Новые возможности выбора ингаляционного устройства для пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Новые возможности выбора ингаляционного устройства для пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких

string(5) "64841"

Болезни дыхательных путей

37514

26 июня 2020

Архипов В.В. 1

ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва

Многообразие устройств доставки препаратов для лечения бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) позволяет дифференцированно подходить к выбору ингалятора для каждого конкретного пациента. В обзоре рассмотрены различные типы ингаляторов и особенности их применения в клинической практике. Порошковые ингаляторы являются хорошей альтернативой для больных, у которых не получается точно синхронизировать активацию дозирующего герметизированного ингалятора с вдохом через ингалятор, однако большинство порошковых ингаляторов требуют от больного относительно высокой объемной скорости потока на вдохе, обычно не менее 60 л/мин. В клинической практике нельзя измерить инспираторный поток у каждого больного, но можно выделить типы больных, у которых чаще всего встречается недостаточный поток на вдохе и, как следствие, снижается эффективность порошковых ингаляторов: дети в возрасте от 6 до 11 лет, пожилые больные с ХОБЛ и БА. У данных категорий больных может быть более предпочтительным применение препарата Симбикорт^® Рапихалер — дозированного аэрозольного ингалятора, который содержит те же активные компоненты, что и широко используемый препарат Симбикорт^® Турбухалер^®.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, симбикорт, турбухалер, рапихалер, порошковый ингалятор, дозированный аэрозольный ингалятор.

New options for choosing an inhalation device for patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease

V.V. Arkhipov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow

The variety of drug delivery for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) allows using the differentiated approach when choosing an inhaler for each patient. The review considers various types of inhalers and the characteristics of their use in clinical practice. Dry-powder inhalers are a good alternative for patients who are unable to accurately synchronize the activation of a pressurized metered dose inhaler (pMDI), however, most dry-powder inhalers require a relatively high-volume flow rate on inhalation, commonly at least 60 L/min. In clinical practice, it is not possible to measure the inspiratory flow rate in each patient. However, it is possible to distinguish the types of patients who commonly have insufficient inspiration flow rate. Thus, the efficacy of dry-powder inhalers decreases in children aged 6 to 11 years and elderly patients wit h COPD and asthma. In these patient cohorts, it may be more preferable to use Symbicort^® Rapihaler — pMDI that contains the same active components as the widely used Symbicort^® Turbuhaler^®.

Keywords: chronic obstructive pulmonary disease, bronchial asthma, Symbicort, Turbuhaler, Rapihaler, dry-powder inhaler, pressurized metered dose inhaler.

For citation: Arkhipov V.V. New options for choosing an inhalation device for patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease. RMJ. 2020;9:46–50.

Для цитирования: Архипов В.В. Новые возможности выбора ингаляционного устройства для пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких. РМЖ. 2020;9:46-50.

Введение

В последние годы среди врачей отмечался повышенный интерес к порошковым ингаляторам (ПИ), т. к. этот класс ингаляторов не требует от больного координации в процессе выполнения вдоха и очень часто обеспечивает лучший уровень депозиции препарата в легких по сравнению с другими типами ингаляторов [1]. В данном обзоре рассмотрены различные типы ингаляторов, обсуждаются особенности их применения в клинической практике.

Применение ПИ не требует координации с вдохом, поскольку они являются пассивными устройствами: препарат покидает ингалятор и перемещается в дыхательные пути больного за счет потока воздуха на вдохе. Таким образом, ПИ являются хорошей альтернативой для примерно четверти больных астмой, у которых не получается точно синхронизировать активацию дозирующего аэрозольного ингалятора (ДАИ) с вдохом через ингалятор [2]. С другой стороны, большинство ПИ требуют от больного относительно высокой объемной скорости потока на вдохе, обычно не менее 60 л/мин (т. е. 1 л/с), а в некоторых случаях и выше (табл. 1) [3, 4].

