Применение тройного комбинированного препарата будесонид/гликопиррония бромид/формотерол у больных хронической обструктивной болезнью легких в реальной клинической практике (первый отечественный опыт)

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Применение тройного комбинированного препарата будесонид/гликопиррония бромид/формотерол у больных хронической обструктивной болезнью легких в реальной клинической практике (первый отечественный опыт)

string(5) "81740"

Болезни дыхательных путей

669

30 сентября 2024

ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

СПб ГБУЗ «ГМПБ No 2», Санкт-Петербург, Россия

Введение: Глобальная инициатива по борьбе с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) рекомендует тройную терапию в качестве начального лечения для пациентов «группы Е» (уровень эозинофилов в крови ≥300 кл/мкл) или в качестве поддерживающей терапии для пациентов с частыми обострениями. Тройная терапия сочетает в себе три типа ингаляционных препаратов, которые помогают улучшить функцию легких, справиться с симптомами и предотвратить обострения. Использование единого ингалятора способствует увеличению приверженности пациентов терапии.

Цель исследования: оценить эффективность применения тройного комбинированного препарата будесонид/гликопиррония бромид/формотерол (БУД/ГЛИ/ФОР) и приверженность пациентов проводимой ингаляционной терапии ХОБЛ в условиях реальной клинической практики.

Материал и методы: обследовано 30 больных ХОБЛ тяжелой степени тяжести (средний возраст 65,55±5,98 года), получающих базисную терапию в соответствии с клиническими рекомендациями, в период ремиссии. После первичного обследования пациентам была рекомендована терапия комбинированным препаратом БУД/ГЛИ/ФОР 160/7,2/5 мкг 2 ингаляции 2 р/день. Назначенную терапию пациенты получали в течение 3 мес., после чего проводилась оценка приверженности терапии и удовлетворенности ей, динамики выраженности одышки (шкала mMRC), симптомов (САТ-тест), показателей спирометрии.

Результаты исследования: по истечении 3 мес. терапии БУД/ГЛИ/ФОР ни у одного из пациентов не было зафиксировано обострения ХОБЛ. На фоне лечения отмечалась тенденция к уменьшению выраженности симптомов заболевания. Значимых изменений в показателях спирометрии не установлено. В 83,3% случаев пациенты проводили ингаляцию без ошибок в воспроизведении правильной техники. Все пациенты были удовлетворены проводимой терапией и готовы продолжать лечение.

Заключение: полученные результаты служат основой для дальнейшего лечения курируемых пациентов с ХОБЛ используемым препаратом в условиях реальной клинической практики и обнадеживают в достижении клинико-функциональной результативности, анонсируемой в рандомизированных клинических исследованиях.

Ключевые слова: ХОБЛ, тройная комбинация, фосфолипиды, аэросфера, приверженность, ингаляционный глюкокортикостероид, двойная бронхолитическая терапия.

O.N. Titova¹, O.A. Kuzubova^1,2, D.B. Sklyarova²

¹Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russian Federation

²Multidisciplinary City Hospital No. 2, St. Petersburg, Russian Federation

Background: the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (COPD) recommends triple therapy as an initial treatment for patients of "group E" (eosinophil count ≥300 cells/µL) or as maintenance therapy for patients with frequent exacerbations. Triple therapy combines three types of inhaled medications that help improve lung function, manage symptoms and prevent exacerbations. The use of a single inhaler helps to increase patients' adherence to therapy.

Aim: to evaluate the efficacy of the triple combination drug — budesonide/glycopyrronium bromide/formoterol (BUD/GLI/FOR) – and the patients' adherence to the ongoing inhalation therapy of COPD in real clinical practice.

Materials and Methods: 30 patients with severe COPD (mean age 65.55±5.98 years) receiving basic therapy in accordance with clinical recommendations during remission were examined. After the initial examination, patients were recommended therapy with a combination of BUD/GLI/FOR 160/7.2/5 µg 2 inhalations twice a day. Patients received the prescribed therapy for 3 months, after which the assessments of therapy adherence and satisfaction with it, the changes concerning the severity of dyspnea (mMRC scale), COPD symptoms (CAT-test), spirometry exams were conducted.

