string(5) "35113"

    Проблема хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в настоящее время продолжает оставаться актуальной по причине широкого распространения среди трудоспособного населения, неуклонного ее прогрессирования, частого сочетания этой патологии с другими болезнями. Помимо этого ХОБЛ представляет собой значительную экономическую и социальную проблему, которая пока не имеет тенденции к разрешению. По оценкам специалистов, к 2030 г. ХОБЛ выйдет на 3-е место по смертности, уступая лишь ишемической болезни сердца и инсульту [1–6]. И это не только мировая статистика, так, результаты исследования GARD (Глобальный альянс по борьбе с хроническими респираторными заболеваниями) в РФ выявили высокий уровень распространенности ХОБЛ, который превысил данные официальной статистики почти в 10 раз [3, 7, 8].
    Этиология и патогенез ХОБЛ
    Согласно современному определению, под обострением ХОБЛ принято понимать ухудшение в состоянии пациента, возникающее остро, сопровождающееся усилением кашля, увеличением объема отделяемой мокроты и/или изменением ее цвета, появлением/нарастанием одышки, которое выходит за рамки ежедневных колебаний и является основанием для модификации терапии. Бактериальные агенты – ведущий фактор обострений приблизительно в 70% cлучаев: на долю Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis приходится до 85–95%, а на Staphylococcus aureus, Рseudomonas aeruginosa, аэробные грамотрицательные микроорганизмы, Mycoplasma pneumoniae – до 5–15% соответственно. Вирусные инфекции провоцируют обострения в 30% случаев, как правило, это вирусы гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиальные вирусы, риновирусы, коронавирусы [1]. Хотя не исключено, что респираторные вирусные инфекции запускают около половины случаев клинически значимых обострений ХОБЛ. Эти данные не являются противоречивыми, поскольку любая вирусная инфекция может осложниться обострением бактериального процесса, особенно в период сезонного распространения вирусных инфекций. Примерно в 1/3 случаев причину обострения ХОБЛ установить не удается. 
    Для морфологической картины ХОБЛ характерно хроническое воспаление, сопровождаемое гиперплазией бокаловидных клеток, гипертрофией и гиперплазией желез подслизистого слоя с гиперсекрецией слизи [9]. У пациентов с ХОБЛ местные механизмы защиты становятся несостоятельными вследствие повреждения мерцательного эпителия и нарушения его функции. Не встретив адекватного сопротивления, инфекционные агенты беспрепятственно преодолевают этот ослабленный барьер и за счет своих адгезивных свойств фиксируются на слизистой оболочке, где начинается колонизация и развивается воспаление [9, 10].
    Имеются сведения, что у большинства пациентов с ХОБЛ встречаются вирусные и микоплазменные ассоциации, а у 2/3 больных основной составляющей таких ассоциаций является респираторно-синцитиальный вирус. Приблизительно в 50% случаев вирусные агенты обнаруживаются в дистальных отделах респираторного тракта. При вирусной инфекции описаны разные патогенетические механизмы формирования бронхоспазма и гиперреактивности бронхов. Так возникает резкий дисбаланс с преобладанием липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, приводящего к образованию большого количества лейкотриенов. Другой механизм заключается в способности вирусов нарушать контроль со стороны вегетативной нервной системы: активация холинергических нервных окончаний приводит к увеличению продукции ацетилхолина (АХ) и, как следствие, к бронхоспазму и гиперсекреции [11–13]. К тому же практически все вирусы играют роль в снижении b-адренергической и активации α-адренергической стимуляции [9]. Основная сложность воспалительного процесса при ХОБЛ заключается в многокомпонентности вирусных и бактериальных ассоциаций, поддерживающих одновременно разные стадии воспаления: острую и хроническую. 