Таблица 1. Сопротивление ПИ и скорость потока воздуха на вдохе, необходимая для адекватной ингаляции

Размер частиц в современных ПИ составляет 2–3 мкм (что в 20–30 раз меньше толщины волоса и примерно соответствует размерам пневмококка). Требуется надежно защитить препарат от влаги, и, кроме того, ингалятор должен очень точно отмерять дозу препарата, поэтому из мелких частиц лекарственного средства и крупных частиц инертного носителя формируются агломераты, которые проще отмерить и сохранить, однако при этом поток воздуха на вдохе должен обеспечить энергию для распада агрегатов за счет соударения друг с другом. Установлено, что поток воздуха на вдохе должен обеспечить перепад давления между ингалятором и атмосферным воздухом на уровне 4 кПа. Благодаря этому перепаду большинство частиц препарата покидает ингалятор. Кроме того, при быстром потоке воздуха движение частиц становится турбулентным, благодаря чему крупные порошковые агрегаты распадаются на отдельные частицы за счет соударения друг с другом (рис. 1) [5].

Рис. 1. Принцип действия порошкового ингалятора

Если у пациента не получается обеспечить оптимальный поток воздуха на вдохе, ингалятор продуцирует относительно более крупные частицы. Важно отметить, что такие частицы (>5 мкм в диаметре) не способны поступать в дыхательные пути с потоком воздуха, они оседают в полости рта и потенциально способны вызывать нежелательные эффекты [6].

Достижение высокой скорости потока на вдохе может быть трудным для некоторых категорий больных. Например, у детей [7], пожилых пациентов [8], больных тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [9] скорость потока на вдохе нередко оказывается ниже 60 л/мин. Причем чем тяжелее заболевание и хуже функциональные показатели больного, тем меньше у него шансов обеспечить необходимое усилие в процессе ингаляции [8]. Например, среди больных, госпитализированных с обострением ХОБЛ, от 32% до 52% пациентов были не в состоянии на момент выписки вдохнуть через ПИ со скоростью ≥60 л/мин [10, 11]. Субоптимальная (менее 60 л/мин) пиковая скорость потока на вдохе чаще отмечается у больных с тяжелым течением ХОБЛ и лиц старше 70 лет (рис. 2) [12].

Рис. 2. Результаты исследования скорости инcпираторного потока у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в возрасте от 65 до 89 лет

Типы порошковых ингаляторов и особенности их применения

ПИ различаются дизайном и требованиями к технике ингаляции. Так, у капсульных ингаляторов препарат находится в капсуле, которую надо поместить в ингалятор перед использованием. Резервуарные ПИ (Турбухалер^®) содержат внутри резервуар, вмещающий от 30 до 120 доз. Применение капсульных ингаляторов по сравнению с резервуарными требует от больного выполнения вдоха большего объема и продолжительности [13], а также визуального контроля капсулы после ингаляции: если в капсуле остался порошок, больной должен повторить ингаляцию [14]. Напротив, резервуарные ингаляторы не требуют от больных столь значимых усилий при вдохе [15].

ПИ значительно отличаются друг от друга и по такому параметру, как поток воздуха на вдохе, который требуется для адекватной ингаляции. Чем ниже сопротивление ингалятора, тем больший поток воздуха требуется от больного во время выполнения ингаляции ( табл. 1). Для большинства ПИ пиковый поток на вдохе должен превышать 60 л/мин (или 1 л/с). Исключения составляют ингаляторы с высоким уровнем собственного сопротивления.

Например, Турбухалер^® имеет относительно высокое сопротивление, кроме того, особенностью ингалятора является система спиральных каналов, двигаясь по которым порошок испытывает дополнительную турбулентность, необходимую для адекватного разделения частиц препарата и носителя. Благодаря этим конструктивным особенностям Турбухалер^® обеспечивает приемлемые характеристики вдыхаемых частиц уже при вдохе со скоростью 30 л/мин [16]. Поэтому уровень в 30 л/мин является нижним лимитом пиковой скорости воздушного потока для ингалятора Турбухалер^®. А при оптимальном вдохе со скоростью 60 л/мин ингалятор обеспечивает легочную диспозицию более 30% от дозы, что является хорошим показателем [17].