Results: after 3 months of therapy with BUD/GLI/FOR, none of the patients had an exacerbation of COPD. During treatment, there was a tendency to decrease the disease severity. No significant changes in spirometry have been established. In 83,3% of cases, patients performed inhalation without errors while reproducing the correct technique. All patients were satisfied with the therapy and were ready to continue treatment.

Conclusion: the results obtained serve as the basis for further treatment of patients with COPD with the drug used in real clinical practice and are encouraging in achieving the clinical and functional efficacy announced in randomized clinical trials.

Keywords: COPD, triple combination, phospholipids, aerosphere, adherence, inhaled glucocorticosteroid, dual bronchodilator therapy.

For citation: Titova O.N., Kuzubova O.A., Sklyarova D.B. Triple combination drug — budesonide/glycopyrronium bromide/formoterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease in real clinical practice (the first domestic experience). Russian Medical Inquiry. 2024;8(8):459–463 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2024-8-8-3.

Для цитирования: Титова О.Н., Кузубова Н.А., Склярова Д.Б. Применение тройного комбинированного препарата будесонид/гликопиррония бромид/формотерол у больных хронической обструктивной болезнью легких в реальной клинической практике (первый отечественный опыт). РМЖ. Медицинское обозрение. 2024;8(8):459-463. DOI: 10.32364/2587-6821-2024-8-8-3.

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — гетерогенное заболевание легких, которое входит в тройку основных причин смерти во всем мире¹. Фармакологическая терапия имеет большое значение при ХОБЛ, способствуя уменьшению выраженности симптомов заболевания, частоты и тяжести обострений, улучшает качество жизни и переносимость физических нагрузок, оказывает благотворное влияние на функцию легких и уменьшает смертность [1].

Ингаляционные препараты являются основным средством лечения, при этом в качестве поддерживающей терапии доступны три типа лекарственных средств: 1) длительно действующий β2-агонист (ДДБА), 2) длительно действующий м-холинолитик (ДДХЛ) и 3) ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС). Тройная терапия определяется как лечение ДДБА, ДДХЛ, иГКС и может проводиться как с помощью нескольких ингаляторов, так и с помощью единого ингалятора². Крупные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) показали, что тройная терапия обеспечивает клинические преимущества по сравнению с двойной терапией у пациентов с умеренной или тяжелой ХОБЛ и анамнезом обострений, особенно при наличии эозинофилии [2–4]. Комбинация иГКС/ДДБА/ДДХЛ улучшает функцию легких, симптоматику и состояние здоровья и снижает риск обострений по сравнению с комбинациями иГКС/ДДБА, ДДБА/ДДХЛ или монотерапией ДДХЛ1. Последние исследования указывают на преимущества тройной терапии в сравнении с фиксированными комбинациями ДДБА/ДДХЛ по влиянию на смертность больных ХОБЛ с симптомами и историей частых и/или тяжелых обострений [5, 6]. В составе тройной комбинации иГКС демонстрируют наиболее выраженный эффект за счет синергизма с длительно действующими бронхолитиками. Кроме того, за счет нейрогенных механизмов, опосредующих взаимосвязь с иммунной системой, реализуется и противовоспалительное действие иГКС [7].

Согласно GOLD 2024 тройная терапия рекомендуется в качестве стартовой больным ХОБЛ с ≥2 среднетяжелыми обострениями или ≥1 обострением, приведшим к госпитализации, в случае если содержание эозинофилов в крови более 300 кл/мкл. Также рекомендуется перевод пациентов с терапии ДДБА/ДДХЛ при сохраняющихся обострениях, если содержание эозинофилов в крови более 100 кл/мкл1.

Будесонид/гликопиррония бромид/формотерол (БУД/ГЛИ/ФОР) является одним из таких комбинированных ингаляционных препаратов тройной терапии с фиксированной дозой, одобренных для поддерживающей терапии пациентов с ХОБЛ [8].