    Дыхательные пути у больных ХОБЛ нестерильны, бактерии колонизируют их и в период ремиссии, не вызывая при этом клинической симптоматики. Инфекционное обострение ХОБЛ характеризуется декомпенсацией респираторных симптомов вследствие превышения порога инфекционной нагрузки на слизистую бронхиального дерева. Острое воспаление, вызванное инфекционными агентами, приводит к образованию эпителиальными клетками большого количества провоспалительных медиаторов (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8). При этом стенка бронха инфильтрируется активированными нейтрофилами. Продукция ими протеаз и активных форм кислорода превышает потенциал факторов защиты макроорганизма. Нейтрофильная эластаза индуцирует продукцию эпителиальными клетками ИЛ-8, способствуя увеличению количества нейтрофилов в слизистой оболочке. Кроме того, разрушение антител, компонентов и рецепторов комплемента нарушает процесс фагоцитоза. Длительное воздействие факторов патогенности бактериальных агентов и лизосомальных гидролаз полиморфно-ядерных лейкоцитов вызывает разрушение соединительнотканной стромы легких, а в этих условиях скопление в слизистой и подслизистой оболочках бронхов макрофагов и Т-лимфоцитов способствует фиброгенезу [9]. У больных с хронической бактериальной колонизацией бронхов и рецидивирующими инфекциями отмечается постоянная секреция бактериальных экзопродуктов, на которую макроорганизм отвечает воспалительной реакцией с прогрессирующим ухудшением функции бронхиального эпителия и снижением продукции IgA и уровня фагоцитоза [9]. 
    В патогенезе ХОБЛ немаловажная роль отводится повышению уровня оксидантов и истощению антиоксидантной системы. При ХОБЛ в условиях хронического воспаления и гипоксии различные клетки участвуют в генерации активных форм кислорода (АФК). Избыточная продукция АФК и/или нарушения нормального функционирования систем антиоксидантной защиты вызывают усиленное окислительное повреждение биомолекул, что приводит к развитию дисфункции клеток и тканей организма (оксидативный стресс). Итак, АФК инициируют реакции свободнорадикального окисления, в т. ч. перекисное окисление липидов (ПОЛ) – диеновых конъюгатов, перекисей и малонового диальдегида, при этом уменьшается активность ферментов антиоксидантной системы клеток – супероксиддисмутазы и каталазы, соответственно исследования этих ферментов могут быть перспективными при оценке интенсивности оксидативного стресса у пациентов с ХОБЛ как стабильного течения, так и при обострении [14–16].
    Также следует учитывать, что благодаря оксидантам усугубляется дисбаланс протеиназы-антипротеиназы за счет инактивации антипротеиназ и путем активации протеиназ. Оксидативный стресс приводит к увеличению генной экспрессии и продукции провоспалительных цитокинов, что, в свою очередь, способствует притоку лейкоцитов и соответственно поддержанию воспаления. Следует отметить, что если при легком течении ХОБЛ интенсивность процессов ПОЛ еще сдерживается антиоксидантной системой, то при прогрессировании заболевания в условиях нарастающей гипоксии происходит лавинообразное накопление токсичных продуктов ПОЛ. Имеются сообщения о снижении под влиянием АФК активности деацетилазы гистонов, являющейся мишенью для действия стероидов. Это может уменьшать тормозящее влияние кортикостероидов на транскрипцию «воспалительных» генов [17]. Также нельзя не упомянуть о том, что важным фактором в патогенезе вирусных инфекций (особенно это касается вируса гриппа) является именно образование АФК, с которыми непосредственно и связаны процессы протеолитической активности вирусов, что неизбежно приводит к усилению респираторных симптомов у пациентов с ХОБЛ [18]. Таким образом, оксидативный стресс стимулирует воспаление, которое, в свою очередь, наряду с бронхообструкцией, гипоксией и присоединением инфекционных агентов вовлечено в порочный круг патологического процесса при ХОБЛ [16, 19–22]. 
    Повреждающий механизм оксидативного стресса схематично представлен на рисунке 1.




    Антибактериальная и кортикостероидная терапия при обострении ХОБЛ 
    Обострение ХОБЛ часто служит основной причиной обращений за медицинской помощью, госпитализаций, а также летальных исходов. Частота обострений – один из наиболее важных факторов, определяющих качество жизни больных ХОБЛ, темпы прогрессирования заболевания и экономические потери [1, 23, 24].
    Обострения являются неизбежным событием в течении ХОБЛ. Польза от антибиотиков при легком и умеренном обострении остается спорной, а их чрезмерное применение может способствовать развитию бактериальной резистентности. Системные кортикостероиды несут риск неблагоприятных побочных эффектов, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Поэтому нецелевого использования этих препаратов следует избегать, а при их назначении необходима тщательная оценка состояния пациента. 
