Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.
Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.
На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
8377
17 сентября 2015
Ключевые слова:
Для цитирования: Дронов И.А. Применение амоксициллина/клавуланата в педиатрической практике: актуальные вопросы. РМЖ. 2015;18:1091-1095.
Для цитирования. Дронов И.А. Применение амоксициллина/клавуланата в педиатрической практике: актуальные вопросы // РМЖ. 2015. № 18.
С. 1091–1095.
Амоксициллин / клавулановая кислота (Ко-амоксиклав) – ингибиторозащищенный β-лактамный антибиотик, который с успехом используется в клинической практике уже более 30 лет. За это время накоплены многочисленные данные о применении препарата при различных бактериальных инфекциях: в научной литературе представлены результаты нескольких сотен рандомизированных клинических исследований, посвященных эффективности и безопасности Ко-амоксиклава. При этом самую большую долю составляют публикации, касающиеся применения препарата при инфекции респираторной системы у детей. Однако, несмотря на длительное и всестороннее изучение, появляются все новые вопросы, связанные с применением Ко-амоксиклава. Они касаются в большинстве случаев режима применения препарата – соотношения компонентов в препарате, лекарственной формы, разовой дозы, кратности применения, длительности курса лечения и др. Появление новых спорных вопросов связано с изменением чувствительности возбудителей инфекции к антибактериальным препаратам.
На фармацевтическом рынке России в настоящее время представлено несколько лекарственных форм Ко-амоксиклава (таблетки, покрытые оболочкой, растворимые таблетки, порошок для приготовления пероральной суспензии, порошок для приготовления инъекционного раствора) с принципиально различными вариантами соотношения действующих веществ (2:1, 4:1, 7:1, 14:1, 16:1). Естественно, что у практического врача, особенно педиатра, возникает ряд вопросов:
− какое именно лекарственное средство, содержащее Ко-амоксиклав, назначить конкретному пациенту?
− какую форму препарата выбрать для ребенка?
− в каком режиме применять препарат?
Для правильных ответов на данные вопросы требуются как информация о самом препарате (эффективность, безопасность, фармакокинетика и др.), так и знания в области клинической микробиологии (чувствительность возбудителей инфекции к препарату).
Амоксициллин является производным другого антибиотика – ампициллина, вместе они составляют подкласс аминопенициллинов – полусинтетических антибиотиков из класса пенициллинов. Как и другие β-лактамы, аминопенициллины обладают бактерицидным действием за счет угнетения синтеза клеточной стенки бактерий. Аминопенициллины активны в отношении грамположительных кокков (стрептококков, пневмококков, энтерококков, пенициллин-чувствительных стафилококков), грамположительных палочек (листерий, коринебактерий), грамотрицательных кокков (нейссерий), некоторых грамотрицательных палочек (гемофильной палочки, хеликобактера, отдельных бактерий семейства кишечных), многих анаэробных бактерий, спирохет, актиномицетов [1, 2]. Спектры активности амоксициллина и ампициллина практически не отличаются, но амоксициллин обладает существенно лучшей фармакокинетикой, которая обеспечивает более высокие и стабильные концентрации в крови и тканях. При пероральном использовании биодоступность амоксициллина составляет более 75% и не зависит от приема пищи, тогда как у ампициллина биодоступность – менее 40% и существенно снижается при одновременном приеме пищи [1, 2].
Очевидным недостатком аминопенициллинов является их полная беззащитность перед любыми β-лактамазами. В настоящее время аминопенициллины потеряли свое значение в лечении многих инфекций, в частности, вызванных стафилококками и бактериями семейства кишечных, в связи с формированием резистентности у возбудителей, прежде всего в результате продукции β-лактамаз, что приводит к ферментативной инактивации антибиотиков [1, 3]. Также принципиальное значение для клинической практики имеет увеличение в последние годы доли β-лактамаз-продуцирующих штаммов Haemophilus (H.) influenzae [1, 2].
Эффективным методом преодоления резистентности бактерий, обусловленной продукцией β-лактамаз, является применение комбинации антибиотиков с ингибиторами β-лактамаз – соли клавулановой кислоты, сульбактам, тазобактам и др. Ингибиторы по химической структуре также являются β-лактамами, которые не обладают собственной антимикробной активностью (или имеют ограниченную активность), но нейтрализуют ферменты бактерий путем «самопожертвования», таким образом защищая антибиотик от гидролиза. Применение комбинации пенициллинов или цефалоспоринов с ингибитором β-лактамаз приводит к восстановлению активности антибиотика против многих штаммов бактерий со вторичной резистентностью, обусловленной продукцией β-лактамаз: метициллинчувствительных стафилококков, H. influenzae, Moraxella (М.) catarrhalis, многих бактерий семейства кишечных и др. Но, кроме того, комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой обладает активностью в отношении ряда грамотрицательных микроорганизмов, имеющих природную резистентность к аминопенициллинам (за счет стабильной продукции β-лактамаз): Klebsiella spp., Bacteroides spp. и некоторых других. Оба компонента Ко-амоксиклава создают высокие концентрации во многих органах и тканях, где реализуется бактерицидный эффект препарата [1–3].
В связи с неуклонным ростом числа резистентных штаммов бактериальных возбудителей инфекции в последние годы происходит изменение структуры назначаемых антибиотиков. Показательно проведенное в США фармакоэпидемиологическое исследование, в котором сравнили применение антибиотиков в амбулаторных условиях по поводу респираторных инфекций в 1995–1996 и 2005–2006 гг. Общее число назначений антибактериальных препаратов за 10 лет сократилось, что, очевидно, связано с введением универсальной вакцинации против пневмококковой инфекции для детей раннего возраста. В частности, частота назначения пенициллинов в целом снизилась на 31%.
