У пациентов с остро развивающимися заболеваниями бронхолегочной системы чаще всего причиной кашля является ОБ. Около 50% пациентов с ОБ отмечают появление гнойной мокроты, которая не является предиктором поражения нижних дыхательных путей [5]. Важно помнить, что, являясь самолимитирующим заболеванием с вирусной этиологией, ОБ не требует назначения антибактериальных препаратов у пациентов без хронических сопутствующих заболеваний, что отражено во всех руководствах по терапии данной патологии [3]. Тем не менее более 60% пациентов с ОБ, обращаясь за медицинской помощью, получают антибактериальные препараты. Кроме того, 75% всех назначений антибактериальных препаратов приходятся на инфекции ВДП [14–16]. Лечение ОБ в первую очередь основывается на контакте врача и пациента. Так как чаще всего ОБ вызывается вирусной инфекцией, то требуется в основном только симптоматическое лечение. Оно заключается в увлажнении воздуха, увеличении потребления жидкости. Возможно применение противокашлевых препаратов при сухом кашле у отдельных пациентов, использование нестероидных противовоспалительных препаратов [13].
Одним из основных клинических проявлений ОБ, с которыми пациенты обращаются к врачу, является кашель [33, 34]. Но не только бронхообструктивный синдром (БОС) приводит к развитию данного симптома, возникающего при раздражении ирритантных рецепторов. Кашель могут вызвать воспалительный процесс (отек при трахеитах, бронхитах, пневмониях), механическое раздражение, сдавление дыхательных путей (новообразования бронхов, опухоли средостения, инородные тела), повышение тонуса гладких мышц (БА, ХОБЛ) (табл. 2).
Помимо кашля приблизительно у половины пациентов возможно развитие и БОС. Причем БОС при ОБ может быть и без наличия у пациента сопутствующих обструктивных заболеваний легких, таких как БА и/или ХОБЛ. Количество больных ОБ с преходящим БОС довольно велико (приблизительно в 40% случаев развития заболевания) [36, 37]. Поэтому у этих пациентов в плане терапии важно предусмотреть купирование данного состояния.
БОС представляет собой симптомокомплекс, проявляющийся кашлем, одышкой, приступами удушья. Значительная часть пациентов обращается к врачам именно с этими жалобами. Однако данный комплекс симптомов встречается не только у пациентов с бронхолегочной патологией. Причинами развития БОС у взрослых могут быть как заболевания органов дыхания (инфекционно-воспалительные, аспирация инородных тел, бронхообструктивные заболевания), так и заболевания желудочно-кишечного тракта, наследственные, сердечно-сосудистые заболевания и т.д. БОС классифицируется по разным критериям, однако в повседневной клинической практике используются только некоторые из них [31]. Бронхообструкция разделяется на локальную (слизистая пробка, инородное тело, опухоль и др.) и генерализованную (БА, ХОБЛ, эмфизема легких); она может протекать латентно или с выраженной симптоматикой. Течение БОС может быть острым или хроническим в зависимости от длительности заболевания. Бронхиальная обструкция может быть как обратимой (спазм гладкой мускулатуры, отек слизистой оболочки, гиперсекреция слизи), так и необратимой – ремоделирование бронхов (объемные образования в просвете бронхов и сдавление процессами извне, сдавление бронхов эмфизематозной тканью, экспираторный коллапс мелких бронхов из-за утраты легкими эластических свойств).
Клинически БОС проявляется приступообразным кашлем, экспираторной одышкой, иногда доходящей до приступов удушья, удлинением выдоха, чувством сдавления, стеснения или заложенности в грудной клетке, наличием свистящих хрипов, участием в дыхании вспомогательных мышц. Непременным условием развития БОС является наличие бронхиальной обструкции.
В основе формирования бронхообструкции лежат различные механизмы, такие как бронхоспазм, гипертрофия мышечной ткани, гиперкриния, дискриния, нарушение мукоцилиарного клиренса, отек слизистой оболочки.