    Несмотря на издание ряда национальных и международных руководств, основывающихся на принципах доказательной медицины, ряд вопросов, касающихся проведения антибактериальной и глюкокортикостероидной терапии при обострениях ХОБЛ, остаются остро обсуждаемыми. 
    Для решения вопроса, когда и кому из пациентов при обострении ХОБЛ показано применение системных кортикостероидов и/или антибиотиков, был проведен систематический обзор литературы в Web of Science, SCOPUS, SveMed+, PubMed, Embase, Cihnal (EBsco), Ovid MD, COPD guidelines и на веб-сайтах Канадской медицинской ассоциации и Американского колледжа врачей. Кроме того, были найдены сайты национальных органов здравоохранения Германии, Дании, Швеции, Норвегии, Австрии, Швейцарии и Нидерландов, Индии, Саудовской Аравии. 
    Цель исследования заключалась в том, чтобы определить критерии, рекомендованные в современных руководствах для лечения обострений ХОБЛ системными кортикостероидами и антибиотиками. Для анализа были выбраны 11 локальных и международных рекомендаций, основанных на рандомизированных клинических исследованиях [25]. Результаты представлены в таблице 1.



    Большинство руководств рекомендуют использовать антибиотики на основании хорошо известных критериев, предложенных N.R. Anthonisen и соавт.: появление или усиление одышки, увеличение объема отделяемой мокроты и усиление ее гнойности [26]. Однако в некоторых директивах по тактике ведения обострения ХОБЛ рекомендовалось провести дополнительные диагностические тесты: С-реактивный белок, лейкоциты крови, прокальцитонин и рентгенографию грудной клетки.
    Что касается применения кортикостероидов при обострении ХОБЛ, то для большинства руководств это была универсальная рекомендация. При этом в некоторых руководствах эти рекомендации варьировали: кортикостероиды рекомендовались от среднетяжелого до тяжелого обострения, учитывались респираторные симптомы (кашель и одышка), ответ на предшествующую терапию короткодействующими бронходилататорами, диагностические тесты (пульсоксиметирия и газы крови) [27].
    Несмотря на всю тщательность и скрупулезность проводимых исследований, далеко не всегда удается с такой же результативностью использовать эти рекомендации в рутинной практике. Что касается рекомендаций по лечению обострений ХОБЛ, то большинство таких исследований проводились у госпитализированных больных, частота исключения до рандомизации была достаточно высокой, пациенты часто характеризовались выраженным снижением функции легких и обычно не имели выраженных сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, диабета или других патологий, способных отягощать течение ХОБЛ. Авторы обзора выразили обеспокоенное сомнение, что результаты исследования могут быть экстраполированы на реальную клиническую практику. Учитывая, что частые сопутствующие заболевания, такие как пневмонии, бронхоэктазы, туберкулез, тромбоэмболии легочной артерии, мерцательная аритмия, сердечная недостаточность могут имитировать симптомы декомпенсации ХОБЛ, это приведет к чрезмерному или неадекватному лечению антибиотиками и/или системными кортикостероидами. Кроме того, авторы свидетельствуют, что влияние системных кортикостероидов и антибиотиков у амбулаторных больных и больных с легкой бронхиальной обструкцией до сих пор остается неясным. Они подчеркивают необходимость диагностических тестов и биомаркеров для выявления пациентов, которым действительно необходимы эти препараты при обострении ХОБЛ. Современное понимание концепции фенотипов ХОБЛ также может играть принципиальное значение в выборе терапии обострений: антибиотики могут быть в большей степени необходимы при фенотипе, связанном с хроническим бронхитом, чем у пациентов с преобладанием эмфиземы или у пациентов с ACOS-синдромом [25]. 
