Необходимость и возможности коррекции мукоцилиарного клиренса при патологии системы органов дыхания

Поскольку хронические процессы в органах дыхания обозначают разными терминами, необходимо иметь четкое представление о значении каждого из них.
Хронический бронхит (ХБ) – это заболевание, в основе которого лежит поражение слизистой бронхов с чрезмерной секрецией слизи в дыхательных путях, проявляющееся хроническим или рецидивирующим кашлем с отделением мокроты. Продуктивный кашель отмечается не менее 3 мес. на протяжении 2 лет при отсутствии других заболеваний, которые могут вызывать указанные симптомы [17,26]. Классификация ХБ представлена в таблице 1 [16,17,23].
Хронический обструктивный бронхит (ХОБ) – это заболевание, характеризующееся хроническим диффузным неаллергическим воспалением бронхов, ведущее к прогрессирующему нарушению легочной вентиляции по обструктивному типу и проявляющееся кашлем, одышкой и выделением мокроты [17].
Распространенность ХБ в РФ составляет 10–20% от общего числа обследованного населения. Доля ХБ в структуре болезней органов дыхания нетуберкулезной этиологии – от 30 до 60%. Болезнь поражает наиболее трудоспособную часть населения в возрасте 20–40 лет.
ХОБ среди городского населения РФ страдают 6–7%, среди сельского – 2–3%. К группе повышенного риска развития ХОБ относятся курильщики. Хронический кашель возникает не менее чем у 50% курящих, обструктивный синдром – более чем у 20%. По данным американских исследований (1984) сделан вывод, что в США 80–90% случаев смерти от ХОБ обусловлено курением [7,13,21,23,24,26].
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – заболевание, характеризующееся снижением максимального экспираторного потока и замедлением форсированного опорожнения легких, которое медленно прогрессирует и является необратимым [2,16,17]. При ХОБЛ отмечается сочетание воспаления и склероза, свойственных бронхиту, и деструкции ацинарной ткани с потерей эластичной тяги альвеол, характерной для эмфиземы. К данным изменениям добавляется воздействие n.vagus, проявляющееся дополнительным сужением бронхиального дерева.
Согласно МКБ–10, ХОБЛ включает следующие патогенетические процессы: малообратимую обструкцию дыхательных путей (ключевой признак), ХБ (поражение крупных бронхов), бронхиолит (прогрессирующее воспаление и фиброз мелких, бесхрящевых бронхов с их обтурацией) и эмфизему легких.
ХОБЛ – недуг, которым в мире страдает около 600 млн человек, более 25 млн из них ежегодно умирает. Прирост заболевших в США с 1982 по 1995 г. составил 14 млн человек (41,5%), причем в 12,5 млн случаев причиной возникновения ХОБЛ был ХОБ. В России зарегистрировано 8 млн больных ХОБЛ, прогнозируется дальнейший рост числа пациентов с данным заболеванием. В РФ смертность по причине ХОБЛ занимает 4–е место среди всех причин, что составляет около 4% в структуре общей летальности.
Важным звеном в развитии острого бронхита или ХБ, бронхиальной астмы, риносинуситов на фоне острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) (аденовирус, РС–вирус, вирус гриппа, микоплазма) являются нарушения мукоцилиарного клиренса, что сопровождается ухудшением дренажной функции бронхов. Последнее обстоятельство является ключевым в формировании ХБ и ХОБЛ.
Мукоцилиарный клиренс (МЦК) – выведение трахеобронхиального секрета, обусловленное колебательными движениями ресничек однослойного мерцательного эпителия слизистой оболочки. В структуре эпителия реснитчатые клетки преобладают над бокаловидными (соотношение 10:1). Бокаловидными клетками вырабатывается трахеобронхиальная слизь, покрывающая оболочку дыхательного тракта и состоящая из двух слоев: внутреннего жидкого золя (2–4 мм), располагающегося на ресничках мерцательного эпителия в виде непрерывноподвижной пленки, и наружного растворимого геля (2 мм), более плотного, мягкой эластичной консистенции.
Золь продуцируется в бронхиолах и альвеолах, содержит биологически активные вещества, ферменты, иммуноглобулины, что обеспечивает местный иммунитет (Mucosal Associated Lymphoid Tissues (MALT)). Гель – смесь золя с секретом бокаловидных и серомукоидных клеток, формируется в основном за счет муцинов – группы высокогликозированных протеинов. 5–10% слизи – нейтральные и кислые гликопротеины, создающие ее вязкость, степень которой зависит от внутри– и межмолекулярных дисульфидных и водородных связей. Их разрушение снижает показатель вязкости. Суточный объем секрета составляет 0,1–0,75 мл/кг массы тела [8,13–15,21].
