Классификация и диагностика острых респираторных инфекций и гриппа
В настоящее время выделяют следующие подгруппы причин острых респираторных инфекций (ОРИ) и гриппа: «типичные респираторные и новые вирусы, включая вирусы гриппа» (~50–90%), условно-патогенные микроорганизмы (~10–20%), патогенные бактерии (~10–15%), герпес-вирусы (~5–20%), внутриклеточные атипичные агенты (хламидии, микоплазмы, микобактерии, легионеллы) (~5–10%), грибы и простейшие (<5%) [1]. При этом частота сочетанных респираторных инфекций варьирует от 20 до 80%,т. е. у каждого второго пациента могут быть два и более возбудителей одновременно, что определяет высокие требования к качеству диагностики и эффективной терапии.
По данным ВОЗ, ОРВИ разной этиологии и вирусы гриппа — это суммарно порядка 300 возбудителей, которые являются главной причиной в структуре заболеваемости и смертности во всех возрастных группах и устойчиво занимают первое место среди всех известных инфекционных заболеваний человека. Респираторные инфекции (преимущественно осложнения гриппа и ОРВИ) являютсяастой причиной смерти — 0,01–0,2% (7,5–23 на 100 тыс. населения). ОРВИ наиболее распространены в детском возрасте, их доля составляет не менее 70% в структуре всей заболеваемости у детей. Ежегодно в мире до 30% детей и 10% взрослых переболевают гриппом и ОРВИ, из них 250–700 тыс. умирают. В России ежегодно регистрируют 27,3–41,2 млн случаев гриппа и ОРВИ [2].
В связи с появлением новых и возвращающихся инфекций (гриппа, коронавирусной, бокавирусной, метапневмовирусной, риновирусной инфекций и др.), большой распространенностью сочетанных инфекций, уменьшением доли иммунной прослойки (людей имеющих иммунитет к данным инфекциям) и увеличением доли населения с атопическими заболеваниями, колоссальной миграцией и повышенной восприимчивостью населения к респираторным инфекциям, их своевременная диагностика, лечение и профилактика являются глобальными и национальными приоритетными задачами здравоохранения развитых и развивающихся стран. На долю ОРВИ и гриппа в период подъема заболеваемости приходится около 90–95% всех случаев инфекционных заболеваний человека [3].
Научное сообщество ученых мира озабочено недостаточной эффективностью вакцинации от гриппа, отсутствием вакцин в отношении других ОРВИ и возрастающей резистентностью патогенов к противовирусным и антибактериальным препаратам, имеющимся в настоящее время в арсенале практикующих врачей. Например, расчет доля вирусов гриппа, устойчивых к озельтамивиру в США и Канаде. Несмотря на широкий выбор средств для лечения респираторных инфекций, актуальным остается поиск препаратов, сочетающих в себе широкий спектр противовирусной активности, доказанные эффективность и безопасность, а именно возможность применения у пациентов из групп риска (табл. 1), в т. ч. имеющих истинные IgE-зависимые аллергические заболевания.
В сложившейся ситуации остается актуальным поиск новых способов профилактики и лечения ОРВИ, адекватного контроля и прогнозирования эпидемий и пандемий гриппа, оценка эффективности применяемых препаратов.
Помимо программы GIRS по гриппу в 2013 г. ВОЗ сформулировала и одобрила международную инициативу «Глобальный план борьбы с респираторными инфекциями» (Battle against Respiratory Viruses Initiative — BRaVe). Согласно данной инициативе необходимо расширение вариантов лечения ОРВИ с разработкой эффективных противовирусных препаратов для наиболее значимых патогенов и/или безопасных и эффективных модификаторов биологических реакций.
Сохраняют свою эпидемиологическую и клиническую значимость вирусы гриппа, парагриппа, аденовирус, коронавирус, метапневмовирус человека, респираторно-синцитиальный вирус, риновирус человека, бокавирус. Кроме того, в последние годы причиной ОРВИ чаще стали выступать энтеровирусы (ЕСНО, Коксаки), реовирусы, герпесвирусы, включая вирус Эпштейна – Барр, герпесвирусы 6-го и 7-го типа и др. — они могут сами вызывать поражение респираторного тракта или выступать дополнительными патогенами при наиболее распространенных вирусах [4].