В связи с вышеописанными механизмами основными лекарственными средствами, применяющимися для лечения бронхообструкции, является группа бронхолитических препаратов, к основным представителям которых относят ингаляционные b2-адреномиметики и антихолинергические средства, воздействующие на все компоненты развития БОС. Так, b2-адреномиметики, связываясь с b2-адренорецепторами [10], приводят к расслаблению гладких мышц, улучшению мукоцилиарного клиренса, уменьшению сосудистой проницаемости [6]. Назначение этой группы препаратов приводит к уменьшению бронхоспазма, снижению количества секрета, уменьшению отека. Применение антихолинергических средств блокирует действие ацетилхолина на М-холинергические рецепторы, что приводит к снижению рефлекторного бронхоспазма, уменьшению гиперсекреции [11, 12]. Учитывая влияние на различные механизмы развития БОС, одновременное применение бронхолитиков этих групп может повысить эффективность терапии БОС.
Как уже указывалось, кашель и другие проявления БОС могут встречаться при большом количестве заболеваний, однако во всех случаях требуется установление причины развития данных симптомов. Известно, что среди хронических воспалительных заболеваний бронхов причинами развития БОС чаще всего являются ХОБЛ и БА, распространенность которых очень высока. Как ХОБЛ, так и БА – это хронические заболевания бронхолегочной системы, и необходимость назначения короткодействующих бронхолитических препаратов (b–адреномиметиков и антихолинергических средств) указывается в рекомендациях по лечению данных заболеваний [6, 7], однако тактика применения короткодействующих бронхолитических препаратов существенно различается.
У пациентов с БА количество потребляемых короткодействующих бронхолитиков (к основным представителям которых относят сальбутамол, фенотерол и ипратропия бромид) является одним из критериев оценки контроля заболевания и необходимости изменения базовой терапии. Однако при интермиттирующей БА короткодействующие β-адреномиметики можно применять в качестве основных препаратов. При этом нельзя забывать, что основой терапии персистирующей БА является назначение ингаляционных глюкокортикостероидных препаратов, и тогда короткодействующие b-адреномиметики применяются в качестве «препаратов-спасателей» [6]. Отмечено, что добавление холинолитика к b-агонисту или использование фиксированной их комбинации увеличивает бронходилатацию у пациентов с БА [29]. При лечении ХОБЛ бронхолитическая терапия является основой терапии. Короткодействующие бронхолитики при этом могут назначаться в качестве препаратов первой линии при ХОБЛ группы А [7] и, как и при БА, в качестве «препаратов-спасателей» при более тяжелом течении заболевания.
Есть ли необходимость в назначении бронхолитических препаратов всем пациентам с ОБ? В данной ситуации целесообразен дифференцированный подход. Как известно, вирусная инфекция может вызвать бронхиальную обструкцию, что и приводит к развитию БОС при ОБ. При этом обратимость показателей спирометрии (объем форсированного выдоха за 1-ю с) отмечается более чем на 15% у 23% пациентов [38]. У данной группы пациентов назначение бронхолитической терапии полностью оправданно, и проведенные исследования показывают, что тяжесть течения заболевания уменьшается. Использование ингаляционных β-адреномиметиков способствует уменьшению кашля, одышки, улучшению отхождения мокроты [22, 24, 25] и более раннему выздоровлению пациентов с ОБ [23] в том случае, если у больных выявлен БОС. Таким образом, диагностика БОС является определяющей при решении вопроса о тактике ведения пациента с ОБ. Следует отметить, что недостаточное количество исследований по применению короткодействующих b2-агонистов при ОБ затрудняет формирование рекомендаций.
На момент написания рекомендаций по ведению пациентов с ОБ не было возможности сформулировать доказательную базу и по применению ипратропия бромида при данной патологии, т.к., несмотря на высокую заболеваемость ОБ и важность нахождения более эффективных подходов к лечению данной патологии, практически отсутствовали качественные клинические исследования по применению М-холинолитических препаратов у этой категории пациентов. В настоящее время опубликованы данные независимого проспективного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по оценке эффективности ингаляций ипратропия бромида для терапии кашля у пациентов от 18 до 65 лет с ОБ. Учитывая важность результатов данной работы, целесообразно более подробно описать их.