Проблема субоптимального воздушного потока при ингаляции через порошковые ингаляторы

По данным W. Azouz et al. (2015), среди пациентов с бронхиальной астмой (БА), применяющих Турбухалер^®, все были способны выполнить вдох со скоростью >30 л/мин, а 44% больных вдыхали со скоростью >60 л/мин [7], однако среди пожилых больных ХОБЛ, которым был назначен Турбухалер^®, примерно четверть пациентов оказалась не в состоянии выполнить вдох со скоростью ≥40 л/мин [18].

Таким образом, часть тяжелых пациентов с ХОБЛ и БА не способны выполнить вдох через ПИ с оптимальной скоростью. При этом, к сожалению, поток на вдохе невозможно измерить при помощи обычного спирографа, чтобы определить, подходит ли пациенту ПИ, поскольку спирограф не учитывает уровень сопротивления, которое отличается у различных моделей ПИ. С другой стороны, в клинических исследованиях было показано, что у больных ХОБЛ с субоптимальным потоком на вдохе снижается эффективность терапии и увеличивается риск обострений и госпитализаций [10].

В клинической практике мы не можем измерить инспираторный поток у каждого больного, но можно выделить типы больных, у которых чаще всего встречается недостаточный поток на вдохе и, как следствие, снижается эффективность ПИ: лица пожилого и старческого возраста, женщины, люди с низким ростом. К снижению потока на вдохе приводят снижение форсированной жизненной емкости легких и емкости вдоха в % от должного, слабость дыхательной мускулатуры, тяжелая степень ХОБЛ.

Таким образом, различные ПИ отличаются по своим характеристикам и требуют разного потока на вдохе
(см. табл. 1).

Но, кроме того, существует определенная часть пациентов, у которых назначение ПИ может оказаться нерациональным из-за неспособности правильно выполнить инспираторный маневр. Эффективной альтернативой для таких больных являются ингаляционные устройства, способные активно выделять препарат: ДАИ, небулайзеры и Респимат.

Существует несколько примеров, когда ПИ разрабатывались в дополнение к существующим ДАИ. Так, например, появились салметерол / флутиказона пропионат Мультидиск и беклометазона дипропионат / формотерол Некстхалер. Это позволило создать устройства, не требующие от больного координации вдоха. Однако практика показала возможность движения в обратную сторону: создание новых ДАИ, которые не требуют от пациентов усилия на вдохе, в дополнение к уже имеющимся ПИ. Так, был разработан и зарегистрирован в России Симбикорт^® Рапихалер (рис. 3) — ДАИ, содержащий те же активные компоненты, что и давно известный в нашей стране Симбикорт^® Турбухалер^® [19–21].

Рис. 3. Симбикорт® Рапихалер

Симбикорт^® Рапихалер снабжен счетчиком доз и защитой от случайной активации [21]. Средний массовый диаметр аэрозольных частиц, которые продуцирует Симбикорт^® Рапихалер, составляет 3,3–3,6 мкм [23]. Частицы жидкости по сравнению с частицами порошка лучше проникают в дыхательные пути: при столкновении со стенкой бронха капли жидкости разбиваются на мелкие фрагменты и продолжают движение в периферические отделы бронхов. Жидкие частицы размерами 3,3–3,6 мкм проникают в дыхательные пути так же хорошо, как частицы порошка размером около 2,1 мкм. Следовательно, Симбикорт^® Рапихалер [21] по способности доставлять препарат в дыхательные пути эквивалентен ингалятору Симбикорт^® Турбухалер^® [19], и при переходе с использования одного устройства на другое не требуется пересчета дозы (табл. 2). Причем на долю мелких частиц (менее 4,7–5 мкм) как в ПИ Турбухалер^®, так и в ДАИ Рапихалер приходится около 60% [23]. Таким образом, фракция респирабельных частиц в этих ингаляторах существенно выше, чем в большинстве ПИ (см. табл. 1).