Независимо от возбудителя входными воротами и местом локализации для инфекции являются верхние дыхательные пути, где происходит наиболее интенсивная репродукция вирусов в эпителиальных клетках. Возбудители ОРВИ распространяются воздушно-капельным путем: при кашле, чихании, разговоре и посредством контаминированных предметов обихода. Длительность сохранения респираторных вирусов во внешней среде составляет от 7 до 12 дней.
Особое место среди всех респираторных возбудителей занимают вирусы гриппа — РНК-содержащие вирусы семейства Orthomyxoviridae. Выделяют 3 рода Influenzavirus, каждый из которых включает по одному виду вируса гриппа — А, В, С; недавно описан вирус гриппа D [5, 6].
Вирус гриппа А способен вызывать эпидемии и пандемии, обладает способностью к изменению своей поверхностной структуры посредством изменчивости поверхностных белков гемагглютинина (Н) и нейраминидазы (N). В результате могут происходить как точечные изменения в этих белках (дрейф), так и полная замена одного из поверхностных белков на новый (шифт). Это приводит к тому, что наша иммунная система не успевает достаточно быстро адаптироваться к изменчивому вирусу и выработать дифференцированный иммунный ответ. В результате отмечаются высокая восприимчивость, повсеместное распространение, короткие интервалы между эпидемиями и вовлечение всех групп населения, в т. ч. детей, подростков и пожилых людей [7, 8]. Эпидемический сезон гриппа и ОРВИ 2015–2016 гг. в РФ характеризовался доминированием вируса пандемического гриппа А (Н1N1) pdm 09, сезон 2016–2017 гг. — доминированием вируса гриппа А (Н3N2), в сезоне 2018–2019 гг. актуальными штаммами являются A / Мичиган / 45/2015 (H1N1) pdm09-подобный вирус; A / Singapore / INFIMH-16-0019 / 2016 (H3N2)-
подобный вирус [9, 10].
Вирус гриппа В, способный вызывать эпидемии и токсические формы, выделяют только у человека. Он уступает вирусу гриппа А по уровню вирулентности, контагиозности и эпидемиологической значимости, характеризуется более плавной и медленной изменчивостью. Эпидемии, вызванные гриппом В, менее интенсивны и менее длительны, их продолжительность 3–4 нед. Особенностью эпидемического сезона начала 2018 г. было преобладание гриппа В с начала года [10].
Вирус гриппа С, способный вызывать спорадические случаи, чаще всего выявляют у людей. Он преимущественно протекает в легкой и бессимптомной форме [2, 3].
Вирус гриппа D очень близок по генетической структуре к гриппу С, его роль в патологии человека уточняется [6].
За последние годы на территории РФ и в мире наблюдается сочетанная циркуляция вирусов типа А и В [8–10].
Значимость гриппозной инфекции в целом определяется следующими факторами [11]:
Непрерывная циркуляция вирусов гриппа и появление высокопатогенных реассортантных штаммов зооантропонозного происхождения представляют постоянную опасность для здоровья. В частности, кандидатом для новой пандемии является вирус H7N9 (источник – рынки живой птицы в странах Азии, преимущественно, Китая).
Распространение устойчивости штаммов вирусов гриппа к применяемым противовирусным лекарственным препаратам.
Неизвестна истинная заболеваемость (ежегодные коэффициенты заболеваемости оцениваются на уровне 5–10% среди взрослого населения и 20–30% среди детей (ВОЗ, Информационный бюллетень № 211, март 2014 г.).
Недооценивается опасность гриппа как заболевания (осложнения у 10–15% в целом и до 30% среди госпитализированных больных, чаще в группе риска). Убежденность населения в «несерьезности» гриппа как заболевания и, как следствие, отказ от вакцинации и от своевременного приема эффективных препаратов.
Заблуждения населения и медицинских работников о бесполезности противогриппозных вакцин.
Ежегодная смертность вследствие осложнений гриппа составляет 7,5–23 случаев на 100 тыс. населения, причем большая часть этих смертей приходится на людей старше 65 лет.