Но если амоксициллин стали назначать существенно реже (на 33%), то Ко-амоксиклав – несколько чаще (на 14%) [4]. Во Франции в детских отделениях неотложной помощи в 2005–2009 гг. амоксициллин/клавуланат назначают в 50% случаев от общего числа случаев назначения антибиотиков по поводу респираторной инфекции [5]. Анализ данных применения антибиотиков в амбулаторных условиях в 33 странах Европы показал, что за 13 лет (1997–2009) частота применения Ко-амоксиклава в большинстве стран увеличилась – в среднем более чем в 2 раза [6]. Фармакоэпидемиологические исследования, проведенные в последние годы в России, также свидетельствуют об увеличении использования ингибиторозащищенных пенициллинов, прежде всего Ко-амоксиклава [7].
В настоящее время основными показаниями для применения Ко-амоксиклава в педиатрической практике являются [1, 8]:
− стрептококковый тонзиллофарингит – в качестве альтернативного препарата при рецидивах заболевания или неэффективности пенициллина;
− острый средний отит – в качестве препарата выбора;
− гнойный риносинусит – в качестве препарата выбора;
− внебольничная пневмония – в качестве препарата выбора у детей от 3 мес. до 5 лет и альтернативного препарата у детей старше 5 лет;
− острый цистит и обострение хронического цистита – в качестве препарата выбора;
− острый пиелонефрит и обострение хронического пиелонефрита – в качестве препарата выбора.
Кроме того, препарат рекомендуется использовать при инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, одонтогенных инфекциях, заглоточном абсцессе, обострении хронического бронхита, интраабдоминальных инфекциях, инфекциях малого таза, а также в качестве средства для периоперационной профилактики [1, 2].
Поскольку наиболее частыми показаниями для использования Ко-амоксиклава у детей являются инфекции респираторной системы, то именно они требуют детального рассмотрения. Широкое использование препарата обусловлено тем, что среди пероральных антибиотиков, рекомендованных для лечения респираторных инфекций у детей (пенициллины, цефалоспорины, макролиды, линкозамиды), Ко-амоксиклав обладает наибольшей активностью в отношении типичных возбудителей бактериальных респираторных инфекций.
Препаратом выбора при стрептококковом тонзиллофарингите остается пенициллин, поскольку Streptococcus (S.) pyogenes (β-гемолитический стрептококк группы А – БГСА) всегда чувствителен к β-лактамам in vitro. В то же время применение макролидов ограниченно в связи с резистентностью к ним БГСА, которая в России составляет около 8% [8]. Однако клиническая эффективность пенициллина отмечается далеко не всегда, что связано прежде всего с продукцией β-лактамаз ко-патогенными бактериями ротоглотки (стафилококки, анаэробы). Еще одной причиной неэффективности пенициллина является низкая комплаентность пациентов, которым назначен 10-дневный курс лечения, требующийся для эрадикации БГСА и предотвращения развития поздних осложнений (острая ревматическая лихорадка, постстрептококковый гломерулонефрит). В доказательных клинических исследованиях установлено, что при рецидивирующем тонзиллофарингите у детей Ко-амоксиклав (20–40 мг/кг/сут в расчете на амоксициллин в течение 10 дней) превосходит по клинической и микробиологической эффективности пенициллин (40–60 мг/кг/сут в течение 10 дней) [9], а при остром тонзиллофарингите у детей сокращенный курс Ко-амоксиклава (5 дней) превосходит по клинической и микробиологической эффективности стандартный курс пенициллина (10 дней) и сокращенный курс кларитромицина (5 дней) [10].
Препаратами выбора при остром среднем отите и бактериальном риносинусите у детей в настоящее время являются амоксициллин и Ко-амоксиклав. Преимущество ингибиторозащищенного препарата – активность в отношении штаммов, продуцирующих β–лактамазы, – H. influenzae и M. catarrhalis, являющихся наряду с S. pneumoniaе основными возбудителями данных заболеваний [1, 8]. В научной литературе представлены многочисленные рандомизированные исследования, в которых была оценена эффективность Ко-амоксиклава (преимущественно в дозе 40 мг/кг/сут в расчете на амоксициллин) при остром среднем отите у детей.
Установлено, что Ко-амоксиклав не только не уступает по эффективности пероральным цефалоспоринам 2–3 поколения, но и превосходит их, а также цефтриаксон. Наряду с этим в доказательных исследованиях было показано, что Ко-амоксиклав, проявляя аналогичную или большую клиническую эффективность, существенно превосходит по бактериологической эффективности азитромицин и кларитромицин [11]. Доказательные клинические исследования, проведенные у больных бактериальным риносинуситом, свидетельствуют об эффективности амоксициллина и Ко-амоксиклава [12].
При внебольничной пневмонии у детей, вызванной типичными бактериями (прежде всего S. pneumoniaе), в качестве препарата выбора рассматривается амоксициллин, а у детей до 5 лет – также Ко-амоксиклав. Эффективность данных препаратов в лечении внебольничной пневмонии была подтверждена в многочисленных клинических исследованиях [13]. В ряде исследований показано, что при тяжелой внебольничной пневмонии у детей Ко-амоксиклав высокоэффективен в виде ступенчатой терапии: в первые дни болезни препарат вводили в/в, а после улучшения состояния пациенты принимали его пероральную форму [14, 15].