Согласованное биение ресничек клеток эпителия (16–17 уд./мин.) способствует продвижению и выведению секрета в проксимальном направлении. Каждая клетка ресничатого эпителия имеет около 200 ресничек, колеблющихся со скоростью 15 колебаний/сек.
Скорость мукоцилиарного транспорта у здорового человека составляет 4–12 мм/мин. За 1 сут. транспортируется от 10 до 100 мл секрета, который, попадая в глотку, либо проглатывается, либо выкашливается. При таком движении контакт бактериального агента с клеткой слизистой оболочки бронха составляет 0,1 сек. и сводит практически к нулю возможность его прикрепления к эпителию [8,13,21].
Сурфактант выстилает внутреннюю поверхность альвеол, снижает поверхностное натяжение в легких, стабилизирует альвеолы, препятствует их спадению в конце экспираторной фазы, способствует адекватному газообмену, что поддерживается на протяжении всего дыхательного цикла. Состоит из более чем 80% фосфолипидов и приблизительно 10% четырех специализированных поверхностно–активных протеинов (SP–A, SP–B, SP–C, SP–D).
Одним из важных патогенетических механизмов развития ХБ и ХОБЛ признано нарушение МЦК [8–10, 21,22], изменение реологических свойств (вязкости, эластичности, адгезивности) трахеобронхиального секрета.
Негативное воздействие на все звенья МЦК оказывают неблагоприятные факторы окружающей среды. Так, никотин в составе сигаретного дыма разрушает реснитчатый эпителий и подавляет его активность (рис. 1). Другие составляющие табачного дыма и загрязняющие атмосферу вещества (диоксиды серы, азота, металлы, пыль) также вызывают изменения слизистой оболочки. Диоксид серы и озон оказывают непосредственное повреждающее воздействие на клетки слизистой оболочки респираторного тракта, приводят к развитию в ней воспаления, повышению проницаемости для аэроаллергенов, тем самым снижая порог чувствительности к ним и повышая способность к сенсибилизации [2,5,7,16,18].
Следующим этапом защитной реакции организма является гиперпродукция слизи, которая становится механической преградой микроорганизмам и инородным частицам на их пути к эпителию. Параллельно происходит перестройка секреторного аппарата – частичное замещение реснитчатых клеток слизеобразующими бокаловидными клетками и распространением последних (клетки Клара) в дистальные отделы бронхиального дерева.
Вместе с гиперпродукцией секрета изменяется его вязкость. Повышение количества кислых муцинов, снижение уровня воды увеличивают вязкость мокроты [2,7].
Все эти процессы сопровождаются снижением антибактериальной и противовирусной активности секрета за счет снижения в нем концентрации секреторного Ig A, интерферона, лактоферрина лизоцима. Изменение соотношения геля и золя (преобладание геля) способствует микробной колонизации за счет повышенной адгезии микроорганизмов. Застой вязкого секрета в бронхиальном дереве – одна из основных причин дыхательной недостаточности.
Кроме того, оксидантный стресс, нарушение биосинтеза сурфактанта повышают адгезивность секрета к слизистой, что вносит свой вклад в нарушение МЦК. Застой содержимого провоцирует обострение хронических бронхолегочных заболеваний и создает условия для сохранения вялотекущего обострения процесса даже в фазу ремиссии.
Условия для возникновения оксидантного стресса:
• прямой контакт с кислородом атмосферного воздуха;
• высокие концентрации субстрата окисления – фосфолипидов клеточных мембран и поверхностно–активной выстилки альвеол;
• наличие катализатора окисления ионов железа (в гемоглобине);
• присутствие альвеолярных макрофагов, продуцирующих в процессе фагоцитоза активные формы кислорода с высокой реактивной способностью.
Свободные радикалы с высокой скоростью взаимодействуют с белками, липидами, нуклеиновыми кислотами, полисахаридами, повреждая эпителий дыхательных путей [2,10,21,23,24] (рис. 2).
Клиническими проявлениями нарушения МЦК при инфекциях, аллергии и других патологических состояниях являются кашель, отхождение вязкой мокроты, бронхиальная обструкция, одышка, хрипы [3,7,8]. В связи с тем, что изменения МЦК приводят к формированию острых и поддержанию хронических воспалительных процессов в органах дыхания, необходимо осуществлять обязательную коррекцию МЦК во всех указанных случаях.
Классификация лекарственных средств, применяемых в клинической практике для достижения поставленной цели, представлена в таблице 2.
Применение протеолитических ферментов чревато серьезными осложнениями (кровохарканье, легочные кровотечения, деструкция межальвеолярных перегородок, аллергические реакции), что привело к отказу от использования данных препаратов [7,21,25].
