Следует отметить, что, несмотря на наличие общих факторов риска, до определенного момента в медицинских кругах поддерживалась концепция взаимоисключения ишемической болезни сердца (ИБС) и хронических обструктивных заболеваний легких, хотя была давно и глубоко изучена роль табакокурения в этиопатогенезе этих болезней [3, 5]. В исследовании INTERHEART, например, было показано, что вторым по значимости фактором риска возникновения ИБС является курение, уступая только гиперхолестеринемии [39]. Табакокурение – основной этиологический фактор, для которого доказана прямая связь с развитием ХОБЛ [12]. Таким образом, один и тот же фактор является определяющим в развитии 2-х заболеваний. В то же время накопленные к настоящему моменту данные позволяют говорить о том, что ИБС коморбидна ХОБЛ даже без анамнеза курения, и наличие последней можно расценивать в качестве фактора риска как для развития ИБС, так и для ее прогноза.
В длительном популяционном исследовании с участием 1861 пациента было показано, что риск сердечно-сосудистой летальности среди пациентов с низкими показателями объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) был более чем вдвое выше, чем в группе с более высоким уровнем ОФВ1, при этом он не зависел от статуса курения [29]. Похожие результаты были получены в Фрамингемском и Готенбургском исследованиях [23, 30]. Jousilahti et al. на большой выборке (19 444 пациента) при длительном сроке наблюдения (13 лет) показали, что хронический бронхит является предиктором риска ИБС независимо от наличия других факторов сердечно-сосудистого риска [15].
D. Sin, S. Man, обобщая данные исследований, указывают, что снижение ОФВ1 на 10% увеличивает риск сердечно-сосудистой смертности на 28%, а нефатальных коронарных событий – на 20% [28]. Особую обеспокоенность подобные результаты вызывают в случаях необходимости адекватной базисной терапии ИБС, которая, как известно, должна включать β-блокаторы [11], т. к. их длительное применение может ухудшать показатели функции внешнего дыхания, а значит, и увеличивать сердечно-сосудистый риск. В ретроспективном исследовании Stefan et al. при сравнении групп пациентов с ХОБЛ, которым проводилась терапия сопутствующих заболеваний ССС селективными и неселективными блокаторами, было четко показано, что для пациентов 2-й группы значительно возрастал риск повторной госпитализации в ближайшие 30 дней [31].
Л.И. Козлова и соавт. в длительном исследовании обнаружили, что расстройства дыхания у больных, получавших селективный β-блокатор атенолол, были более выраженными и прогрессировали быстрее, нежели у пациентов, не получавших никаких β-блокаторов. Существенным оказалось и среднегодичное снижение основных респираторных параметров: ОФВ1 и жизненной емкости легких, раньше выявлялись прогностически неблагоприятные признаки поражения мелких дыхательных путей: экспираторный периферический коллапс и раннее экспираторное закрытие дыхательных путей. Указанные респираторные расстройства проявлялись в различные временные периоды – от нескольких дней до нескольких лет после начала применения препарата [1].
Существует определенная вероятность, что столь неблагоприятные эффекты были отмечены из-за того, что в исследовании использовался атенолол, имеющий невысокий уровень кардиоселективности (табл. 1). Более современные блокаторы с более высоким уровнем селективности лишены подобных эффектов и даже, наоборот, снижают уровень летальности у пациентов при обострении ХОБЛ. Это нашло подтверждение в некоторых исследованиях [10, 20]. Однако небольшое количество подобных исследований на небольших группах пациентов не позволяет считать данный вопрос достаточно проработанным и предполагает соблюдение настороженности при назначении β-блокаторов.
В то же время новые эпидемиологические исследования показывают значимую связь между воздействием аэрополлютантов на дыхательные пути и развитием атеросклероза [19]. Основой для подобных исследований послужили результаты исследований на животных моделях. Suwa et al. в течение 4 нед. подвергали кроликов с гиперлипидемией воздействию аэрополлютантов, аналогичных тем, которые отмечаются в промышленных городах. По сравнению с контрольной группой, в которой кролики подвергались воздействию паров физиологического раствора, в основной группе был продемонстрирован рост объема атеросклеротических бляшек в коронарных артериях в среднем на 71%. Одновременно отмечались признаки воспалительного процесса в ткани легких и системного воспалительного ответа, причем объем атеросклеротических бляшек был пропорционален выраженности воспалительного процесса [33]. Важно и то, что бляшки у кроликов в основной группе находились в процессе дестабилизации (истончение покрышки, увеличение объема липидного ядра, воспалительные реакции в бляшке), что в перспективе значительно усугубляет риск разрыва бляшки с развитием атеротромбоза. Эти данные были подтверждены и углублены Sun et al. [32]. В течение 6 мес. по 6 ч в день они подвергали мелкодисперсно аэрозольному (2,5 мкм) воздействию мышей, не имевших гиперхолестеринемии. По сравнению с контрольной группой были выявлены значимые признаки дисфункции эндотелия и увеличение объема атеросклеротических бляшек в брюшной аорте.