Актуальным вопросом является выбор дозы амоксициллина, в т. ч. при использовании ингибиторозащищенных препаратов при инфекциях, в этиологической структуре которых ведущее место занимает пневмококк: остром среднем отите, бактериальном риносинусите и внебольничной пневмонии. Устойчивость S. pneumoniaе к β-лактамным антибиотикам обусловлена модификацией пенициллин-связывающего белка – мишени действия для препаратов в бактериальной клетке, что приводит к повышению минимальной подавляющей концентрации (МПК) препаратов и снижению клинической эффективности. У амоксициллина (так же, как у карбапенемов и парентеральных цефалоспоринов 3–4 поколения) сохраняется высокая активность в отношении резистентных к пенициллину пневмококков. Однако в случае высокого риска резистентности пневмококка для надежного клинического эффекта рекомендуется применение высокой дозы амоксициллина (80–90 мг/кг/сут) и, соответственно, форм Ко-амоксиклава с высокой долей амоксициллина (14–16:1). В качестве одного из показаний к применению высокой дозы амоксициллина рассматривается доля резистентных к пенициллину пневмококков в регионе более 10% [1]. Однако как зарубежные [16, 17], так и российские исследования [18] свидетельствуют о том, что частота резистентности пневмококка к пенициллину многократно выше, чем к амоксициллину. В частности, в России, по результатам проведенного в 2006–2009 гг. исследования ПеГАС–III, получена разница в 28 раз (табл. 1). Эти данные свидетельствуют о том, что в нашей стране в настоящее время нет оснований для широкого использования высоких доз амоксициллина и форм Ко-амоксиклава с высоким содержанием амоксициллина.
Таким образом, в России сегодня в большинстве случаев для лечения острого среднего отита, бактериального риносинусита и внебольничной пневмонии у детей целесообразно использование Ко-амоксиклава в стандартной дозе – 40 мг/кг/сут (в расчете на амоксициллин). Применение дозы форм препарата с высоким содержанием амоксициллина оправданно только в случае очевидного риска инфекции, вызванной резистентным штаммом S. pneumoniaе к амоксициллину, в частности у детей, находящихся в образовательных учреждениях с круглосуточным пребыванием.
В настоящее время на фармацевтическом рынке присутствуют пероральные формы Ко-амоксиклава, в т. ч. для детей, которые рекомендуются к применению 2 или 3 р./сут. В связи с этим актуальным вопросом является выбор оптимального разделения суточной дозы препарата. В Кокрановском систематическом обзоре были проанализированы эффективность и безопасность амоксициллина при остром среднем отите в случаях приема суточной дозы за 1–2 или 3 раза. Метаанализ включал 6 исследований, в т. ч. 2 исследования, в которых использовался Ко-амоксиклав. В результате сделан вывод о том, что нет достоверных данных о различии эффективности и безопасности сравниваемых схем применения препарата [19].
Аминопенициллины, как и другие β-лактамы, относятся к антибиотикам с времязависимым действием – условием их эффективности является длительное поддержание концентрации в сыворотке крови и тканях, превышающей в 4 раза МПК для возбудителя инфекции [1]. Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о том, что для получения надежного эффекта концентрации β-лактамных антибиотиков должны превышать МПК для возбудителя не менее 40% времени между приемами препарата, а максимальный эффект достигается при значении показателя Т>МПК более 50% [20]. Анализ ряда экспериментальных данных показывает, что показатель Т>МПК существенно выше в случае, если одинаковая суточная доза разделена на 3, а не на 2 части. Соответственно, для получения равнозначного эффекта при 2-кратном применении необходимо увеличение суточной дозы препарата [21].
Большой интерес в этой связи представляет рандомизированное исследование фармакокинетики суспензии амоксициллина у детей в возрасте от 3 мес. до 5 лет с пневмонией: 1-я группа пациентов получала препарат по 15 мг/кг 3 р./сут, 2-я – по 25 мг/кг 2 р./сут. Концентрация препарата в сыворотке крови в динамике была определена на 1-й и 3-й дни лечения. Средний показатель Т>МПК в отношении основного возбудителя пневмонии в данной возрастной группе – пневмококка был выше в 1-й группе пациентов, особенно на 3–й день лечения (рис. 1). При этом число пациентов с показателем Т>МПК более 50% было достоверно больше среди пациентов, получавших антибиотик 3 р./сут [22]. Данное исследование свидетельствует в пользу того, что сокращение кратности применения амоксициллина до 2 р./сут у детей раннего возраста повышает риск снижения эффективности лечения и развития резистентности возбудителей. Таким образом, 3-кратное применение Ко-амоксиклава представляется более целесообразным, особенно в случае тяжелых инфекций.
Еще один актуальный вопрос – выбор лекарственной формы препарата. В настоящее время для перорального применения у детей амоксициллин / клавулановая кислота предлагается в форме суспензии и диспергируемых таблеток. При использовании детьми таблетированных форм, которые содержат фиксированный состав веществ, возникают проблемы с дозированием препарата, поскольку доза должна рассчитываться на 1 кг массы ребенка [1]. Разделение таблетированных лекарственных препаратов во многих случаях создает опасность нарушения дозирования [23]. Таким образом, применение таблетированных форм Ко-амоксиклава у детей может расцениваться как рациональное лишь в том случае, когда содержание действующих веществ в таблетке совпадает с разовой дозой, необходимой ребенку. Поэтому в большинстве случаев предпочтительно использовать препарат в виде специальной детской формы – суспензии, которая позволяет проводить дозирование с точностью до 2,5 мг по амоксициллину (при использовании дозировочной пипетки). Проведенные исследования суспензии Ко-амоксиклава с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии показали, что при соблюдении правил хранения оба компонента препарата сохраняют стабильность не менее 7–10 дней [24, 25].