Эффективность и безопасность БУД/ГЛИ/ФОР оценивались у пациентов с умеренной и очень тяжелой ХОБЛ в двух многоцентровых РКИ — ETHOS и KRONOS [4, 6]. В обоих исследованиях применение БУД/ГЛИ/ФОР значительно снизило годовую частоту умеренных/тяжелых обострений по сравнению с комбинациями ДДБА/ДДХЛ — на 24 и 52% в ETHOS и KRONOS соответственно и было связано с более низкой (на 46–49%) смертностью, чем при лечении ДДБА/ДДХЛ в ETHOS. Применение БУД/ГЛИ/ФОР также значительно улучшило функцию легких во время лечения (эффект сохранялся на протяжении всего исследования) по сравнению с препаратами двойной терапии, а также уменьшило выраженность одышки и сократило использование неотложных препаратов.

На сегодняшний день опубликовано и несколько исследований реальной клинической практики (РКП), изучающих эффективность БУД/ГЛИ/ФОР у пациентов с ХОБЛ [9]. Ретроспективное наблюдательное исследование EROS, включавшее более 2000 пациентов с ХОБЛ, у которых в анамнезе были обострения в предыдущем году, показало, что быстрое начало использования БУД/ГЛИ/ФОР после обострения (т. е. в течение 30 дней) было связано с уменьшением последующих обострений и затрат на лечение [9]. Для каждой 30-дневной задержки применения БУД/ГЛИ/ФОР среднее количество постиндексных обострений в следующем году увеличивалось на 5%.

Еще одно исследование РКП включало 285 пациентов с ХОБЛ с тяжелыми нарушениями бронхиальной проходимости, выраженными симптомами (mMRC≥2), частым использованием короткодействующих β2-агонистов (≥3 ингаляторов/год) и повторными назначениями системных ГКС в течение года (≥2 курсов в год) [10]. В целом 39,6% (113/285) пациентов перешли с предыдущей тройной терапии. Успех лечения был достигнут у 96,5% (275/285) пациентов в течение 90 дней лечения и у 91,8% — в течение 180 дней. Более чем у 90% пациентов, получавших БУД/ГЛИ/ФОР, не наблюдалось ни сердечной недостаточности, ни инфарктов миокарда, ни госпитализации, ни респираторных событий, ни сложных обострений, ни летальных исходов в течение 90- и 180-дневного лечения.

В ингаляторе «АЭРОСФЕРА», средстве доставки БУД/ГЛИ/ФОР, используются инновационные аэродинамические пористые частицы, которые действуют как транспортные средства для лекарственного препарата и свободно диспергируют в поверхностно-активном веществе легких [11, 12]. Частицы, входящие в состав суспензии в ингаляторе, состоят из фосфолипидов — основного природного компонента легочного сурфактанта [13].

В доступной отечественной литературе отсутствуют результаты исследований РКП, посвященные оценке эффективности и приверженности пациентов терапии БУД/ГЛИ/ФОР, что послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: определить эффективность применения тройного комбинированного препарата БУД/ГЛИ/ФОР и приверженность пациентов проводимой ингаляционной терапии при ХОБЛ.

Материал и методы

Было обследовано 30 больных ХОБЛ тяжелой степени тяжести (ОФВ1≤50%, ОФВ1/ФЖЕЛ<0,7), в период ремиссии, обратившихся на плановую консультацию в Экспертный центр по профилю «пульмонология» СПб ГБУЗ «ГМПБ № 2». На протяжении не менее одного года до включения в исследование все пациенты получали тройную бронхолитическую терапию в виде свободных комбинаций: 9 пациентов получали БУД/ФОР 160/4,5 2 ингаляции 2 р/день и тиотропия бромид 2,5 мкг 2 ингаляции 1 р/день; 12 пациентов — салметерол/флутиказона пропионат 50/250 1 ингаляцию 2 р/день и тиотропия бромид 2,5 мкг 2 ингаляции 1 р/день; 9 пациентов — тиотропия бромид/олодотерол 2,5+2,5 мкг 2 ингаляции 1 р/день и будесонид 200 мкг 2 ингаляции 2 р/день — в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению ХОБЛ2.