    Поскольку обострения ХОБЛ могут иметь или неинфекционное, или вирусное происхождение, необходимость в данных случаях использовать антибактериальные препараты весьма сомнительна, особенно это касается нетяжелых обострений, не требующих госпитализации. К сожалению, в рутинной практике большинство врачей продолжают назначать антибиотики при обострении ХОБЛ без видимых на то оснований. Хотя использование эрадикационной антибактериальной терапии подразумевается исходя из самой концепции обострения ХОБЛ, свидетельствующей об увеличении инфекционной нагрузки на слизистую бронхов. Более того, чем раньше начата антибиотикотерапия, тем быстрее купируется обострение и снижается риск госпитализаций [28]. Согласно результатам современных исследований, применение антибиотиков позволяет сократить длительность обострения, и может быть оправдана у пациентов, имеющих более 4-х обострений в год [29]. С другой стороны, известно, что широкое использование антибиотиков приводит к росту резистентных штаммов возбудителей относительно основной массы используемых антибактериальных препаратов [30, 31]. Необходимо также учитывать риск возможного развития побочных эффектов, аллергических реакций и нежелательных межлекарственных взаимодействий. Не следует забывать, что вклад в распространение вирусной персистенции вносит необоснованно широкое применение антибиотиков, снижающих и без того супрессированную вирусами клеточную защиту организма. 

    Профилактика обострений ХОБЛ
    Приоритетной задачей терапии ХОБЛ является предупреждение прогрессирования, уменьшение осложнений и обострений. С целью профилактики обострения ХОБЛ во время эпидемических вспышек гриппа необходимо проведение вакцинации (уровень доказательности А). Показано, что гриппозная вакцина на 50% уменьшает тяжесть течения и смертность пациентов при обострении ХОБЛ [1]. Доказана эффективность 23-валентной неконъюгированной пневмококковой вакцины, что связано с этиологической значимостью пневмококка при обострении ХОБЛ [32–34]. К сожалению, в современной врачебной практике мало отводится места вопросам профилактики обострения ХОБЛ. Помимо использования препаратов для лечения ХОБЛ, она должна быть направлена на борьбу с табакокурением, вакцинацию, а также применение иммуномодулирующих препаратов. В частности, могут быть использованы лизаты из штаммов различных бактерий, играющих значительную роль в патогенезе инфекций бронхолегочной системы: H. influenzae, S. pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, S. aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, M. catarrhalis. Было показано, что эти препараты повышают гуморальный и клеточный иммунитет, увеличивают количество Т-лимфоцитов и способствуют образованию иммуноглобулинов A, G, М, секретируемых слизистой оболочкой дыхательных путей. Клинически иммуномодуляторы снижают частоту, продолжительность течения острых инфекций и вероятность обострения хронических заболеваний, облегчают клиническую симптоматику обострения и способны уменьшить использование антибиотиков [1, 35, 36]. Учитывая вышеизложенные обстоятельства, надо признать по-прежнему актуальным активное изучение эффективных, безопасных и простых в употреблении средств профилактики обострений ХОБЛ. 
    Как было изложено выше, острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) становятся достаточно частой причиной обострения ХОБЛ. Совершенно оправданным считается сезонное возрастание интереса у населения и клиницистов к применению различных противогриппозных и противопростудных лекарственных средств. Однако патогенетическая терапия ОРВИ и гриппа, а также вопросы ее эффективности и безопасности по-прежнему остаются камнем преткновения в борьбе с простудными заболеваниями. Хорошо известно, что большинство таких средств, используемых только в России, являются препаратами с недоказанной эффективностью, плохо изученной фармакокинетикой и, в ряде случаев, обладающих токсическими эффектами [37, 38]. Несмотря на то что многие пациенты и клиницисты приверженны тем или иным противовирусным препаратам, вышеизложенные факты непременно следует учитывать, особенно при назначении средств для лечения ОРВИ и гриппа пациентам крайних возрастных групп, в т. ч. часто болеющим детям, беременным и кормящим, пациентам с тяжелым или декомпенсированным течением заболеваний. 
    Гомеопатическая линейка препаратов, обладающих противовирусным потенциалом, также входит в арсенал терапии ОРВИ. Основная концепция гомеопатии: лечить подобное подобным. Для терапии применяется не само лекарственное вещество, а «информация» о нем. Человек является сложной биоинформационной системой, а значит, информационный (регуляционный) уровень стоит выше уровня систем исполнителей (органов) в организме. То есть в основе болезней лежат изменения не на клеточном, а на энергоинформационном уровне. Привычные для нас понятия о фармакокинетике, фармакодинамике, межлекарственном взаимодействии и побочных эффектах лекарственных препаратов не могут быть экстраполированы на гомеопатию. Гомеопатические препараты имеют определенные характеристики: отсутствует фармакокинетика (абсорбция, распределение, метаболизм, выделение), фармакодинамика носит неспецифический характер: меняется величина потенциала клеточных и внутриклеточных мембран, ускоряется или замедляется скорость ферментативных процессов на клеточных оболочках, меняется чувствительность специфических рецепторов клетки и соответственно скорость ответа клетки на какое-либо воздействие. С этой точки зрения неудивительно, что гомеопатия может быть эффективна при всевозможных функциональных расстройствах, профилактике, а также при хронических патологиях. Некоторые гомеопатические препараты используются как безрецептурные противовирусные средства во многих странах, и данные об их эффективности и безопасности отражены в Кокрановском обзоре [39].