Основным критерием включения являлся кашель с наличием или отсутствием мокроты продолжительностью менее 30 дней. Основными критериями исключения являлись: ХОБЛ или астма в анамнезе, признаки пневмонии, бактериальной инфекции ЛОР-органов, стрептококкового фарингита, лихорадка выше 38,6oC в предшествующие 72 ч, лечение по поводу респираторной инфекции в течение 30 дней, наличие сердечной или почечной недостаточности. Пациенты, включенные в исследование, обучались ис-пользованию дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ) со спейсером. После рандомизации одна группа пациентов использовала ДАИ с ипратропия бромидом, другая – с плацебо по 2 вдоха 4 р./сут в течение 8 дней. Пациенты были интервьюированы по телефону на 2-й, 4-й и 8-й дни, истории болезни проанализированы через 2 мес. от рандомизации.
В результате проведенного исследования было установлено, что у пациентов в группе ипратропия бромида отмечалась более значительная положительная достоверная динамика кашля со 2-го по 8-й день по оценкам самих пациентов: уменьшение кашля на 2-й день отметили 57,6% больных, на 4-й – 63,8%, на 8-й день – 91,9%. При этом в группе плацебо также отмечалось улучшение, однако его динамика была меньше: уменьшение кашля на 2-й день отметили 64,8% больных, на 4-й – 74,6% на 8-й день – 79,7%. Следует также отметить, что в группе плацебо большее количество пациентов принимали антибиотики в ходе лечения ОБ, чем в группе ипратропия бромида (12 и 5 человек соответственно), хотя данная разница и не достигла уровня статистической значимости (p=0,076) [39].
Таким образом, в настоящее время появились доказательства того, что многие практические врачи в своей ежедневной деятельности наблюдают – снижение интенсивности кашля, являющегося основной жалобой пациентов с ОБ, при использовании ингаляций ипратропия бромида.
При назначении бронхолитических препаратов необходимо помнить о возможности развития и нежелательных явлений, которые проявляются в основном при неправильном использовании и бесконтрольном применении препаратов. Использование b-адреномиметиков может приводить к появлению тремора за счет действия на скелетную мускулатуру, повышению частоты сердечных сокращений, снижению содержания калия, повышению артериального давления и т.д. [26, 27]. Антихолинергические препараты демонстрируют хороший профиль безопасности [7]. В основном побочные эффекты выражаются в наличии сухости во рту и неприятного привкуса, при этом отмечено, что при постоянном применении ипратропия бромида у пациентов с хроническими заболеваниями бронхолегочной системы несколько увеличивается количество сердечно-сосудистых событий [28].
Снизить количество нежелательных явлений и увеличить эффективность применения бронхолитических препаратов можно, уменьшив их дозу, обеспечив воздействие на разные точки патогенеза БОС одновременно. Этого можно добиться, комбинируя различные группы бронхолитических препаратов. Одновременное применение короткодействующих b-агонистов и холинолитиков вызывает взаимодополняющее действие, что приводит к лучшему терапевтическому эффекту [32], а использование фиксированных комбинаций позволяет уменьшить дозы каждого из препаратов, что уменьшает возможность развития нежелательных эффектов [29]. Назначение ипратропия бромида в дополнение к b-агонистам способствует большей бронходилатации, чем каждый из препаратов по отдельности, большему влиянию на уменьшение гипер- и дискринии [6]. При назначении ДАИ важно рекомендовать пациентам использовать спейсер и обучать их правильной технике ингаляции, что позволит уменьшить общерезорбтивную дозу препарата, снизит вероятность развития побочных эффектов и повысит эффективность терапии.