Таблица 2. Показания к применению и дозы препаратов Симбикорт® Турбухалер® и Симбикорт® Рапихалер. Информация из утвержденных инструкций по медицинскому применению препаратов [19–21]

Возможности применения дозированных аэрозольных ингаляторов в терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких

На рисунке 4 показаны результаты оценки средних значений пиковой скорости потока при вдохе через Турбухалер^® у взрослых и детей, больных БА, и пациентов с ХОБЛ [7].

Рис. 4. Средние значения пикового потока при вдохе через Турбухалер

Средний инспираторный поток у больных БА, согласно результатам этого исследования, составляет 60,2 л/мин, что соответствует оптимальному уровню для ингаляции через Турбухалер^®. Симбикорт^® Турбухалер^®, 160/4,5 мкг/доза, для терапии БА с 2019 г. одобрен в режиме применения «противовоспалительный бронхолитик» по потребности. Это позволяет больным использовать один и тот же препарат как для купирования симптомов воспаления (по потребности для пациентов с любой степенью тяжести БА с 12 лет), так и одновременно для базисной терапии при среднетяжелой и тяжелой БА [19]. Назначение препарата Симбикорт^® Турбухалер^®, 160/4,5 мкг/доза, для устранения симптомов не только удобно для больных, но и позволяет значимо сократить риск обострений БА, независимо от тяжести заболевания [24]. Кроме того, назначение препарата Симбикорт^® Турбухалер^®, 160/4,5 мкг/доза, в режиме противовоспалительного бронхолитика позволяет увеличить у больных приверженность терапии: если пациент пропускает применение препарата Симбикорт^® Турбухалер^®,160/4,5 мкг/доза, утром и вечером, то дополнительные ингаляции для купирования симптомов позволяют скомпенсировать пропущенную дозу глюкокортикостероидов [25, 26]. Наконец, назначение одного ингалятора вместо двух позволяет облегчить обучение больного технике ингаляции и упростить инструкции по амбулаторному лечению [27]. У больных тяжелой БА перевод на терапию Симбикорт^® Турбухалер^®, 160/4,5 мкг/доза, в качестве противовоспалительного бронхолитика является одним из этапов оптимизации терапии, который должен предшествовать назначению биологической терапии и/или назначению ГКС внутрь [28]. Симбикорт^® Турбухалер^®, 160/4,5 мкг/доза, — первый препарат с международным непатентованным наименованием (МНН) будесонид/формотерол, одобренный для применения по потребности у больных с легким течением БА с 12 лет [19].

С другой стороны, среди больных БА можно выделить категории, для которых назначение препарата Симбикорт^® более целесообразно в форме ингалятора Рапихалер:

Дети 6–11 лет. Исследования показали, что у детей, больных БА, инспираторный поток при вдохе через Турбухалер® существенно ниже 60 л/мин (см. рис. 4). В этом случае лучший лечебный результат может быть достигнут при назначении препарата Симбикорт® Рапихалер, 80/4,5 мкг/доза, — ингалятора, который не требует усилия на вдохе.

Пожилые пациенты, больные с сочетанием БА и ХОБЛ и другими состояниями [8].

Пациенты, которые предпочитают использовать ДАИ в силу наличия интуитивной обратной связи (звук, ощущение ингаляции). Ингаляция через ДАИ сопровождается специфическими ощущениями в груди, связанными с тем, что быстрое испарение пропеллента вызывает эффект охлаждения. Ряд больных интуитивно воспринимают это ощущение как свидетельство того, что препарат попал в дыхательные пути. Такие пациенты могут быть не удовлетворены вдохом через ПИ, который не сопровождается специфическими ощущениями в груди.

В крупном ретроспективном исследовании реальной клинической практики было показано, что Симбикорт^® Рапихалер в режиме регулярной терапии снижал частоту обострений БА в 2 раза эффективнее по сравнению с фиксированной комбинацией салметерол / флутиказона пропионат ДАИ (-0,15 против -0,07, 95% ДИ 0,85–0,99, p=0,0255) [30].