Таким образом, на основании анализа имеющихся на сегодня научных данных можно сформулировать следующие положения, касающиеся выбора дозы Ко-амоксиклава при лечении инфекций респираторной системы у детей:
− Ко-амоксиклав сохраняет большое значение в лечении инфекций респираторной системы;
− в России в большинстве случаев целесообразно применение препаратов Ко-амоксиклава со стандартным содержанием компонентов (4:1);
− для детей наиболее рационально, особенно при тяжелых инфекциях, разделение суточной дозы Ко-амоксиклава на 3 приема;
− оптимальной для детского возраста пероральной формой препарата является суспензия, которая применяется с помощью дозировочной пипетки.
Литература
1. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. Смоленск: МАКМАХ, 2007. 464 с.
2. Справочник по антимикробной терапии. Смоленск: МАКМАХ, 2006. 384 с.
3. Drawz S.M., Bonomo R.A. Three decades of beta–lactamase inhibitors // Clin. Microbiol. Rev. 2010. Vol. 23. N 1. P. 160–201.
4. Grijalva C.G., Nuorti J.P., Griffin M.R. Antibiotic prescription rates for acute respiratory tract infections in US ambulatory settings // JAMA. 2009. Vol. 302. N 7. P. 758–766.
5. Angoulvant F., Skurnik D., Bellanger H. et al. Impact of implementing French antibiotic guidelines for acute respiratory–tract infections in a paediatric emergency department, 2005–2009 // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2011. Epub ahead of print.
6. Versporten A., Coenen S., Adriaenssens N. et al. European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC): outpatient penicillin use in Europe (1997–2009) // J. Antimicrob. Chemother. 2011. Vol. 66 (Suppl. 6). P. 13–23.
7. Фокин А.А. Оптимизация мониторинга потребления антимикробных препаратов для системного применения на региональном уровне: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Смоленск, 2010. 23 с.
8. Баранов А.А., Богомильский М.Р., Волков И.К. и др. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике: практические рекомендации // КМАХ. 2007. Т. 9. № 3. С. 200–210.
9. Asensi F., Lopez–Hontangas J.L., Otero M. et al. Comparison between penicillin and amoxicillin–clavulanic acid for the treatment of recurrent tonsillopharyngitis in childhood // Rev. Esp. Quimioter. 1999. Vol. 12. N 3. P. 211–214.
10. Syrogiannopoulos G.A., Bozdogan B., Grivea I.N. et al. Two dosages of clarithromycin for five days, amoxicillin/clavulanate for five days or penicillin V for ten days in acute group A streptococcal tonsillopharyngitis // Pediatr. Infect. Dis. J. 2004. Vol. 23. N 9. P. 857–865.
11. Easton J., Noble S., Perry C.M. Amoxicillin/clavulanic acid: a review of its use in the management of paediatric patients with acute otitis media // Drugs. 2003. Vol. 63. N 3. P. 311–340.
12. Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al. European Position Paper on Nasal Polyps 2007 // Rhinology. 2007. Vol. 45 (Suppl. 20). P. 1–139.
13. Внебольничная пневмония у детей: распространенность, диагностика, лечение, профилактика. Научно-практическая программа. М., 2011. 64 с.
14. Bansal A., Singhi S.C., Jayashree M. Penicillin and gentamicin therapy vs amoxicillin/clavulanate in severe hypoxemic pneumonia // Indian. J. Pediatr. 2006. Vol. 73. N 4. P. 305–309.
15. Ribeiro C.F., Ferrari G.F., Fioretto J.R. Antibiotic treatment schemes for very severe community–acquired pneumonia in children: a randomized clinical study // Rev. Panam. Salud. Publica. 2011. Vol. 29. N 6. P. 444–450.
16. Rosenbulüt A., Santolaya M.E., Gonzalez P. et al. Penicillin resistance is not extrapolable to amoxicillin resistance in Streptococcus pneumonia isolated from middle ear fluid in children with acute otitis media // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2006. Vol. 115. N 3. P. 186–190.
17. Jacobs M.R., Felmingham D., Appelbaum P.C. et al. The Alexander Project 1998–2000: susceptibility of pathogens isolated from community–acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents // J. Antimicrob. Chemother. 2003. Vol. 52. N 2. P. 229–246.
18. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И. и др. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999–2009 гг. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2010. Т. 12 (4). С. 329–341.
19. Thanaviratananich S., Laopaiboon M., Vatanasapt P. Once or twice daily versus three times daily amoxicillin with or without clavulanate for the treatment of acute otitis media // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. Vol. 8. N 4. CD004975.
20. Craig W.A. Antimicrobial resistance issues of the future // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1996. Vol. 25. N 4. P. 213–217.
21. Jacobs M.R. Building in efficacy: developing solutions to combat drug–resistant S. pneumonia // Clin. Microbiol. Infect. 2004. Vol. 10. Suppl. 2 P. 18–27.
22. Fonseca W., Hoppu K., Rey L.C. et al. Comparing pharmacokinetics of amoxicillin given twice or three times per day to children older than 3 months with pneumonia // Antimicrob. Agents. Chemother. 2003. Vol. 47. N 3. P. 997–1001.
23. Verrue C., Mehuys E., Boussery K. et al. Tablet–splitting: a common yet not so innocent practice // J. Adv. Nurs. 2011. Vol. 67. N 1. P. 26–32.
24. Tu Y.H., Stiles M.L., Allen L.V. Jr et al. Stability of amoxicillin trihydrate–potassium clavulanate in original containers and unit dose oral syringes // Am. J. Hosp. Pharm. 1988. Vol. 45. N 5. P. 1092–1099.