    Достаточный интерес представляют препараты растительного происхождения, например препараты, созданные на основе эхинацеи пурпурной Echinacea purpurea, узколистной E. angustifolia и бледной E. pallida. Наиболее изучены их иммуностимулирующие, противовоспалительные и антиоксидантные свойства. Чаще всего используется Echinacea purpurea. На родине этого многолетнего растения, на востоке Северной Америки, племена индейцев принимали чай из листьев и цветов эхинацеи для ускорения выздоровления. Трава эхинацеи пурпурной содержит водорастворимые иммуностимулирующие полисахариды, эфирные масла, флавоноиды алкамиды, полиены. Биологически активные вещества, содержащиеся в растении, усиливают фагоцитарную активность гранулоцитов и клеток ретикулоэндотелиальной системы, индуцируют синтез цитокинов – ИЛ-1 и ИЛ-6, ФНО-a и белков острой фазы, что подтверждалось в исследованиях in vivo и in vitro [40, 41]. Противовоспалительный эффект, создающийся за счет ингибирования продукции эйказаноидов, наиболее выражен у эхинацеи остролистной [38, 42]. Большой интерес представляет антиоксидантный эффект, который связывают с наличием в составе биофлавоноидов и, возможно, кофейной кислоты [40, 41, 43]. Препараты на основе эхинацеи рекомендованы, прежде всего, для профилактики и лечения ОРВИ и острых респираторных заболеваний, а также вспомогательной терапии при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей. Несмотря на достаточно убедительные доказательства биологически активных свойств эхинацеи в лабораторных условиях, данные о клинической эффективности препаратов на основе этого растения несколько противоречивы, что, несомненно, требует их дальнейшего изучения [41, 44]. Возможно, это связано с недостаточной стандартизацией препаратов, изготовленных из растительного сырья, т. к. химический состав может меняться в зависимости от используемой части растения, возраста растения и сезона сбора, а также метода экстракции [41]. Несомненно, эти вопросы требуют дальнейшего изучения.
    Необходимо отметить их хорошую переносимость и высокий профиль безопасности. Возможны редкие случаи индивидуальной чувствительности, аллергические реакции. Нежелателен прием препаратов на основе эхинацеи у лиц, имеющих прогрессирующие системные заболевания, ВИЧ-инфекцию, аутоиммунные заболевания. 
    В настоящее время применяются различные лекарственные формы, такие как экстракты, таблетки, настойки. Эффекты эхинацеи сохраняются в гомеопатических препаратах, например в препарате Эхинацея композитум СН, созданном немецкой компанией «Хеель». Это комплексный биорегуляционный препарат, содержащий 24 активных компонента и обладающий широким спектром действия. Некоторые из показаний активных ингридиентов особенно важны в лечении ХОБЛ. Это иммуномодуляция, антибактериальное, противовоспалительное и дезинтоксикационное действие и др. Препарат имеет высокий профиль безопасности, поскольку гомеопатический принцип малых доз уменьшает вероятность побочных эффектов и осложнений. Это особенно важно при лечении затянувшихся острых и хронических процессов, требующих длительного лечения. А возможность сочетания с другими лекарственными средствами позволяет рекомендовать Эхинацею композитум СН для комплексного лечения заболеваний бронхолегочной системы [45]. 
    Заключение
    В настоящее время не вызывает сомнений факт, что иммунопрофилактика, направленная на создание специфического и неспецифического иммунитета, крайне важна в терапии ХОБЛ. Использование иммунорегуляторов, с учетом хорошей переносимости и возможности комбинировать препарат с другими лекарственными средствами, представляется перспективным для профилактики в комплексной терапии обострений ХОБЛ.