Важно отметить, что больные БА могут использовать Симбикорт^® Турбухалер^®, 160/4,5 мкг/доза, в качестве своего единственного ингалятора как для базисной терапии, так и для устранения симптомов Но для больного ХОБЛ помимо препарата Симбикорт^® всегда необходим бронхолитик короткого действия в форме ДАИ. Если больной использует ингаляторы одного типа, это облегчает задачу обучения больного и снижает число потенциальных ошибок. D. Price et al. (2012) [27] показали, что, если для лечения ХОБЛ выбраны ингаляторы одного типа, это позволяет дополнительно на 18% снизить число тяжелых обострений и на 46% сократить использование средств для купирования симптомов. Поэтому для больного ХОБЛ более рациональным представляется назначение препарата Симбикорт^® Рапихалер, 160/4,5 мкг/доза, в сочетании с короткодействующим бронхолитиком в форме ДАИ для купирования симптомов.

С другой стороны, назначая Симбикорт^® Рапихалер, врач должен проверить способность больного точно синхронизировать начало вдоха с моментом нажатия на баллончик, при котором происходит активация ингалятора. Если больной из-за нарушений мелкой моторики не способен правильно синхронизировать ДАИ, то существует возможность применения препарата Симбикорт^® Рапихалер через спейсер большого объема (≥750 мл). Ингаляции через спейсер позволяют значительно увеличить легочную депозицию будесонида и формотерола [31] и повысить контроль над БА [32].

Заключение

Таким образом, в настоящее время существуют различные устройства доставки в дыхательные пути препаратов для лечения БА и ХОБЛ, благодаря чему возможно дифференцированно подходить к выбору ингалятора в каждой конкретной клинической ситуации [33]. С учетом результатов клинических исследований можно заключить, что большинству больных БА старше 12 лет можно рекомендовать использование препарата Симбикорт^® Турбухалер^®, 160/4,5 мкг/доза, в режиме противовоспалительного бронхолитика (с поддерживающей терапией или без нее), в то время как пациентам с БА в возрасте 6–11 лет, пожилым пациентам с БА и ХОБЛ более рациональным представляется назначение ингалятора Симбикорт^® Рапихалер.

Благодарность

Редакция благодарит ООО «АстраЗенека Фармасьютикалз» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