Неферментные средства включают в себя производные цистеина (ацетилцистеин, карбоцистеин, N–ацетилцистеин), бромгексин, амброксол и др. Основной механизм их действия – расщепление сложных муцинов в слое геля, уменьшение вязкости мокроты, повышение альвеолярной секреции сурфактанта, стимуляция деятельности реснитчатого эпителия (табл. 3).
В настоящее время широкое распространение получили препараты на основе карбоцистеина.
Механизм действия карбоцистеина (и карбоцистеина лизиновой соли) заключается в активации сиаловой трансферазы – фермента бокаловидных клеток, нормализации количественного соотношения кислых и нейтральных сиаломуцинов, что восстанавливает вязкость и эластичность слизи, способствует регенерации слизистой оболочки, восстановлению ее структур, уменьшает количество бокаловидных клеток (особенно в терминальных бронхиолах). Отмечается снижение количества вырабатываемой слизи, восстановление секреции иммунологически активного IgA (усиление специфической защиты) и числа сульфгидрильных групп (влияние на неспецифическую защиту), улучшение МЦК.
Особенностью карбоцистеина является большая площадь воздействия – верхние, нижние отделы дыхательных путей, придаточные пазухи носа, евстахиева труба, полости среднего уха. Pimamonti и соавт. доказали, что карбоцистеин обладает дополнительно антиоксидантным действием. Cakan и соавт. (2003) выявили воздействие метаболита S–карбоксиметилцистеина на Streptococcus pnеumoniae (один из возбудителей респираторных инфекций). Исследованиями Ishinga и соавт. доказано положительное применение препарата у больных с бронхиальной астмой. Многочисленными работами подтверждена целесообразность назначения карбоцистеина при ОРВИ и поражениях среднего уха [4,7,8].
Биодоступность карбоцистеина низкая – менее 10% от принятой дозы. Максимальная концентрация в крови и слизистой оболочке достигается в течение 1,5–2 ч после приема препарата внутрь. Терапевтическая концентрация сохраняется в крови в течение 8 ч. Распространяется во всех тканях, преимущественно в легких, не проходит через гематоэнцефалический барьер. Дольше всего задерживается в крови, печени и среднем ухе. Высокая концентрация его отмечается в бронхиальном секрете. Метаболизируется в печени. Абсорбция карбоцистеина из организма – быстрая и практически полная. Выводится почками (60–90% – в неизмененном виде, остальное – в виде метаболитов).
Взрослым рекомендуют препарат Бронхобос (карбоцистеин) по 15 мл 5% сиропа (3 мерных ложки) 3 раза/сут., детям – 2,5% сироп: в 2–4 года – по 5 мл 2–4 раза/сут., в 4–12 лет – 10 мл 3 раза/сут. Капсулы препарата рекомендованы взрослым пациентам по 2 шт. 3 раза/сут., по достижении эффекта дозу необходимо снизить до 2 раз/сут. [7,9,11,13,19,25].
В силу особенностей анатомического строения бронхиального дерева и мукоцилиарной и сурфактантной системы дети наиболее подвержены респираторным инфекциям с осложнениями в виде бронхита, трахеобронхита и т.д. Основным их симптомом является непродуктивный, надсадный кашель, и чаще всего назначение симптоматической терапии связано именно с этой жалобой.
В работе Э.Э. Локшиной и соавт. приведены результаты оценки клинико–лабораторной эффективности переносимости и безопасности препарата Бронхобос у детей с ОРЗ. Быстрая динамика характера кашля (появление продуктивности), снижение интенсивности и длительности кашлевого периода, более быстрое отхождение мокроты продемонстрировали высокую эффективность препарата. Период его применения до получения клинического эффекта также был короче, чем при использовании других отхаркивающих средств (рис. 3) [9].
Частыми осложнениями респираторных инфекций являются поражения ЛОР–органов – синуситы, гаймориты. В этой связи интересны сведения о применении Бронхобоса при данной патологии.
На базе лор–отделения МУ ГКБ г. Жуковского Московской области препарат применялся в комплексной терапии у пациентов с воспалительными заболеваниями околоносовых пазух (50 человек – с гнойным гайморитом и гемисинуситом, 20 человек – с обострением хронического гнойного гаймороэтмоидита). Наблюдение осуществлялось как среди взрослых, так и среди детей (70 и 30 человек соответственно).