Столь разные факторы риска развития атеросклероза и ССЗ, объединенных лишь респираторной системой как точкой приложения, заставили вести поиск в направлении такого процесса в легких, который мог бы вызывать и системный ответ. О наличии системных эффектов при ХОБЛ писали многие авторы, а клинические наблюдения показали, что пациенты с сочетанием ИБС и ХОБЛ имеют значительно большую летальность по сравнению с пациентами, у которых ХОБЛ не отмечалась.
Было получено множество данных о связи системного воспаления с риском ССЗ. Например, Thomsen et al. проверили базовый уровень С-реактивного белка (СРБ), фибриногена и лейкоцитов у 8656 пациентов с ХОБЛ. Затем провели мультифакторный анализ риска развития в течение 5 лет целого ряда других заболеваний. Было выявлено, что у пациентов с повышенным уровнем всех 3-х указанных маркеров (СРБ >3 мг/л, фибриноген >14 мкмоль/л, лейкоциты >9x109/л) 5-летний риск развития ИБС был повышен в 2,19 раза, инфаркта миокарда (ИМ) – в 2,32 раза, сердечной недостаточности (СН) – в 2,63 раза [35].
Полученные результаты заставляют задуматься о том, что такое положение вещей можно расценивать именно как синтропию, а не простой набор болезней, объединенных одним фактором риска. Накопленные данные позволили выдвинуть логичную и взвешенную теорию связи хронического воспаления в дыхательных путях с прогрессированием атеросклеротического процесса в сосудистой стенке (рис. 1).
Разнообразные внешние агенты (табачный дым, аэрополлютанты, вирусы и бактерии) запускают и поддерживают воспалительный процесс в дыхательных путях, опосредуемый макрофагами и нейтрофилами с выделением множества медиаторов воспаления, которые транслоцируются и в системный кровоток [16]. Часть из них (фактор некроза опухоли-α, интерлейкин (ИЛ) -6, ИЛ-1β) воздействуют непосредственно на сосудистую стенку. Они же в сочетании с ИЛ-8 и гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором стимулируют костный мозг, увеличивая выброс в ток крови тромбоцитов, гранулоцитов и моноцитов. Кроме того, ИЛ-1β и ИЛ-6 стимулируют производство в печени белков «острой фазы» (например, СРБ) и некоторых прокоагулянтов (фибриноген, фактор VIII) [21]. Такой комплекс эффектов является идеальным для возникновения и роста атеросклеротической бляшки, а в перспективе – и для ее дестабилизации (рис. 2). В дальнейшем механизм поддерживает себя сам, т. к. лейкоциты, выброшенные в ток крови активированным костным мозгом, под влиянием хемоаттрактантов (ИЛ-8 для нейтрофилов и моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 для моноцитов) перемещаются в воспаленные ткани, запуская новый виток порочного круга. Понимание патофизиологической основы процесса развития атеросклероза при ХОБЛ имплементировалось в клиническую практику: уже получены позитивные результаты по снижению сердечно-сосудистой смертности у пациентов с ХОБЛ за счет назначения статинов [26] и противовоспалительного препарата, ингибитора фосфодиэстеразы-4 – рофлумиласта [38].
Развитие острых сосудистых событий у пациентов с ХОБЛ связано преимущественно с обострением хронического воспалительного процесса в легких, которое вызывает или усиливает системный оксидативный стресс. Увеличение концентрации активных форм кислорода запускает процессы окисления липидов и липопротеидов, что ведет к накоплению холестерина и увеличению числа пенистых клеток в атеросклеротической бляшке. Это проявляется ее ростом и возрастанием давления на покрышку. Активизация матриксных металлопротеиназ в бляшке ведет к деструкции коллагеновых волокон и истончению покрышки (нестабильная бляшка) [18]. С другой стороны, активация воспалительной реакции усиливает системный воспалительный ответ, увеличивая в токе крови количество цитокинов, белков острой фазы, лейкоцитов и тромбоцитов. Они, в свою очередь, способствуют истончению покрышки атеросклеротической бляшки, а также усилению эндотелиальной дисфункции (повышение выработки эндотелина-1 и снижение выработки эндотелийрасслабляющего фактора) [16]. Подобная дисфункция резко уменьшает дилатационные резервы артериального русла. Итогом такого комплексного воздействия является как минимум снижение коронарного резерва, что ведет к прогрессированию проявлений ИБС, а как максимум – дестабилизация (разрыв покрышки) атеросклеротической бляшки и развитие острого коронарного атеротромбоза [6], в абсолютном большинстве случаев приводящего к развитию ИМ (рис. 2). Дополнительным фактором риска являются и прогрессирующие на фоне обострения ХОБЛ нарушения газового состава артериальной крови, особенно при одновременном сочетании гипоксемии и гиперкапнии.