У больных из группы риска в период эпидемии гриппа смертность в 50–100 раз выше, чем в группе практически здоровых людей. Вирусы гриппа способны вызывать развитие первичной вирусной интерстициальной (летальной) пневмонии.
Изменение структуры и тяжести преморбидных заболеваний и отягощенных преморбидных состояний переболевших гриппом.
ВОЗ объявила состав вакцин от гриппа сезона 2018–2019 гг. для северного полушария. Согласно выводам организации, четырехвалентные противогриппозные вакцины сезона 2018–2019 гг. должны содержать следующие компоненты:
A / Мичиган / 45/2015 (H1N1) pdm09-подобный вирус;
A / Singapore / INFIMH-16-0019 / 2016 (H3N2)-подобный вирус;
B / Colorado / 06/2017-подобный вирус (B / Victoria / 2/87);
B / Phuket / 3073/2013-подобный вирус (B / Yamagata / 16/88).
Трехвалентные вакцины будут содержать все штаммы, кроме B / Phuket. Компоненты A (H3N2) и B / Victoria являются новыми по сравнению с вакцинами текущего сезона.
Вирусы парагриппа преобладают у подростков. Выделяют вирусы парагриппа человека 5 типов. Они, в отличие от вирусов гриппа, не обладают способностью к изменчивости. Каждой группе вируса парагриппа присущи определенные особенности. Несмотря на то что основная группа этих вирусов репродуцируется в эпителии слизистой оболочки верхних дыхательных путей, особенно носа и гортани, эти вирусы поражают нижние дыхательные пути и вызывают бронхиолиты и бронхопневмонии. Вирусы парагриппа-1 и парагриппа-2 вызывают круп у детей [4].
Аденовирусы. Это ДНК-содержащие вирусы, которые объединяют более 90 серотипов. Классификация ВОЗ подразделяет аденовирусы на 7 подгрупп (A, B, C, D, E, F, G), каждая из них, в свою очередь, включает до 19 различных серотипов. В зависимости от места локализации в организме человека они могут вызывать заболевания респираторного тракта, энтериты, конъюнктивиты и пневмонии. Источником инфекции служат больные люди и здоровые вирусоносители. Пути передачи аденовирусов: воздушно-капельный, фекально-оральный и контактный. Они устойчивы во внешней среде и активны при комнатной температуре до 14 дней. Все эти особенности обусловливают риск инфицирования в течение всего года с максимальными показателями в осенне-зимний период. Во время вспышек среди организованных детей заболевают от 30 до 80% дошкольников и до 40% школьников [12]. Также наблюдается высокая заболеваемость аденовирусной инфекцией среди военнослужащих (более 50%).
Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) часто вызывает бронхиолиты и пневмонии у маленьких детей. Его отличие заключается в отсутствии нейраминидазы и гемагглютинина, тропности к поверхностному эпителию слизистой нижних дыхательных путей, что делает его причиной бронхитов и бронхиолитов. Основной путь передачи — воздушно-капельный, но описаны и случаи передачи через предметы личного обихода. При комнатной температуре вирус сохраняется в течение 6 ч.
РСВ поражает людей всех возрастных групп, вызывая спорадические заболевания и вспышки респираторных инфекций, наиболее ярко выраженные в популяциях детей младшего возраста и пожилых людей. С РСВ связано до 70% случаев бронхитов и бронхиолитов, до 58,2% пневмоний. Перенесенный в первые годы жизни бронхиолит способствует формированию бронхиальной астмы [13].
Риновирусы относятся к РНК-содержащим вирусам. В настоящее время выделено >120 серологических типов риновирусов человека. Они тропны к эпителию верхних дыхательных путей и вызывают обильные водянистые выделения из носа (профузный насморк). Основной путь передачи этих возбудителей — воздушно-капельный, однако не исключено инфицирование и через контаминированные предметы личного обихода. Из-за широкой циркуляции разнообразных серотипов вирусов и формирования кратковременного иммунитета продолжительность эпидемии может варьировать от нескольких месяцев до нескольких лет (редко встречающиеся разновидности) [12]. Отмечается патоморфоз риновирусной инфекции: увеличение частоты развития бронхообструктивного синдрома и пневмоний.