25. Mehta A.C., Hart–Davies S., Payne J., Lacey R.W. Stability of amoxycillin and potassium clavulanate in co–amoxiclav oral suspension // J. Clin. Pharm. Ther. 1994. Vol. 19. N 5. P. 313–315.
С. 1091–1095.
Амоксициллин / клавулановая кислота (Ко-амоксиклав) – ингибиторозащищенный β-лактамный антибиотик, который с успехом используется в клинической практике уже более 30 лет. За это время накоплены многочисленные данные о применении препарата при различных бактериальных инфекциях: в научной литературе представлены результаты нескольких сотен рандомизированных клинических исследований, посвященных эффективности и безопасности Ко-амоксиклава. При этом самую большую долю составляют публикации, касающиеся применения препарата при инфекции респираторной системы у детей. Однако, несмотря на длительное и всестороннее изучение, появляются все новые вопросы, связанные с применением Ко-амоксиклава. Они касаются в большинстве случаев режима применения препарата – соотношения компонентов в препарате, лекарственной формы, разовой дозы, кратности применения, длительности курса лечения и др. Появление новых спорных вопросов связано с изменением чувствительности возбудителей инфекции к антибактериальным препаратам.
На фармацевтическом рынке России в настоящее время представлено несколько лекарственных форм Ко-амоксиклава (таблетки, покрытые оболочкой, растворимые таблетки, порошок для приготовления пероральной суспензии, порошок для приготовления инъекционного раствора) с принципиально различными вариантами соотношения действующих веществ (2:1, 4:1, 7:1, 14:1, 16:1). Естественно, что у практического врача, особенно педиатра, возникает ряд вопросов:
− какое именно лекарственное средство, содержащее Ко-амоксиклав, назначить конкретному пациенту?
− какую форму препарата выбрать для ребенка?
− в каком режиме применять препарат?
Для правильных ответов на данные вопросы требуются как информация о самом препарате (эффективность, безопасность, фармакокинетика и др.), так и знания в области клинической микробиологии (чувствительность возбудителей инфекции к препарату).
Амоксициллин является производным другого антибиотика – ампициллина, вместе они составляют подкласс аминопенициллинов – полусинтетических антибиотиков из класса пенициллинов. Как и другие β-лактамы, аминопенициллины обладают бактерицидным действием за счет угнетения синтеза клеточной стенки бактерий. Аминопенициллины активны в отношении грамположительных кокков (стрептококков, пневмококков, энтерококков, пенициллин-чувствительных стафилококков), грамположительных палочек (листерий, коринебактерий), грамотрицательных кокков (нейссерий), некоторых грамотрицательных палочек (гемофильной палочки, хеликобактера, отдельных бактерий семейства кишечных), многих анаэробных бактерий, спирохет, актиномицетов [1, 2]. Спектры активности амоксициллина и ампициллина практически не отличаются, но амоксициллин обладает существенно лучшей фармакокинетикой, которая обеспечивает более высокие и стабильные концентрации в крови и тканях. При пероральном использовании биодоступность амоксициллина составляет более 75% и не зависит от приема пищи, тогда как у ампициллина биодоступность – менее 40% и существенно снижается при одновременном приеме пищи [1, 2].
Очевидным недостатком аминопенициллинов является их полная беззащитность перед любыми β-лактамазами. В настоящее время аминопенициллины потеряли свое значение в лечении многих инфекций, в частности, вызванных стафилококками и бактериями семейства кишечных, в связи с формированием резистентности у возбудителей, прежде всего в результате продукции β-лактамаз, что приводит к ферментативной инактивации антибиотиков [1, 3]. Также принципиальное значение для клинической практики имеет увеличение в последние годы доли β-лактамаз-продуцирующих штаммов Haemophilus (H.) influenzae [1, 2].
Эффективным методом преодоления резистентности бактерий, обусловленной продукцией β-лактамаз, является применение комбинации антибиотиков с ингибиторами β-лактамаз – соли клавулановой кислоты, сульбактам, тазобактам и др. Ингибиторы по химической структуре также являются β-лактамами, которые не обладают собственной антимикробной активностью (или имеют ограниченную активность), но нейтрализуют ферменты бактерий путем «самопожертвования», таким образом защищая антибиотик от гидролиза. Применение комбинации пенициллинов или цефалоспоринов с ингибитором β-лактамаз приводит к восстановлению активности антибиотика против многих штаммов бактерий со вторичной резистентностью, обусловленной продукцией β-лактамаз: метициллинчувствительных стафилококков, H. influenzae, Moraxella (М.) catarrhalis, многих бактерий семейства кишечных и др. Но, кроме того, комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой обладает активностью в отношении ряда грамотрицательных микроорганизмов, имеющих природную резистентность к аминопенициллинам (за счет стабильной продукции β-лактамаз): Klebsiella spp., Bacteroides spp. и некоторых других. Оба компонента Ко-амоксиклава создают высокие концентрации во многих органах и тканях, где реализуется бактерицидный эффект препарата [1–3].
В связи с неуклонным ростом числа резистентных штаммов бактериальных возбудителей инфекции в последние годы происходит изменение структуры назначаемых антибиотиков. Показательно проведенное в США фармакоэпидемиологическое исследование, в котором сравнили применение антибиотиков в амбулаторных условиях по поводу респираторных инфекций в 1995–1996 и 2005–2006 гг. Общее число назначений антибактериальных препаратов за 10 лет сократилось, что, очевидно, связано с введением универсальной вакцинации против пневмококковой инфекции для детей раннего возраста. В частности, частота назначения пенициллинов в целом снизилась на 31%.