У всех пациентов оценивали выраженность одышки по шкале модифицированного вопросника Британского медицинского исследовательского совета (Modified Medical Research Council Dyspnea Scale, mMRC) и выраженность симптомов с помощью теста оценки ХОБЛ (COPD Assessment Test, CAT). Спирометрию проводили на приборе для комплексного исследования функциональных показателей легких Masterscreen (ERICH JAEGER), результаты сопоставляли с должными величинами, разработанными Р.Ф. Клементом и Н.А. Зильбером.

После первичного обследования пациентам была рекомендована терапия БУД/ГЛИ/ФОР 160/7,2/5 мкг 2 ингаляции 2 р/день. Назначенную терапию пациенты получали в течение 3 мес., после чего проводилась оценка приверженности терапии, удовлетворенности пациента терапией. В динамике также проводилась оценка выраженности одышки (mMRC), симптомов (САТ). Повторно выполняли спирометрию.

Критерии исключения из исследования: клинически значимая патология сердечно-сосудистой системы (острый инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 мес. до включения, нарушения ритма, хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса); острое инфекционное заболевание или обострение хронической инфекции на момент включения в исследование.

Статистическая обработка проводилась с использованием стандартного пакета прикладного статистического анализа Statistica for Windows 7.0.

Результаты и обсуждение

Среди обследованных большинство — 21 (70%) — составили мужчины. Средний возраст больных составил 65,55±5,98 года. Все пациенты имели длительный стаж курения. Девять (30%) пациентов имели 2 и более среднетяжелых обострения в год, 4 (13,3%) пациента были госпитализированы в стационар с обострением ХОБЛ за 3 мес. до назначения терапии. Шесть (20%) пациентов имели высокий риск осложнений ХОБЛ (коморбидные состояния, сердечно-сосудистые события в анамнезе). Все пациенты предъявляли жалобы на одышку. Результаты САТ-теста продемонстрировали сильное влияние ХОБЛ на качество жизни пациентов (см. таблицу).

Таблица. Характеристика пациентов Table. Characteristics of patients

По истечении 3 мес. терапии БУД/ГЛИ/ФОР ни у одного из пациентов не было зафиксировано обострений ХОБЛ.

На фоне терапии БУД/ГЛИ/ФОР у пациентов отмечалась тенденция к уменьшению симптомов заболевания, так же как и к снижению выраженности одышки по шкале mMRC (рис. 1). Значимых изменений в показателях спирометрии обнаружено не было.

Рис. 1. Динамика показателей САТ-теста (А) и шкалы mMRC (B) у пациентов с ХОБЛ на фоне терапии БУД/ГЛИ/ФОР Fig. 1. Changes of indicators of the CAT-test (A) and the mMRC scale (B) in patients with COPD during therapy with BUD/GLI/FOR

В качестве основных факторов, определяющих перевод на комбинацию БУД/ГЛИ/ФОР, были режим назначения 2 р/день (что позволяет добиться лучшего контроля над симптомами в течение дня), снижение риска смерти и влияние на прогноз заболевания (по данным РКИ) [4, 5].

По прошествии 3 мес. терапии была проведена оценка правильности техники ингаляции. Двадцать пять (83,3%) пациентов провели ингаляцию без ошибок, и лишь у 5 (16,7%) были обнаружены ошибки в воспроизведении правильной техники, в то время как при использовании тройных свободных комбинаций 11 (36,6%) пациентов испытывали трудности при выполнении маневра.

Основными положительными моментами, указанными пациентами при использовании БУД/ГЛИ/ФОР, были простота и удобство ингалятора, быстрый и «хороший» эффект (рис. 2). Согласно результатам РКИ применение БУД/ГЛИ/ФОР приводит к среднему изменению ОФВ1 от исходного уровня: 175 мл в течение 5 мин в первый день терапии [4].