На фоне комбинированной терапии с включением Бронхобоса больные с острым синуситом в среднем уже через 3,4±0,72 дня лечения отмечали значительное улучшение самочувствия, исчезновение головной боли, ринореи. В контрольной группе добиться такого результата удавалось в среднем лишь к 7 дню лечения. Контрольное исследование перед выпиской из стационара (на 7–9–й день приема препарата), проведенное детям, показало, что нормальные пороги слуха определялись у 93% пациентов из основной группы и у 60% – из контрольной группы. На фоне лечения Бронхобосом у подавляющего числа детей регресс жалоб наблюдался уже на 2–3 сутки.
Таким образом, препарат Бронхобос успешно применяется в комплексной терапии широкого спектра заболеваний как органов дыхания, так и ЛОР–органов.
Проблема хронизации многих острых процессов в органах дыхания актуальна как никогда в связи с ухудшающейся экологической обстановкой, неспособностью большей части населения преодолеть вредные привычки, гиподинамию, что создает благоприятные условия для снижения местного и общего иммунитета. Последнее обстоятельство увеличивает вероятность заболевания ОРВИ и запускает механизм нарушения МЦК. В перечне препаратов, способных прервать цепочку патогенеза ХБ, ХОБ, ХОБЛ, достойное место занимают препараты карбоцистеина.

Литература
1. Аверьянов А.В. Муколитики при хронической обструктивной болезни легких: о чем не пишут в клинических рекомендациях // Consilium Medicum. Ukraina, 2007. № 8.
2. Бажанов Н.О. Хронический обструктивный бронхит. http://www.IT–Medical
3. Березняков И.Г. Одновременное применение антибиотиков и отхаркивающих средств: доводы в пользу лазолвана. Клиническая антибиотикотерапия, 2001. № 11. С. 19–21.
4. Гаращенко Т.И. Мукоактивные препараты в лечении заболеваний носа и околоносовых пазух // РМЖ. 2001. № 19.
5. Гнатюк О.П. Эпидемиология, диагностика и профилактика хронического бронхита и ХОБЛ: медикосоциальные и организационно–методические аспекты. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. Хабаровск, 2011.
6. Дворецкий Л.И. Муколитики и мукорегуляторные препараты в лечении хронического бронхита // РМЖ. 2005. Т.13. № 15.
7. Клячкина И.Л. Муколитические препараты при продуктивном кашле у больных хронической обструктивной болезнью легких // Consilium Medicum. 2007. № 3.
8. Коровина Н.А., Захарова И.Н. и соавт. Кашель у детей: возможные варианты терапии // Consilium Medicum. 2003. № 6.
9. Локшина Э.Э. и соавт. Опыт применения карбоцистеина у детей с острыми респираторными заболеваниями // Педиатрия. 2000. № 2.
10. Озерская И.В., Геппе Н.Т.Малявина У.С. Мукоцилиарная система респираторного тракта при бронхиальной астме и астматическом бронхите // Лечащий врач. 2011. № 9. С. 17–20.
11. Нурмухаметов Р.Х. Простуда и кашель. Отхаркивающие средства // Сonsilium provisorum. 2001. Т.1, № 5,
12. Ошур М.Ю. Мукоцилиарный клиренс и бронхиальная проходимость при стандартной базовой терапии у больных бронхиальной астмой: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Благовещенск. 2004.
13. Рязанцев С.В. Роль мукоактивной терапии в комплексном лечении острых и хронических синуситов // Российский оториноларинголог. 2005. № 18.
14. Павлова Т.Г Бронхобос (карбоцистеин): возможности клинического применения при заболеваниях околононосовых пазух и среднего уха. Фарматека. 2009. № 5. С. 59–62.
15. Солопов В.Н., Луничкина И.В. Мукоцилиарный транспорт при хроническом бронхите // Советская медицина. 1989. № 10. С. 3–5.
16. Хроническая обструктивная болезнь легких. Практическое руководство для врачей (Федеральная программа). М., 2004.
17. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М., 2007.
18. Barnes et al. Rick factors for penile prosthetic infection // Int. Urol. Nephron. 2003. Vol. 35. Р. 209–213.
19. Braga P.S., Allegra L. Drags in Bronchial Mucology. Raven press. 1989.
20. Rubin B. Mucolytics, Expactorantis and Mucocynetics // MFC, 2007.
21. http://www.eurolab.ua/encyclopedia/565/43510/
22. http://www.epidemiolog.ru/situation/?ELEMENT_ID=948245
23. http://www.mosmed.ru/pulmo
24. http://www.IT–Medical
25. http://www.vidal.ru
26. http://www.who.int/mediacentre/events/ru/
27. Ishbiura Y., Fugimura M., Yamamori G. et al. Effect on carbocysteine on cough reflex to capsaicin of asthmatic patients // Br. G. Clin. Pharmacol. 2003. Vol. 55.