Но если амоксициллин стали назначать существенно реже (на 33%), то Ко-амоксиклав – несколько чаще (на 14%) [4]. Во Франции в детских отделениях неотложной помощи в 2005–2009 гг. амоксициллин/клавуланат назначают в 50% случаев от общего числа случаев назначения антибиотиков по поводу респираторной инфекции [5]. Анализ данных применения антибиотиков в амбулаторных условиях в 33 странах Европы показал, что за 13 лет (1997–2009) частота применения Ко-амоксиклава в большинстве стран увеличилась – в среднем более чем в 2 раза [6]. Фармакоэпидемиологические исследования, проведенные в последние годы в России, также свидетельствуют об увеличении использования ингибиторозащищенных пенициллинов, прежде всего Ко-амоксиклава [7].
В настоящее время основными показаниями для применения Ко-амоксиклава в педиатрической практике являются [1, 8]:
− стрептококковый тонзиллофарингит – в качестве альтернативного препарата при рецидивах заболевания или неэффективности пенициллина;
− острый средний отит – в качестве препарата выбора;
− гнойный риносинусит – в качестве препарата выбора;
− внебольничная пневмония – в качестве препарата выбора у детей от 3 мес. до 5 лет и альтернативного препарата у детей старше 5 лет;
− острый цистит и обострение хронического цистита – в качестве препарата выбора;
− острый пиелонефрит и обострение хронического пиелонефрита – в качестве препарата выбора.
Кроме того, препарат рекомендуется использовать при инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, одонтогенных инфекциях, заглоточном абсцессе, обострении хронического бронхита, интраабдоминальных инфекциях, инфекциях малого таза, а также в качестве средства для периоперационной профилактики [1, 2].
Поскольку наиболее частыми показаниями для использования Ко-амоксиклава у детей являются инфекции респираторной системы, то именно они требуют детального рассмотрения. Широкое использование препарата обусловлено тем, что среди пероральных антибиотиков, рекомендованных для лечения респираторных инфекций у детей (пенициллины, цефалоспорины, макролиды, линкозамиды), Ко-амоксиклав обладает наибольшей активностью в отношении типичных возбудителей бактериальных респираторных инфекций.
Препаратом выбора при стрептококковом тонзиллофарингите остается пенициллин, поскольку Streptococcus (S.) pyogenes (β-гемолитический стрептококк группы А – БГСА) всегда чувствителен к β-лактамам in vitro. В то же время применение макролидов ограниченно в связи с резистентностью к ним БГСА, которая в России составляет около 8% [8]. Однако клиническая эффективность пенициллина отмечается далеко не всегда, что связано прежде всего с продукцией β-лактамаз ко-патогенными бактериями ротоглотки (стафилококки, анаэробы). Еще одной причиной неэффективности пенициллина является низкая комплаентность пациентов, которым назначен 10-дневный курс лечения, требующийся для эрадикации БГСА и предотвращения развития поздних осложнений (острая ревматическая лихорадка, постстрептококковый гломерулонефрит). В доказательных клинических исследованиях установлено, что при рецидивирующем тонзиллофарингите у детей Ко-амоксиклав (20–40 мг/кг/сут в расчете на амоксициллин в течение 10 дней) превосходит по клинической и микробиологической эффективности пенициллин (40–60 мг/кг/сут в течение 10 дней) [9], а при остром тонзиллофарингите у детей сокращенный курс Ко-амоксиклава (5 дней) превосходит по клинической и микробиологической эффективности стандартный курс пенициллина (10 дней) и сокращенный курс кларитромицина (5 дней) [10].
Препаратами выбора при остром среднем отите и бактериальном риносинусите у детей в настоящее время являются амоксициллин и Ко-амоксиклав. Преимущество ингибиторозащищенного препарата – активность в отношении штаммов, продуцирующих β–лактамазы, – H. influenzae и M. catarrhalis, являющихся наряду с S. pneumoniaе основными возбудителями данных заболеваний [1, 8]. В научной литературе представлены многочисленные рандомизированные исследования, в которых была оценена эффективность Ко-амоксиклава (преимущественно в дозе 40 мг/кг/сут в расчете на амоксициллин) при остром среднем отите у детей.
Установлено, что Ко-амоксиклав не только не уступает по эффективности пероральным цефалоспоринам 2–3 поколения, но и превосходит их, а также цефтриаксон. Наряду с этим в доказательных исследованиях было показано, что Ко-амоксиклав, проявляя аналогичную или большую клиническую эффективность, существенно превосходит по бактериологической эффективности азитромицин и кларитромицин [11]. Доказательные клинические исследования, проведенные у больных бактериальным риносинуситом, свидетельствуют об эффективности амоксициллина и Ко-амоксиклава [12].
При внебольничной пневмонии у детей, вызванной типичными бактериями (прежде всего S. pneumoniaе), в качестве препарата выбора рассматривается амоксициллин, а у детей до 5 лет – также Ко-амоксиклав. Эффективность данных препаратов в лечении внебольничной пневмонии была подтверждена в многочисленных клинических исследованиях [13]. В ряде исследований показано, что при тяжелой внебольничной пневмонии у детей Ко-амоксиклав высокоэффективен в виде ступенчатой терапии: в первые дни болезни препарат вводили в/в, а после улучшения состояния пациенты принимали его пероральную форму [14, 15].
