotherapies over 24 weeks in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from two multicentre, blinded, randomised controlled trials // Lancet Respir Med. 2014. Vol. 2 (6). Р. 472–486.
9. Donohue J.F., Anzueto A., Brooks J., Mehta R., Kalberg C., Crater G. A randomized, double-blind dose-ranging study of the novel LAMA GSK573719 in patients with COPD // Respir Med. 2012 Jul. Vol. 106 (7). Р. 970–979.
10. Donohue J.F., Niewoehner D., Brooks J., O’Dell D., Church A. Safety and tolerability of once-daily umeclidinium/vilanterol 125/25 mcg and umeclidinium 125 mcg in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from a 52-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Respir Res. 2014. Vol. 15. Р. 78.
11. Fletcher M.J., Upton J., Taylor-Fishwick J., Buist S.A., Jenkins C., Hutton J., Barnes N., van der Molen T., Walsh J.W., Jones P., Walker S. COPD uncovered: an international survey on the impact of chronic obstructive pulmonary disease [COPD] on a working age population // BMC Public Health. 2011. Vol. 11. Р. 612.
12. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report updated 2015.
13. Gross N.G. Anticholinergic therapy in chronic obstructive pulmonary disease. London: Franclin Scientific, 1993.
14. Guyatt G.H., Townsend M., Pugsley S.O., Keller J.L., Short H.D., Taylor D.W. et al. Bronchodilators in chronic airflow limitation. Effects on airway function, exercise capacity, and quality of life // Am Rev Respir Dis. 1987. Vol. 135 (5). Р. 1069–1074.
15. Hanania N.A., Feldman G., Zachgo W. et al. The efficacy and safety of the novel long-acting β2 agonist vilanterol in patients with COPD: a randomized placebo-controlled trial // Chest. 2012. Vol. 142 (1). Р. 119–127.
16. Kelleher D.L., Mehta R.S., Jean-Francois B.M. et al. Safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of umeclidinium and vilanterol alone and in combination: a randomized crossover trial // PloS One. 2012. Vol. 7 (12). e50716.
17. Kempsford R., Norris V., Siederer S. Vilanterol trifenatate, a novel inhaled long-acting beta2 adrenoceptor agonist, is well tolerated in healthy subjects and demonstrates prolonged bronchodilation in subjects with asthma and COPD // Pulm Pharmacol Ther. 2013. Vol. 26 (2). Р. 256–264.
18. Maleki-Yazdi M.R., Kaelin T., Richard N., Zvarich M., Church A. Efficacy and safety of umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg and tiotropium 18 mcg in chronic obstructive pulmonary disease: results of a 24-week, randomized, controlled trial // Respir Med. 2014. Vol. 108 (12). Р. 1752–1760.
19. McKay S.E., Howie C.A., Thomson A.H., Whiting B., Addis G.J. Value of theophylline treatment in patients handicapped by chronic obstructive lung disease // Thorax. 1993. Vol. 48 (3). Р. 227–232.
20. Meurs H. A new perspective on muscarinic receptor antagonism in obstructive airway disease // Curr Opin Pharmacol. 2013. Vol. 13. Р. 316–323.
21. Meurs H., Dekkers B.G., Maarsingh H., Halayko A.J., Zaagsma J., Gosens R. Muscarinic receptors on airway mesenchymal cells: novel findings for an ancient target // Pulm Pharmacol Ther. 2013. Vol. 26 (1). Р. 145–155.
22. Murciano D., Auclair M.H., Pariente R., Aubier M. A randomized, controlled trial of theophylline in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease // N Engl J Med. 1989. Vol. 320 (23). Р. 1521–1525.
23. Nelson H.S. Beta-adrenergic bronchodilators // N Engl J Med. 1995. Vol. 333. Р. 499–506.
24. Ng T.P., Niti M., Tan W.C., Cao Z., Ong K.C., Eng P. Depressive symptoms and chronic obstructive pulmonary disease: effect on mortality, hospital readmission, symptom burden, functional status, and quality of life // Arch Intern Med. 2007. Vol. 167 (1). Р. 60–67.
25. Peto R., Lopez A.D., Boreham J., Thun M., Heath C.Jr. Mortality from tobacco in developed countries: indirect estimation from national vital statistics // Lancet. 1992. Vol. 339. Р. 1268–1278.
26. Price D., Lee A.J., Sims E.J. et al. Characteristics of patients preferring once-daily controller therapy for asthma and COPD: a retrospective cohort study // Prim Care Respir J. 2013. Vol. 22 (2). Р. 161–168.
27. Procopiou P.A., Barrett V.J., Bevan N.J. et al. Synthesis and structure-activity relationships of long-acting beta2 adrenergic receptor agonists incorporating metabolic inactivation: an antedrug approach // J Med Chem. 2010. Vol. 53 (11). Р. 4522–4530.
28. Salpenter S.R., Buckley N.S., Salpenter E.E. Meta-analiysis: anticholinergics, but not b2-agonists, reduce severe exacerbations and respiratory mortality in COPD // J Gen Intern Med. 2006. Vol. 21. Р. 1011–1019.
29. Siafakas N.M., Vermeire P., Pride N.B., Paoletti P., Gibson J., Howard P., Yernault J.C., Decramer M., Higenbottam T., Postma D.S., Rees J. on behalf of the Task Force. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). A consensus statement of the European Respiratory Society (ERS) // Eur Respir J. 1995. Vol. 8. Р. 1398–1420.
30. Tal-Singer R., Cahn A., Mehta R. et al. Initial assessment of single and repeat doses of inhaled umeclidinium in patients with chronic obstructive pulmonary disease: two randomised studies // Eur J Pharmacol. 2013. Vol. 701 (1–3). Р. 40–48.
31. Trivedi R., Richard N., Mehta R., Church A. Umeclidinium in patients with COPD: a randomised, placebo-controlled study // Eur Respir J. 2014. Vol. 43 (1). Р. 72–81.
32. Van Noord J.A., Aumann J.L., Janssens E. et al. Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD // Eur Respir J. 2005. Vol. 26 (2). Р. 214–222.
33. Viegi G., Pistelli F., Sherrill D.L. et al. Definition, epidemiology and natural history of COPD // EurRespir J. 2007. Vol. 30. Р. 993–1013.
34. Zhou Y., Wang X., Zeng X., Qiu R., Xie J., Liu S., Zheng J., Zhong N., Ran P. Positive benefits of theophylline in a randomized, double-blind, parallel!group, placebo controlled study of low-dose, slow-release theophylline in the treatment of COPD for 1 year // Respirology. 2006. Vol. 11 (5). Р. 603–610.
35. Donohue J.F., Maleki-Yazdi M.R., Kilbride S., Mehta R., Kalberg C., Church A. Efficacy and safety of once-daily umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg in COPD // Respir Med. 2013 Oct. Vol. 107 (10) P. 1538–1546.
Публикация подготовлена при финансовой
поддержке компании «ГлаксоСмитКляйн».
RU/UCV/0015/15 05.10.2015