Коронавирусы, 229Е, ОС43 распространены повсеместно среди всех групп населения. Коронавирусная инфекция характеризуется сезонными подъемами заболеваемости и эпидемическими вспышками с интервалом в 2–3 года. В основном коронавирусы участвуют в инфекционных процессах, вызванных другими вирусами. Чаще всего они ассоциируются в патологических процессах, вызванных вирусами гриппа А, парагриппа, риновирусами, РСВ и аденовирусами. Стоит отметить, что коронавирусы способны сами вызывать случаи тяжелой атипичной инфекции, известные как SARS и MERS (MERS-CoV) с гастроинтестинальными симптомами. Смешанные формы инфекции достигают 70–85% общего объема заболеваемости и отличаются тяжелым течением [4].
Метапневмовирус человека (МПВЧ), описанный в 2001 г., — первый человеческий представитель рода Metapneumovirus подсемейства Pneumovirinae в семействе Paramyxoviridae. Выделяют два генотипа МПВЧ — А и В, которые могут циркулировать параллельно во время эпидемии, но чаще один из них доминирует.
МПВЧ распространен по всему миру и имеет сезонную циркуляцию, сравнимую с таковой у вирусов гриппа и РСВ. У взрослых и детей инфекция может протекать бессимптомно, но в иных случаях вызывает клинические проявления от легких форм инфекций верхних дыхательных путей до тяжелой пневмонии [4].
Бокавирусная инфекция, описанная в 2005 г., связана с бокавирусом (НВоV), который получен из носоглоточных образцов от детей с острыми заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей неясной этиологии. Вирус классифицирован как ДНК-содержащий вирус, принадлежащий к семейству Parvoviridae, подсемейству Parvovirinae, роду Bocavirus. Возможно как носительство бокавирусов, так и случаи ОРВИ, гастроэнтерита, бронхиолита и пневмонии у маленьких детей [14].
Диагностика гриппа и ОРВИ
Согласно рекомендациям ВОЗ при респираторных инфекциях очень важно «определение случая», при этом на этапе клинической диагностики допустимы следующие формулировки диагноза:гриппоподобное заболевание;
ОРИ;
тяжелая ОРИ.
Подтвержденным случаем гриппа или ОРВИ считается случай, при котором у человека имеют место острое респираторное заболевание и положительные результаты лабораторной диагностики (одного или нескольких методов):
ПЦР или ПЦР в реальном времени (вирусы гриппа А, В, «респираторный комплекс»);
выделение вируса в носоглоточных мазках (смывах);
4-кратная динамика титра специфических антител к антигенам штаммов (вируса гриппа и/или ОРВИ) в парных сыворотках переболевших (в первые 2–3 сут болезни и через 2–3 нед.).
Основной принцип диагностики гриппа и ОРВИ — это сопоставление клинической картины заболевания с данными лабораторной диагностики. В связи с тем, что в МКБ-10 предусмотрен код J.11 — «Грипп, вирус не идентифицирован», т.е. диагноз может быть выставлен на основе комплекса клинических и эпидемиологических данных и необходимо своевременное назначение этиотропной терапии. Нередко рекомендуется эмпирическое лечение, т. е. до получения результатов лабораторной диагностики.
К методам клинико-лабораторной диагностики респираторных инфекций, рекомендованным на территории РФ, относятся следующие [15–17]:
клинический метод: заполнение формы 025/у-04, объективное обследование пациента;
эпидемиологический метод: сбор анамнеза, сопоставление с эпидемиологической официальной информацией о циркулирующих штаммах вирусов, информационные письма о появлении новых возбудителей, о сроках начала эпидемии;
молекулярно-биологические методы: ПЦР-диагностика основана на обнаружении РНК или ДНК вирусов (сила рекомендаций А);
иммунофлюоресцентный и иммуноферментный анализ (ИФА, РИА, РТГА, РСК) мазков из полости носа или с задней стенки глотки (серологические методы, сила рекомендаций В);
иммунохроматографический тест для экспресс-диагностики гриппа непосредственно при осмотре пациента, а также экспресс-диагностика бета-гемолитических стрептококков (в России используются ограниченно);
микробиологические посевы с определением чувствительности микрофлоры к антимикробным препаратам;
иммунологические методы (по показаниям) и методы, применяемые в оториноларингологии и пульмонологии.