Актуальным вопросом является выбор дозы амоксициллина, в т. ч. при использовании ингибиторозащищенных препаратов при инфекциях, в этиологической структуре которых ведущее место занимает пневмококк: остром среднем отите, бактериальном риносинусите и внебольничной пневмонии. Устойчивость S. pneumoniaе к β-лактамным антибиотикам обусловлена модификацией пенициллин-связывающего белка – мишени действия для препаратов в бактериальной клетке, что приводит к повышению минимальной подавляющей концентрации (МПК) препаратов и снижению клинической эффективности. У амоксициллина (так же, как у карбапенемов и парентеральных цефалоспоринов 3–4 поколения) сохраняется высокая активность в отношении резистентных к пенициллину пневмококков. Однако в случае высокого риска резистентности пневмококка для надежного клинического эффекта рекомендуется применение высокой дозы амоксициллина (80–90 мг/кг/сут) и, соответственно, форм Ко-амоксиклава с высокой долей амоксициллина (14–16:1). В качестве одного из показаний к применению высокой дозы амоксициллина рассматривается доля резистентных к пенициллину пневмококков в регионе более 10% [1]. Однако как зарубежные [16, 17], так и российские исследования [18] свидетельствуют о том, что частота резистентности пневмококка к пенициллину многократно выше, чем к амоксициллину. В частности, в России, по результатам проведенного в 2006–2009 гг. исследования ПеГАС–III, получена разница в 28 раз (табл. 1). Эти данные свидетельствуют о том, что в нашей стране в настоящее время нет оснований для широкого использования высоких доз амоксициллина и форм Ко-амоксиклава с высоким содержанием амоксициллина.
Таким образом, в России сегодня в большинстве случаев для лечения острого среднего отита, бактериального риносинусита и внебольничной пневмонии у детей целесообразно использование Ко-амоксиклава в стандартной дозе – 40 мг/кг/сут (в расчете на амоксициллин). Применение дозы форм препарата с высоким содержанием амоксициллина оправданно только в случае очевидного риска инфекции, вызванной резистентным штаммом S. pneumoniaе к амоксициллину, в частности у детей, находящихся в образовательных учреждениях с круглосуточным пребыванием.
В настоящее время на фармацевтическом рынке присутствуют пероральные формы Ко-амоксиклава, в т. ч. для детей, которые рекомендуются к применению 2 или 3 р./сут. В связи с этим актуальным вопросом является выбор оптимального разделения суточной дозы препарата. В Кокрановском систематическом обзоре были проанализированы эффективность и безопасность амоксициллина при остром среднем отите в случаях приема суточной дозы за 1–2 или 3 раза. Метаанализ включал 6 исследований, в т. ч. 2 исследования, в которых использовался Ко-амоксиклав. В результате сделан вывод о том, что нет достоверных данных о различии эффективности и безопасности сравниваемых схем применения препарата [19].
Аминопенициллины, как и другие β-лактамы, относятся к антибиотикам с времязависимым действием – условием их эффективности является длительное поддержание концентрации в сыворотке крови и тканях, превышающей в 4 раза МПК для возбудителя инфекции [1]. Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о том, что для получения надежного эффекта концентрации β-лактамных антибиотиков должны превышать МПК для возбудителя не менее 40% времени между приемами препарата, а максимальный эффект достигается при значении показателя Т>МПК более 50% [20]. Анализ ряда экспериментальных данных показывает, что показатель Т>МПК существенно выше в случае, если одинаковая суточная доза разделена на 3, а не на 2 части. Соответственно, для получения равнозначного эффекта при 2-кратном применении необходимо увеличение суточной дозы препарата [21].
Большой интерес в этой связи представляет рандомизированное исследование фармакокинетики суспензии амоксициллина у детей в возрасте от 3 мес. до 5 лет с пневмонией: 1-я группа пациентов получала препарат по 15 мг/кг 3 р./сут, 2-я – по 25 мг/кг 2 р./сут. Концентрация препарата в сыворотке крови в динамике была определена на 1-й и 3-й дни лечения. Средний показатель Т>МПК в отношении основного возбудителя пневмонии в данной возрастной группе – пневмококка был выше в 1-й группе пациентов, особенно на 3–й день лечения (рис. 1). При этом число пациентов с показателем Т>МПК более 50% было достоверно больше среди пациентов, получавших антибиотик 3 р./сут [22]. Данное исследование свидетельствует в пользу того, что сокращение кратности применения амоксициллина до 2 р./сут у детей раннего возраста повышает риск снижения эффективности лечения и развития резистентности возбудителей. Таким образом, 3-кратное применение Ко-амоксиклава представляется более целесообразным, особенно в случае тяжелых инфекций.
Еще один актуальный вопрос – выбор лекарственной формы препарата. В настоящее время для перорального применения у детей амоксициллин / клавулановая кислота предлагается в форме суспензии и диспергируемых таблеток. При использовании детьми таблетированных форм, которые содержат фиксированный состав веществ, возникают проблемы с дозированием препарата, поскольку доза должна рассчитываться на 1 кг массы ребенка [1]. Разделение таблетированных лекарственных препаратов во многих случаях создает опасность нарушения дозирования [23]. Таким образом, применение таблетированных форм Ко-амоксиклава у детей может расцениваться как рациональное лишь в том случае, когда содержание действующих веществ в таблетке совпадает с разовой дозой, необходимой ребенку. Поэтому в большинстве случаев предпочтительно использовать препарат в виде специальной детской формы – суспензии, которая позволяет проводить дозирование с точностью до 2,5 мг по амоксициллину (при использовании дозировочной пипетки). Проведенные исследования суспензии Ко-амоксиклава с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии показали, что при соблюдении правил хранения оба компонента препарата сохраняют стабильность не менее 7–10 дней [24, 25].
Таким образом, на основании анализа имеющихся на сегодня научных данных можно сформулировать следующие положения, касающиеся выбора дозы Ко-амоксиклава при лечении инфекций респираторной системы у детей:
− Ко-амоксиклав сохраняет большое значение в лечении инфекций респираторной системы;
− в России в большинстве случаев целесообразно применение препаратов Ко-амоксиклава со стандартным содержанием компонентов (4:1);
− для детей наиболее рационально, особенно при тяжелых инфекциях, разделение суточной дозы Ко-амоксиклава на 3 приема;
− оптимальной для детского возраста пероральной формой препарата является суспензия, которая применяется с помощью дозировочной пипетки.