Суммируя приведенные данные, можно сделать заключение, что применение короткодействующих b-агонистов при ОБ целесообразно у пациентов с наличием БОС, а при приеме короткодействующих М-холинолитиков улучшается состояние пациентов с наличием выраженного кашля. Таким образом, представляется перспективным использование фиксированной комбинации данных бронхолитиков (фенотерола и ипратропия бромида), представленной препаратом Беродуал фармацевтической компании «Берингер Ингельхайм», который хорошо известен российским клиницистам. Важно отметить, что данный препарат представлен на нашем рынке как в виде ДАИ, так и в виде раствора для ингаляций через небулайзер, что позволяет выбирать наиболее удобную лекарственную форму для использования в реальной клинической практике. Благодаря оптимальному сочетанию действующих компонентов в Беродуале (в ДАИ – фенотерола гидробромида 50 мкг и ипратропия бромида 21 мкг) данный препарат представляется рациональным выбором в лечении пациентов с ОБ и симптомами БОС.
Литература
1. Braman S.S. Chronic cough due to acute bronchitis: ACCP evidence-based clinical practice guidelines // Chest. 2006. Vol. 129. Р. 95–103.
2. Gonzales R., Sande M. Uncomplicated acute bronchitis // Ann Intern Med. 2000. Vol. 133. Р. 981–991.
3. Wenzel R.P., Fowler A.A. Acute bronchitis // N Engl J Med. 2006. Vol. 355 (20). Р. 2125–2130.
4. Albert R.H. Diagnosis and treatment of acute bronchitis // Am FamPhysician. 2010. Vol. 82 (11). Р. 1345–1350.
5. Gonzales R., Sande M.A. Uncomplicated acute bronchitis // Ann Intern Med. 2000 Dec 19. Vol. 133 (12). Р. 981–991.
6. Global Initiative for Asthma (GINA) Global strategy for asthma management and prevention. Update Dec 2009. http://www.ginasthma.com.
7. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (GOLD). UpdateDec 2011.
8. Российский статистический ежегодник. М., 2011. http://www.gks.ru/bgd/ regl/b11_34/IssWWW.exe/Stg/d01/01-01.htm.
9. World Health Organization 2011 Reprinted 2011WHO Library Cataloguing-in-Publication Data Global status report on noncommunicable diseases 2010.
10. Branot D.R., Ross E.M. // J. Biol. Chem. 1986. Vol. 261. Р. 1656–1664.
11. Baker D.G., Don H.F., Brown J.K. Direct measurement of acetylcholine release in guinea pig trachea // Am J Physiol. 1992. Vol. 263. Р. 142–147.
12. Fryer A.D., Maclagan J. Ipratropium bromide potentiates bronchoconstriction induced by vagal nerve stimulation in the guinea-pig // Eur J Pharmacol. 1987. Vol. 139. Р. 187–191.
13. Irwin R.S., Boulet L.P., Cloutier M.M., Fuller R., Gold P.M., Hoffstein V. et al. Managing cough as a defense mechanism and as a symptom. A consensus panel report of the American College of Chest Physicians // Chest. 1998. Vol. 114 (2 suppl managing). Р. 1133–81.
14. Gonzales R., Steiner J.F., Lum A., Barrett P.H. Jr. Decreasing antibiotic use in ambulatory practice: impact of a multidimensional intervention on the treatment of uncomplicated acute bronchitis in adults // JAMA. 1999. Vol. 281. Р. 1512.
15. Evertsen J., Baumgardner D.J., Regnery A., Banerjee I. Diagnosis and management of pneumonia and bronchitis in outpatient primary care practices // Prim Care Respir J. 2010. Vol. 19. Р. 237.
16. Kroening-Roche J.C., Soroudi A., Castillo E.M., Vilke G.M. Antibiotic and bronchodilator prescribing for acute bronchitis in the emergency department // J Emerg Med. 2012. Vol. 43. Р. 221.
17. Guidelines for the Use of Antibiotics in Acute Upper Respiratory Tract Infections // Am FamPhysician. 2006. Vol. 74. Р. 956–966, 969.
18. Snow V., Mottur-Pilson C., Gonzales R. et al. Principles of appropriate antibiotic use for treatment of acute bronchitis in adults // Ann Intern Med. 2001. Vol. 134. Р. 518.