Также применяются лучевые методы (рентгенография, КТ, МРТ), пульсоксиметрия (определение сатурации кислорода (в норме ≥ 92%), что крайне важно при подозрении на пневмонию и ее развитии, при тяжелом течении гриппа и ОРВИ, развитии острого респираторного дистресс-синдрома).
Методы диагностики гриппа и ОРВИ, которые используются в референс-центрах:
вирусологический метод (получение культуры возбудителя);
биочипы, иммунофлюоресценция, ДНК- и РНК-зонды, секвенирование, иммуноблот;
микроскопия;
изоляция вирусов (MDCK, MDCK- SIAT1, KЭ).
Этиологическая диагностика и верификация гриппа и ОРВИ должна проводиться обязательно в следующих случаях [18]:
госпитализация пациента по поводу острой инфекции дыхательных путей;
заболевания лиц с высоким риском неблагоприятного исхода — детей до 1 года;
у беременных, лиц с хроническими заболеваниями;
выявление очагов ОРВИ с множественными случаями заболеваний в организованных коллективах детей и взрослых с круглосуточным пребыванием;
при тяжелом течении, у всех пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии.
Клиническая картина ОРВИ существенно варьирует в зависимости от этиологии возбудителя, состояния иммунной системы, возраста пациента и наличия сопутствующей патологии. Но в подавляющем большинстве случаев при гриппе и ОРВИ можно выделить 3 основных синдрома — интоксикационный, катаральный и геморрагический [19].
У пациентов с атипичным течением гриппа (у детей, пожилых, пациентов с иммунодефицитами) начало заболевания может развиваться на фоне нормальной или субфебрильной температуры, интоксикационный синдром сглажен, что затрудняет современную диагностику и раннее назначение этиотропной терапии.
Симптомы, которые возникают в первые дни и часы заболевания, обусловлены развитием локальной воспалительной реакции в воротах инфекции. Дальнейшее развитие симптоматики зависит от активности факторов врожденного иммунитета и скорости запуска высокоспецифичных иммунных реакций, направленных на полную элиминацию вируса. Иногда возникает чрезмерная локальная воспалительная реакция, которая приводит к массивной гибели окружающих тканей и вирусемии, вследствие чего развиваются такие грозные осложнения, как отек легких, инфекционно-токсический шок, острый респираторный дистресс-синдром, полиорганная недостаточность. Таким образом, даже при наличии типичных симптомов ОРВИ в первые 6–48 ч целесообразно назначение сочетания этиотропных (противовирусных препаратов) и симптоматических и патогенетических препаратов (противовоспалительных, жаропонижающих и др.).
Лечение гриппа и ОРИ
На основании федеральных клинических рекомендаций [20–23], принципы терапии респираторных инфекций (гриппа и ОРВИ) включают следующие подходы и направления.Этиотропная противовирусная терапия (в первые 6–48 ч от начала симптомов, сила рекомендаций А) [23]:
Блокаторы ионного канала, М2-белка (римантадин, амантадин);
Ингибиторы фузии, воздействующие на гемагглютинин вируса гриппа (умифеновир, энисамия йодид);
Ингибиторы протеинкиназ и протеолиза / синтеза РНК (апротинин, риамиловир, морфолиний-метил-триазолил-тиоацетат);
Индукторы противовирусных белков (протеинкиназа, МxA белок) и блокаторы NS1-белка вируса гриппа (имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты);
Режимные мероприятия: адекватный водный режим, щадящая диета, ограничение физической нагрузки, дезинтоксикационная терапия;
Противовоспалительная терапия, симптоматическая и патогенетическая терапия (жаропонижающие, деконгестанты, противокашлевые средства, мукокинетики, мукорегуляторы);
Рациональная антибактериальная терапия (по показаниям, сила рекомендаций А);
Иммуномодулирующая терапия (препараты, содержащие интерфероны (ИФН), индукторы ИФН, бактериальные лизаты, глюкозаминилмурамилдипептид, азоксимера бромид, инозин пранобекс и др. — по показаниям).