Наиболее вероятный период развития фатальных сердечно-сосудистых событий при обострении ХОБЛ – первые 5 дней [9]. Это диктует необходимость тщательного наблюдения за пациентом, а также включения в программу лечения профилактически-направленных препаратов (например, статины, ацетилсалициловая кислота).
В то же время отмечается и обратная зависимость, а именно влияние ССЗ на развитие обострений ХОБЛ. В свою очередь частота обострений не только влияет на качество жизни, но и в значительной степени определяет прогноз для таких пациентов [7]. Как показало исследование Lung Health Study [2], причиной обострения ХОБЛ, требующего госпитализации, более чем в 40% случаев явилась дестабилизация ССЗ, в то время как по непосредственно респираторным причинам было только 14% госпитализаций.
Наиболее драматично развивается ситуация в случае наличия нарушений ритма сердца. Так, госпитальная летальность у пациентов с сочетанием тяжелого течения ХОБЛ и аритмии превышает 30%, а у таких же пациентов, но без аритмии – 8% [13]. Исследования подтверждают, что аритмии повышают летальность пациентов с хроническими заболеваниями легких, осложненных острой дыхательной недостаточностью [14]. Особо необходимо выделить высокую вероятность развития ятрогенно-индуцированных аритмий при использовании высоких доз бронходилатирующих препаратов. И β2-агонисты, и препараты аминофиллина, и периферические М-холинолитики (последние, правда, в значительно меньшей степени) вызывают тахикардию и еще больше усугубляют миокардиальный дисбаланс доставки и потребления кислорода, что может результироваться в виде разнообразных (в т. ч. и фатальных) нарушений ритма.
Все вышесказанное позволяет создать вероятную картину своеобразного порочного круга взаимной коморбидности ХОБЛ и ИБС. Обострение ХОБЛ, вызывая системный воспалительный ответ и оксидативный стресс, ведет к ухудшению коронарного кровотока, в основе которого лежит сразу несколько процессов: увеличение объема атеросклеротических бляшек и их дестабилизация, острый коронарный атеротромбоз, снижение выработки эндогенных вазодилатирующих агентов, ухудшение реологических свойств крови. С другой стороны, снижение сердечного выброса на фоне усугубляющейся ишемии приводит к застою в малом круге кровообращения, что нарушает нормальные механизмы мукоцилиарного клиренса (МЦК). В свою очередь нарушение МЦК способно приводить к обострению ХОБЛ как вследствие усиления обструкции, так и в результате активации флоры [34], которой в значительном числе случаев у таких пациентов контаминирована слизистая оболочка бронхиального дерева (рис. 3).
Данная теоретическая модель взаимовлияния ХОБЛ и ИБС логично объясняет результаты множества эпидемиологических исследований, подтверждающих взаимное усугубление течения этих заболеваний и летальности от них. Berger et al. при 3-летнем наблюдении за 4284 пациентами с ИБС указывают, что сердечно-сосудистая смертность у пациентов с ХОБЛ составила 21% по сравнению с 9% среди тех, у кого ХОБЛ не было. Кроме того, наличие ХОБЛ было независимо связано с двукратным риском летальности в долгосрочной перспективе [4]. Curkendall et al., проанализировав данные 11 493 пациентов с ХОБЛ, пришли к выводу, что они имели больший (в 2–4 раза) риск смерти от ССЗ против пациентов из аналогичных демографических групп, не имеющих ХОБЛ. Особенно отмечается повышение риска застойной СН, аритмий и ИМ [8].
Клиническая имплементация понимания синтропии ХОБЛ и ИБС крайне важна не только для улучшения диагностики с целью выявления высоковероятного коморбидного заболевания, но и в первую очередь для проведения профилактических и лечебных мероприятий, направленных на снижение риска фатальных состояний, в дополнение к стандартным программам лечения. Среди них: использование статинов вне зависимости от уровня холестеринемии [26], своевременная противогриппозная вакцинация [25], применение высокоселективных β-блокаторов [27], тщательное наблюдение за пациентами при применении высоких доз бронходилататоров, более широкое использование антагонистов рецепторов к ангиотензину II у пациентов при сочетании ХОБЛ, ИБС и застойной СН [17].