19. Gonzales R., Bartlett J.G., Besser R.E. et al. Principles of appropriate antibiotic use for treatment of uncomplicated acute bronchitis: background // Ann Intern Med. 2001. Vol. 134. Р. 521.
20. Smucny J., Fahey T., Becker L., Glazier R. Antibiotics for acute bronchitis // Cochrane Database Syst Rev. 2004. CD000245.
21. Christ-Crain M., Jaccard-Stolz D., Bingisser R. et al. Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: cluster-randomized, single-blinded intervention trial // Lancet. 2004. Vol. 363 (9409). Р. 600–607.
22. Wenzel R.P., Fowler A.A. Acute bronchitis // N Engl J Med. 2006. Vol. 355 (20). Р. 2125–2130.
23. Hueston W.J., Jenkins R., Mainous A.G. Does drug treatment of patients with acute bronchitis reduce additional care seeking? // Arch Fam Med. 2000. Vol. 9. Р. 997–1001.
24. Braman S.S. Chronic cough due to acute bronchitis: ACCP evidence-based clinical practice guidelines // Chest. 2006.Vol. 129. Р. 95–103.
25. Gonzales R., Sande M. Uncomplicated acute bronchitis // Ann Intern Med. 2000. Vol. 133. Р. 981–991.
26. Salpeter S.R. Cardiovascular safety of beta-adrenoreceptor agonist use in patients with obstructive airway disease: a systematic review // Drugs Aging. 2004. Vol. 21 (6). Р. 405–414.
27. Nelson H. Beta-adrenergic bronchodilators // N Engl J Med. 1995. Vol. 333. Р. 499–506.
28. Anthonisen N.R., Connett J.E., Enright P.L., Manfreda J. Lung Health Study Research Group. Hospitalizations and mortality in the Lung Health Study // Am J RespirCrit Care Med. 2002. Vol. 166. Р. 333–339.
29. Westby M.J. Anticholinergic agents for chronic asthma in adults. Cochrane Database of Syst Review 2004, Issue 3 Art No:CD003269.
30. Vogelmeier C., Kardos P., Harari S. et al. Formoterol mono- and combination therapy with tiotropium in patients with COPD: a 6-month study // Respir Med. 2008. Vol. 102. Р. 511–520.
31. Овчаренко С.И. Бронхообструктивный синдром в практике врача-терапевта // Справочник поликлинического врача. 2011. № 2. С. 38–41.
32. Tashkin D.P., Celli B., Decramer M., Liu D. et al. Bronchodilator responsiveness in patients with COPD // Eur Respir J. 2008. Vol. 31 (4). Р. 742–750.
33. Чучалин А.Г., Абросимов В.Н. Кашель. Рязань, 2000. 102 с.
34. Schappert S.M., Burt C.W. Ambulatory care visits to physician offices, hospital outpatient departments, and emergency departments: United States, 2001–02 // VitalHealthStat. 2006. Vol. 13 (159). Р. 1–66.
35. Friedman M., Serby C.W., Menjoge S.S., Wilson J.D., Hilleman D.E., Witek T.J. Jr. Pharmacoeconomic evaluation of a combination of ipratropium plus albuterol compared with ipratropium alone and albuterol alone in COPD // Chest. 1999 Mar. Vol. 115 (3). Р. 635–641.
36. Hall W., Hall C. Clinical significance of pulmonary function tests: alterations in pulmonary function following viral respiratory infection // Chest. 1979. Vol. 76. Р. 458–465.
37. Little J., Hall W., Douglas R.J. et al. Airway hyperreactivity and peripheral airway dysfunction in influenza A infection // Am Rev Respir Dis. 1978. Vol. 118. Р. 295–303.
38. Melbye H., Kongerud J., Vorland L. Reversible airflow limitation in adults with respiratory infection // Eur Respir J. 1994. Vol. 7. Р. 1239–1245.
39. Effect of Ipratropium on Acute Bronchitis in Subjects Without Underlying Lung Disease http://www.druglib.com/trial/27/NCT00371527.html.