Средства этиотропной терапии направлены против возбудителя заболевания, в данном случае против респираторных вирусов. Специфические противовирусные препараты воздействуют непосредственно на возбудителя инфекции, препятствуя его репродукции в организме [19].
ИФН представляют собой группу белков, относящихся к видоспецифическим цитокинам. Они подавляют репликацию как РНК-, так и ДНК-содержащих вирусов. Препараты, содержащие ИФН, не оказывают непосредственного влияния на вирусы, но они воздействуют на регуляцию синтеза белков и нуклеиновых кислот в клеточной мембране, тем самым подавляют размножение вируса на несколько дней, в течение которых иммунная система формирует специфический ответ на данного возбудителя. В качестве лечебных препаратов используются: ИФН альфа-2b, ИФН альфа-2b+таурин, ИФН альфа-2b+комплексный иммуноглобулиновый препарат интраназально или в виде ректальных суппозиториев. Проведенные в последние годы исследования подвергают сомнению целесообразность применения ИФН интраназально, т. к. они часто вызывают нежелательные местные эффекты на слизистой оболочке носа и не препятствуют проникновению вируса в трахею [22].
Индукторы ИФН можно разделить на 2 группы: классические (тиролон, меглюмина акридонацетат, кагоцел) и препараты с поливалентными эффектами (дезоксирибонуклеат натрия). Стоит подчеркнуть, что тилорон запрещен в западных странах в связи с его токсичностью и риском развития ретинопатии.
Клинический эффект при назначении «классических» индукторов ИФН наступает не сразу. Кроме того, недостатком большинства этих препаратов является одновременная стимуляция продукции разнонаправленных типов ИФН: ИФН альфа и гамма оказывают противовирусный и иммуномодулирующий эффекты, а ИФН бета — иммуносупрессивный эффект [13].
К этиотропным препаратам, которые являются «золотым стандартом» лечения гриппа, относятся ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, занамивир и др.).
Препараты, ингибирующие гемагглютинин и фузию вирусов, — это умифеновир и энисамия йодид. Гемагглютинин необходим для репликации вирусов гриппа [24]. Характерной особенностью нейраминидазы и гемагглютинина является их изменчивость. Поэтому в каждый новый сезон в результате мутации появляется новый штамм вируса гриппа, который внешне отличается от предыдущего и становится малораспознаваемым для иммунной системы организма человека. Устойчивость патогенов к противовирусным препаратам развивается за счет неспособности последних связываться с мутировавшим гемагглютинином патогенов. На этом была основана мутация вируса гриппа А H1N1 Калифорния pdm09 в 2009-2010 гг., когда уже в 2016 г. тот же вирус приобрел новые свойства за счет мутации в гемагглютинине и отмечался рост случаев госпитализации по поводу внегоспитальных пневмоний (более 2 млн. случаев в России в год) при которых была положительной детекция РНК вируса гриппа А а у 30% пациентов 1Н.
Эффективность умифеновира в отношении вируса гриппа и вирусов, вызывающих другие ОРВИ, связывают с его способностью стимулировать выработку эндогенных интерферонов. Однако при исследовании на здоровых добровольцах индуцирующее на систему ИФН действие этого препарата при его повторном введении ослабевает [25, 26]. Кроме того, при оценке эффективности и безопасности препарата необходимо учитывать его циркулирующие метаболиты (концентрацию в плазме крови и период полувыведения). В настоящее время особое внимание уделяется метаболиту М6-1 из-за его высокой концентрации в плазме и длительного периода полувыведения (17–24 ч). Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять степень влияния этого метаболита на эффективность и безопасность умифеновира [25]. В современной инструкции к препарату курсовая доза увеличена в 1,5 раза по сравнению с первоначальной версией применяемого препарата в 1988 г. Однако нет достаточных данных о фармакодинамике и фармакокинетике препарата у пациентов групп риска (беременных и кормящих женщин, пожилых людей и детей, пациентов с хроническими заболеваниями почек и печени), поэтому во избежание нежелательных явлений следует с осторожностью применять этот препарат у данной категории пациентов.
Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (ИПК) обладает селективным противовирусным действием. Применяется для лечения гриппа типов A и B, парагриппа и ОРВИ различной этиологии (парагрипп, метапневмовирусная инфекция, риносинцитиальная, риновирусная, аденовирусная и энтеровирусная инфекции). Обладает как противовирусным действием, так и восстанавливает интерфероновые рецепторы без индукции системы ИФН, формирует противовирусный статус клеток [27, 28]. Однако в эксперименте показано, что ИПК, как и умифеновир, может подавлять формирование специфического гемагглютинина вирусов в среднем на 60% [29]. Из этого следует, что ИПК влияет на определенные белки вируса, но привязанность данного препарата к определенным белкам потенциально может ограничивать его эффективность в случае мутации возбудителя (до настоящего времени случаев резистентности к ИПК не зарегистрировано). Под воздействием РНК и белков вирусов происходит активация клеток эпителия слизистой оболочки органов дыхания и включение механизмов защиты. Вирусы гриппа вырабатывают белок NS1, который противодействует клеточным факторам защиты. ИПК, нейтрализуя действие белка NS1, позволяет активно работать белкам MxA и протеинкиназе PKR и приводит к ускорению элиминации вируса из респираторного тракта [30]. Эффективность ИПК против вирусов гриппа типов А и В, парагриппа, риновируса, аденовируса,
в т. ч. в сравнении с умифеновиром и осельтамивиром, изучена в доклинических и клинических исследованиях. Что касается клинической эффективности, то на сегодняшний день опубликованы результаты нескольких исследований, в основном при лечении гриппа А и ОРВИ. Терапия должна начинаться не позднее 36 ч от момента заболевания [31–34].
В связи с узким спектром действия (вирус гриппа А, А2 Гонконг), высоким уровнем резистентности (до 95–100% штаммов вирусов гриппа) и частыми нежелательными явлениями амантадин и римантадин в настоящее время не рекомендованы ВОЗ к использованию для лечения и профилактики гриппа [35].
Итак, к определенным препаратам вирусы способны формировать резистентность, другие вызывают побочные реакции или имеют ограничения по возрасту, сопутствующей патологии у пациентов. Кроме того, большинство из препаратов эффективны только на ранних стадиях инфекционного процесса.
Другой подход к терапии ОРВИ и гриппа заключается в применении средств, имеющих несколько точек приложения и обладающих комбинированным действием. В ситуациях с неуточненным возбудителем или лабораторно подтвержденной сочетанной инфекцией следует отдавать предпочтение противовирусным препаратам широкого спектра действия. Большое значение в терапии ОРВИ и гриппа имеют препараты, способные оказывать воздействие как на возбудителя инфекции, так и на проявления интоксикационно-воспалительного синдрома (лихорадка, озноб, боль, отек, катаральные явления) [29]. К подобным лекарственным средствам относится энисамия йодид (Нобазит®).
Энисамия йодид — это производное изоникотиновой кислоты (N-метил-4-бензилкарбомидопиридиния йодид), противовирусное средство. Эффективно подавляет действие вирусов гриппа и других возбудителей ОРВИ за счет непосредственного (прямого ингибирующего) влияния на процесс проникновения вирусов через клеточную мембрану.
Вирусостатическое действие энисамия йодида связано с его влиянием на структуру и рецепторосвязывающие функции гемагглютинина возбудителя гриппа типа А, которые обеспечивают вириону возможность прикрепления к клетке-мишени с последующей репликацией [36, 37]. Обладает иммуномодулирующим, в т. ч. интерфероногенными свойствами; способствует увеличению концентрации эндогенных ИФН-α и ИФН-γ в плазме крови в 3–4 раза, повышает уровень синтеза лизоцима. Повышает резистентность организма к вирусным инфекциям. Снижает острые клинические проявления вирусной инфекции. Энисамия йодид обладает противовоспалительным, противовирусным и жаропонижающим действием [35].