Литература
1. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. Смоленск: МАКМАХ, 2007. 464 с.
2. Справочник по антимикробной терапии. Смоленск: МАКМАХ, 2006. 384 с.
3. Drawz S.M., Bonomo R.A. Three decades of beta–lactamase inhibitors // Clin. Microbiol. Rev. 2010. Vol. 23. N 1. P. 160–201.
4. Grijalva C.G., Nuorti J.P., Griffin M.R. Antibiotic prescription rates for acute respiratory tract infections in US ambulatory settings // JAMA. 2009. Vol. 302. N 7. P. 758–766.
5. Angoulvant F., Skurnik D., Bellanger H. et al. Impact of implementing French antibiotic guidelines for acute respiratory–tract infections in a paediatric emergency department, 2005–2009 // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2011. Epub ahead of print.
6. Versporten A., Coenen S., Adriaenssens N. et al. European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC): outpatient penicillin use in Europe (1997–2009) // J. Antimicrob. Chemother. 2011. Vol. 66 (Suppl. 6). P. 13–23.
7. Фокин А.А. Оптимизация мониторинга потребления антимикробных препаратов для системного применения на региональном уровне: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Смоленск, 2010. 23 с.
8. Баранов А.А., Богомильский М.Р., Волков И.К. и др. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике: практические рекомендации // КМАХ. 2007. Т. 9. № 3. С. 200–210.
9. Asensi F., Lopez–Hontangas J.L., Otero M. et al. Comparison between penicillin and amoxicillin–clavulanic acid for the treatment of recurrent tonsillopharyngitis in childhood // Rev. Esp. Quimioter. 1999. Vol. 12. N 3. P. 211–214.
10. Syrogiannopoulos G.A., Bozdogan B., Grivea I.N. et al. Two dosages of clarithromycin for five days, amoxicillin/clavulanate for five days or penicillin V for ten days in acute group A streptococcal tonsillopharyngitis // Pediatr. Infect. Dis. J. 2004. Vol. 23. N 9. P. 857–865.
11. Easton J., Noble S., Perry C.M. Amoxicillin/clavulanic acid: a review of its use in the management of paediatric patients with acute otitis media // Drugs. 2003. Vol. 63. N 3. P. 311–340.
12. Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al. European Position Paper on Nasal Polyps 2007 // Rhinology. 2007. Vol. 45 (Suppl. 20). P. 1–139.
13. Внебольничная пневмония у детей: распространенность, диагностика, лечение, профилактика. Научно-практическая программа. М., 2011. 64 с.
14. Bansal A., Singhi S.C., Jayashree M. Penicillin and gentamicin therapy vs amoxicillin/clavulanate in severe hypoxemic pneumonia // Indian. J. Pediatr. 2006. Vol. 73. N 4. P. 305–309.
15. Ribeiro C.F., Ferrari G.F., Fioretto J.R. Antibiotic treatment schemes for very severe community–acquired pneumonia in children: a randomized clinical study // Rev. Panam. Salud. Publica. 2011. Vol. 29. N 6. P. 444–450.
16. Rosenbulüt A., Santolaya M.E., Gonzalez P. et al. Penicillin resistance is not extrapolable to amoxicillin resistance in Streptococcus pneumonia isolated from middle ear fluid in children with acute otitis media // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2006. Vol. 115. N 3. P. 186–190.
17. Jacobs M.R., Felmingham D., Appelbaum P.C. et al. The Alexander Project 1998–2000: susceptibility of pathogens isolated from community–acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents // J. Antimicrob. Chemother. 2003. Vol. 52. N 2. P. 229–246.
18. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И. и др. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999–2009 гг. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2010. Т. 12 (4). С. 329–341.
19. Thanaviratananich S., Laopaiboon M., Vatanasapt P. Once or twice daily versus three times daily amoxicillin with or without clavulanate for the treatment of acute otitis media // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. Vol. 8. N 4. CD004975.
20. Craig W.A. Antimicrobial resistance issues of the future // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1996. Vol. 25. N 4. P. 213–217.
21. Jacobs M.R. Building in efficacy: developing solutions to combat drug–resistant S. pneumonia // Clin. Microbiol. Infect. 2004. Vol. 10. Suppl. 2 P. 18–27.
22. Fonseca W., Hoppu K., Rey L.C. et al. Comparing pharmacokinetics of amoxicillin given twice or three times per day to children older than 3 months with pneumonia // Antimicrob. Agents. Chemother. 2003. Vol. 47. N 3. P. 997–1001.
23. Verrue C., Mehuys E., Boussery K. et al. Tablet–splitting: a common yet not so innocent practice // J. Adv. Nurs. 2011. Vol. 67. N 1. P. 26–32.
24. Tu Y.H., Stiles M.L., Allen L.V. Jr et al. Stability of amoxicillin trihydrate–potassium clavulanate in original containers and unit dose oral syringes // Am. J. Hosp. Pharm. 1988. Vol. 45. N 5. P. 1092–1099.
25. Mehta A.C., Hart–Davies S., Payne J., Lacey R.W. Stability of amoxycillin and potassium clavulanate in co–amoxiclav oral suspension // J. Clin. Pharm. Ther. 1994. Vol. 19. N 5. P. 313–315.
Похожие статьи
Новости/Конференции
Все новости
Ближайшие конференции
Читать дальше