1. Lavorini F., Pistolesi M., Usmani O.S. Recent advances in capsule-based dry powder inhaler technology Multidiscip Respir Med. 2017;12:11. DOI: 10.1186/s40248-017-0092-5.
2. Price D.B., Román-Rodríguez M., McQueen R.B. et al. Inhaler Errors in the CRITIKAL Study: Type, Frequency, and Association with Asthma Outcomes. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5:1071–1081.e9. DOI: 10.1016/j.jaip.2017.01.004.
3. Demoly P., Hagedoorn P., de Boer A.H., Frijlink H.W. The clinical relevance of dry powder inhaler performance for drug delivery. Respir Med. 2014;108:1195–1203. DOI: 10.1016/j.rmed.2014.05.009.
4. Lavorini F., Janson C., Braido F. et al. What to consider before prescribing inhaled medications: a pragmatic approach for evaluating the current inhaler landscape. Ther Adv Respir Dis. 2019;13:1753466619884532. DOI: 10.1177/1753466619884532.
5. De Boer A.H., Hagedoorn P., Hoppentocht M. et al. Dry powder inhalation: past, present and future. Expert Opinion on Drug Delivery. 2017;14:499–512. DOI: 10.1080/17425247.2016.1224846.
6. Bisgaard H., O’Callaghan C., Smaldone G.C. Drug Delivery to the Lung (Lung Biology in Health and Disease). CRC Press; 2001. DOI: 10.1201/b14022.
7. Azouz W., Chetcuti P., Hosker H.S. et al. The inhalation characteristics of patients when they use different dry powder inhalers. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2015;28:35–42. DOI: 10.1089/jamp.2013.1119.
8. Mahler D.A. The role of inspiratory flow in selection and use of inhaled therapy for patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Medicine. 2020;161:105857. DOI: 10.1016/j.rmed.2019.105857.
9. Bonini M., Usmani O.S. The importance of inhaler devices in the treatment of COPD. COPD Res Pract. 2015;1(9). DOI: 10.1186/s40749-015-0011-0.
10. Loh C.H., Peters S.P., Lovings T.M., Ohar J.A. Suboptimal Inspiratory Flow Rates Are Associated with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and All-Cause Readmissions. Annals of the American Thoracic Society. 2017;14:1305–1311. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201611-903OC.
11. Sharma G., Mahler D.A., Mayorga V.M. et al. Prevalence of Low Peak Inspiratory Flow Rate at Discharge in Patients Hospitalized for COPD Exacerbation. Chronic Obstructive Pulmonary Diseases: Journal of the COPD Foundation. 2017;4:217–224. DOI: 10.15326/jcopdf.4.3.2017.0183.
12. Gillen M., Forte P., Svensson J.O. et al. Effect of a spacer on total systemic and lung bioavailability in healthy volunteers and in vitro performance of the Symbicort® (budesonide/formoterol) pressurized metered dose inhaler. Pulm Pharmacol Ther. 2018;52:7–17. DOI: 10.1016/j.pupt.2018.08.001.
13. Alaboud A.F., Assi K.H., Chrystyn H. In vitro characterization of the emitted dose from the foradil aerolizer to identify the influence of inhalation flow, inhilation volume and the number of inhalations per dose. Respiratory Drug Delivery. 2012;3:803–806.
14. Laube B.L., Janssens H.M., de Jongh F.H. et al. What the pulmonary specialist should know about the new inhalation therapies. Eur Respir J. 2011;37:1308–1331. DOI: 10.1183/09031936.00166410.
15. Kamin W.E., Genz T., Roeder S. et al. Mass output and particle size distribution of glucocorticosteroids emitted from different inhalation devices depending on various inspiratory parameters. J Aerosol Med. 2002;15:65–73. DOI: 10.1089/08942680252908593.
16. Pedersen S., Hansen O.R., Fuglsang G. Influence of inspiratory flow rate upon the effect of a Turbuhaler. Arch Dis Child. 1990;65:308–310. DOI: 10.1136/adc.65.3.308.
17. Johal B., Howald M., Fischer M. et al. Fine Particle Profile of Fluticasone Propionate/Formoterol Fumarate Versus Other Combination Products: the DIFFUSE Study. Combination Products in Therapy. 2013;3:39–51. DOI: 10.1007/s13556-013-0003-9.
18. Nsour W.M., Alldred A., Corrado J., Chrystyn H. Measurement of peak inhalation rates with an in-check meter to identify an elderly patient’s ability to use a turbuhaler. Respir Med. 2001;95:965–968. DOI: 10.1053/rmed.2001.1190.
19. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Симбикорт® Турбухалер®, 80/4,5 мкг/доза, 160/4,5 мкг/доза (порошок для ингаляций дозированный) от 11.04.2019. Регистрационное удостоверение П N013167/01 от 28.09.2011 (переоформлено 26.12.2018) [Instructions for the medical use of the drug Symbicort® Turbuhaler® 80 / 4.5 μg / dose, 160 / 4.5 μg / dose (metered-dose powder for inhalation) dated 04/11/2019. Registration certificate P N013167 / 01 of 09/28/2011 (renewed 12/26/2018) (in Russ.)].
20. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Симбикорт® Турбухалер®, 320/9 мкг/доза (порошок для ингаляций дозированный), с учетом изменений № 1–7. Регистрационное удостоверение ЛСР-002623/07 от 07.09.2007 (переоформлено 24.12.2018) [Instructions for the medical use of the medicinal product Symbicort® Turbuhaler® 320/9 μg / dose (metered-dose powder for inhalation), subject to changes No. 1–7. Registration certificate LSR-002623/07 from 09/07/2007 (renewed 12/24/2018) (in Russ.)].
21. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Симбикорт® Рапихалер, 80/4,5 мкг/доза, 160/4,5 мкг/доза (аэрозоль для ингаляций дозированный), с учетом изменений № 1. Регистрационное удостоверение ЛП-005555 от 30.05.2019 (переоформлено 05.03.2020) [Instructions for medical use of the medicinal product Symbicort® Rapihaler 80 / 4.5 μg / dose, 160 / 4.5 μg / dose (metered-dose aerosol for inhalation), subject to changes No. 1. Registration certificate LP-005555 dated 05/30/2019 (reissued 03/05/2020) (in Russ.)].
22. Sander N., Fusco-Walker S.J., Harder J.M., Chipps B.E. Dose counting and the use of pressurized metered-dose inhalers: running on empty. Annals of Allergy, Asthma and Immunology. 2006;97:34–38 DOI: 10.1016/S1081-1206(10)61366-X.
23. Chambers F., Ludzik A. In vitro drug delivery performance of a new budesonide/formoterol pressurized metered-dose inhaler. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2009;22:113–120. DOI: 10.1089/jamp.2008.0697.
24. Sobieraj D.M., Weeda E.R., Nguyen E. et al. Association of Inhaled Corticosteroids and Long-Acting β-Agonists as Controller and Quick Relief Therapy With Exacerbations and Symptom Control in Persistent Asthma: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2018;319:1485–1496. DOI: 10.1001/jama.2018.2769.
25. Patel M., Pilcher J., Pritchard A. et al. Efficacy and safety of maintenance and reliever combination budesonide-formoterol inhaler in patients with asthma at risk of severe exacerbations: a randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2013;1:32–42. DOI: 10.1016/S2213-2600(13)70007-9.
26. Sovani M.P., Whale C.I., Oborne J. et al. Poor adherence with inhaled corticosteroids for asthma: can using a single inhaler containing budesonide and formoterol help. Br J Gen Pract. 2008;58:37–43. DOI: 10.3399/bjgp08X263802.
27. Price D., Chrystyn H., Kaplan A. et al. Effectiveness of same versus mixed asthma inhaler devices: a retrospective observational study in primary care. Allergy Asthma Immunol Res. 2012;4:184–191. DOI: 10.4168/aair.2012.4.4.184.
28. Global Initiative for Asthma (GINA). Diagnosis and Management of Difficult-to-treat and Severe Asthma in adolescent and adult patients. (Электронный ресурс). URL: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/04/GINA-Severe-asthma-Pocket-Guide-v2.0-wms-1.pdf (дата обращения: 06.04.2020).
29. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention 2020 (update). (Электронный ресурс). URL: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2020/06/GINA-2020-report_20_06_04–1-wms.pdf (дата обращения: 06.04.2020).
30. Tunceli O., Williams S., Kern D. et al. Comparative Effectiveness of Budesonide-Formoterol Combination and Fluticasone-Salmeterol Combination for Asthma Management: A United States Retrospective Database Analysis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014;2(6):719–726. DOI: 10.1016/j.jaip.2014.07.016.
31. Levy M.L., Hardwell A., McKnight E., Holmes J. Asthma patients’ inability to use a pressurised metered-dose inhaler (pMDI) correctly correlates with poor asthma control as defined by the global initiative for asthma (GINA) strategy: a retrospective analysis. Prim Care Respir J. 2013;22:406–411. DOI: 10.4104/pcrj.2013.00084.
32. Jarvis S., Ind P.W., Shiner R.J. Inhaled therapy in elderly COPD patients; time for re-evaluation. Age Ageing. 2007;36:213–218. DOI: 10.1093/ageing/afl174.
33. Кузубова Н.А., Склярова Д.Б. Сравнительная эффективность использования различных моделей небулайзеров при обострении хронической обструктивной болезни легких. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;2(I):13–17 [Kuzubova N.A., Sklyarov D.B. Comparative efficacy of different nebuliser models in acute chronic obstructive pulmonary disease. RMJ. Medical Review. 2019;2(I):13–17 (in Russ.)].