По данным ряда авторов, по анальгезирующей активности препарат не уступает метамизолу натрия и аминофеназону, а по выраженности жаропонижающего действия превосходит салицилаты, в частности ацетилсалициловую кислоту. При сравнительном анализе фармакологического действия энисамия йодида и широко применяющегося нестероидного противовоспалительного препарата ибупрофена было установлено, что по противовоспалительной активности энисамия йодид превосходит ибупрофен, но в отличие от последнего не оказывает раздражающего действия на слизистую оболочку пищеварительного тракта и не обладает ульцерогенным эффектом [35].
Кроме того, энисамия йодид способствует увеличению концентрации эндогенных ИФН-α и ИНФ-γ, повышает резистентность организма к вирусным инфекциям, снижает острые клинические проявления вирусной интоксикации, способствует сокращению продолжительности заболевания [38, 39]. Клинические исследования показали, что после применения энисамия йодида в течение последующих 2,5 мес. сохраняется оптимальная концентрация эндогенных интерферонов, что повышает резистентность организма к последующим вирусным инфекциям [36]. Важные результаты изучения противовирусной активности энисамия йодида в комплексной терапии гриппа и ОРВИ были получены в США: препарат снижает уровень репликации вирусов гриппа, в т. ч. H1N1, уменьшает период выделения вирусов [37], что является ключевым фактором при оценке противовирусной активности препарата в сравнении с эталонными препаратами - ингибиторами нейраминидазы. Включение энисамия йодида в терапию ОРВИ и гриппа способствовало снижению тяжести и сокращению продолжительности основных симптомов заболевания: интоксикации, лихорадки, катаральных симптомов [40]. Энисамия йодид обнаруживает также эффективность против осельтамивир-резистентных вирусов гриппа [41], что важно в связи с ростом резистентности к осельтамивиру в странах Северной Америки, в т. ч. из-за неправильного применения данного препарата.
Таким образом, при применении энисамия йодида снижаются потребность в применении симптоматической и патогенетической терапии, а также лекарственная нагрузка и риск полипрагмазии.
Комбинированное действие препарата Нобазит® позволяет применять его на любой стадии заболевания, способствует повышению резистентности организма, более быстрой элиминации возбудителя, сокращению частоты, выраженности и длительности заболевания, а также предотвращению осложнений гриппа и ОРВИ, сочетанных инфекций.
Выводы
Грипп продолжает оставаться недостаточно предсказуемой и социально значимой инфекционной болезнью с ежегодными эпидемиями.Ведущей возрастной группой, вовлекаемой в эпидемический процесс, являются дети в возрасте до 14 лет.
Осложнения эпидемического (ежегодного гриппа) регистрируются чаще среди лиц из группы риска (старше 60–65 лет, детей до 7 лет, беременных, лиц с хронической патологией).
Необходим тщательный мониторинг и постоянное изучение циркулирующих штаммов вируса, причин заболеваемости и смертности, в том числе случаев внегоспитальных пневмоний, ассоциированных с гриппом.
Обязательная ежегодная вакцинация от гриппа, в первую очередь в социально-возрастных и профессиональных группах высокого риска заражения с охватом не менее 75% населения.
Обязателен мониторинг эффективности программ вакцинопрофилактики.
Необходимо строгое соблюдение стандартов обследования и лечения больных гриппом и ОРВИ на всех этапах оказания медицинской помощи.
Использование препаратов по рекомендации врача для лечения пациентов с гриппом и ОРВИ должно быть основано на постулатах доказательной медицины. Среди этиотропных препаратов, которые применяются в России, Нобазит® является эффективным и безопасным препаратом выбора, с клинически значимыми и доказанными преимуществами.
В настоящее время не существует универсального противовирусного препарата, способного защитить от всех респираторных патогенов, ответственных за возникновение гриппа и других ОРВИ, т. к. вирусы, в силу своей изменчивости, со временем вырабатывают резистентность, а также в связи с сочетанными вирусными и вирусно-бактериальными инфекциями. Этим и обусловлена потребность в препаратах, действующих не только на конкретные белки и ключевые структуры вируса, но и комплексно на клеточные и гуморальные иммунные механизмы противовирусной защиты, что важно в эру появления новых и возвращающихся вирусных инфекций [42].