Рис. 2. Распределение пациентов по отзывам о препара- те БУД/ГЛИ/ФОР в едином ингаляторе Fig. 2. Distribution of patients according to reviews of the BUD/GLI/FOR drug in a single inhaler

По сравнению с «многоингаляционной» тройной терапией, использование единого ингалятора имеет преимущество в виде более простого режима дозирования, что помогает снизить ошибки в приеме лекарств и улучшить приверженность пациентов терапии. Низкая комплаентность является существенной проблемой у пациентов с ХОБЛ. Согласно результатам исследований показатели приверженности пациентов терапии колеблются от 22 до 93% в зависимости от исследуемой популяции [14]. Несоблюдение режима базисной терапии связано с плохими клиническими результатами, плохим прогнозом и с последующими экономическими затратами на лечение [15, 16]. В настоящее время GOLD 2024 признает, что применение одного ингалятора может быть более удобным по сравнению с терапией несколькими ингаляторами1.

В настоящем исследовании все пациенты были удовлетворены проводимой терапией и готовы продолжать лечение. Однако у 13 (43,3%) пациентов имелись ограничения для продолжения лечения, обусловленные отсутствием препарата в региональной льготе.

Заключение

Применение тройной комбинации БУД/ГЛИ/ФОР в едином ингаляторе у пациентов с ХОБЛ приводит к уменьшению выраженности симптомов заболевания и снижению количества технических ошибок при выполнении ингаляции. Этому способствуют использование эффективных молекул, инновационного средства доставки, двукратный режим дозирования и высокая приверженность пациентов терапии. Полученные результаты служат основой для дальнейшего лечения курируемых пациентов с ХОБЛ используемым препаратом и обнадеживают в достижении клинико-функциональной результативности, анонсируемой в РКИ.

Сведения об авторах:

Титова Ольга Николаевна — д.м.н., директор НИИ пульмонологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0003-4678-3904.

Кузубова Наталия Анатольевна — д.м.н., заместитель директора по научной работе НИИ пульмонологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России; 197022, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; начальник Экспертного центра по профилю «пульмонология» СПб ГБУЗ «ГМПБ № 2»; 194354, Россия, г. Санкт-Петербург, Учебный пер., д. 5; ORCID iD 0000-0002-1166-9717.

Склярова Дарья Борисовна — к.м.н., заведующая амбулаторно-консультативным отделением № 2 Экспертного центра по профилю «пульмонология» СПб ГБУЗ «ГМПБ № 2»; 194354, Россия, г. Санкт-Петербург, Учебный пер., д. 5; ORCID iD 0000-0001-7052-6903.

Контактная информация: Склярова Дарья Борисовна, e-mail: darya_sklyarova@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 04.07.2024.

Поступила после рецензирования 29.07.2024.

Принята в печать 21.08.2024.

About the authors:

Olga N. Titova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Director, Research Institute of Pulmonology of the Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4678-3904.

Nataliya A. Kuzubova — Dr. Sc. (Med.), Deputy Director for Research, Research Institute of Pulmonology, Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; head of the Expert Center for Pulmonology, City Multidisciplinary Hospital No. 2; 5, Uchebnyy lane, St. Petersburg, 194354, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1166-9717.

Darya B. Sklyarova — C. Sc. (Med.), Head of the Outpatient Consultative Department No. 2, Expert Center for Pulmonology, City Multidisciplinary Hospital No. 2; 5, Uchebnyy lane, St. Petersburg, 194354, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7052-6903.

Contact information: Darya B. Sklyarova, e-mail: darya_sklyarova@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 04.07.2024.

Revised 29.07.2024.

Accepted 21.08.2024.

¹Global strategy for prevention, diagnosis and management of COPD: 2024 Report. (Electronic resource.) URL: goldcopd.org/2024-gold-report/ (access date: 23.05.2024).

²Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких. М.; 2021.

1. Zhang S., Wang J., Li X., Zhang H. Comparative effectiveness and safety of triple therapy and non-triple therapy interventions for COPD: an overview of systematic reviews. Ther Adv Respir Dis. 2024;18:17534666241259634. DOI: 10.1177/17534666241259634.
2. Vestbo J., Papi A., Corradi M. et al. Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet. 2017;389(10082):1919–1929. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)30188-5.
3. Lipson D.A., Barnhart F., Brealey N. et al. Once-Daily Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPD. N Engl J Med. 2018;378(18):1671–1680. DOI: 10.1056/NEJMoa1713901.
4. Ferguson G.T., Rabe K.F., Martinez F.J. et al. Triple therapy with budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate with co-suspension delivery technology versus dual therapies in chronic obstructive pulmonary disease (KRONOS): a double-blind, parallel-group, multicentre, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2018;6(10):747–758. DOI: 10.1016/S2213-2600(18)30327-8.
5. Lipson D.A., Crim C., Criner G.J. et al. Reduction in All-Cause Mortality with Fluticasone Furoate/Umeclidinium/Vilanterol in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(12):1508–1516. DOI: 10.1164/rccm.201911-2207OC.
6. Rabe K.F., Martinez F.J., Ferguson G.T. et al. Triple Inhaled Therapy at Two Glucocorticoid Doses in Moderate-to-Very-Severe COPD. N Engl J Med. 2020;383(1):35–48. DOI: 10.1056/NEJMoa1916046.
7. Lipson D.A., Barnacle H., Birk R. et al. FULFIL Trial: Once-Daily Triple Therapy for Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(4):438–446. DOI: 10.1164/rccm.201703-0449OC.
8. Heo Y.A. Budesonide/Glycopyrronium/Formoterol: A Review in COPD. Drugs. 2021;81(12):1411–1422. DOI: 10.1007/s40265-021-01562-6.
9. Strange C., Tkacz J., Schinkel J. et al. Exacerbations and real-world outcomes after single-inhaler triple therapy of Budesonide/Glycopyrrolate/Formoterol Fumarate, Among Patients with COPD: results from the EROS (US) Study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2023;18:2245–2256. DOI: 10.2147/COPD.S432963.
10. Müllerová H., Chan J.S.K., Heatley H. et al. Budesonide/Glycopyrrolate/Formoterol for the Management of COPD in a UK Primary Care Population: Real-World Use and Early Medication Success. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2024;19:1153–1166. DOI: 10.2147/COPD.S452624.
11. Van Hoogevest P., Wendel A. The use of natural and synthetic phospholipids as pharmaceutical excipients. Eur J Lipid Sci Technol. 2014;116(9):1088–1107. DOI: 10.1002/ejlt.201400219.
12. Vehring R., Lechuga-Ballesteros D., Joshi V. et al. Cosuspensions of microcrystals and engineered microparticles for uniform and efficient delivery of respiratory therapeutics from pressurized metered dose inhalers. Langmuir. 2012;28(42):15015–15023. DOI: 10.1021/la302281n.
13. Glasser J.R., Mallampalli R.K. Surfactant and its role in the pathobiology of pulmonary infection. Microbes Infect. 2012;14(1):17–25. DOI: 10.1016/j.micinf.2011.08.019.
14. Bhattarai B., Walpola R., Mey A. et al. Barriers and strategies for improving medication adherence among people living with COPD: a systematic review. Respir Care. 2020;65(11):1738–1750. DOI: 10.4187/respcare.07355.
15. an Boven J.F., Chavannes N.H., van der Molen T. et al. Clinical and economic impact of non-adherence in COPD: a systematic review. Respir Med. 2014;108(1):103–113. DOI: 10.1016/j.rmed.2013.08.044.
16. Cushen B., Sulaiman I., Greene G. et al. The clinical impact of different adherence behaviors in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197(12):1630–1633. DOI: 10.1164/rccm.201712-2469LE.