В 2003 г. W. Szafranski и соавт. опубликовали результаты исследования эффективности фиксированной комбинации Формотерола и Будесонида (Симбикорт) у больных ХОБЛ в сравнении с назначением Будесонида и Формотерола по отдельности, а также по сравнению с плацебо [1]. Конечными точками оценки эффективности препаратов в этом исследовании были среднее число обострений ХОБЛ и величина ОФВ1. Дополнительно авторы оценивали у больных изменение жизненной емкости легких, качества жизни, динамику ПСВ и частоту применения больными бронхолитиков короткого действия. Всего для исследования было рандомизировано 812 больных с выраженными симптомами ХОБЛ, при этом среднее значение ОФВ1 в каждой из сравниваемых подгрупп не превышало 1,0 л (табл. 1). Продолжительность исследования – 1 год.
Использование комбинированной терапии обеспечивало достоверное уменьшение числа обострений ХОБЛ по сравнению с лечением только Формотеролом или плацебо. В частности, минимальное число обострений, требовавших назначения ГКС внутрь, отмечалось при лечении Симбикортом и Будесонидом (в среднем 0,74 и 0,76 курсов соответственно, в сравнении с 1,04 для группы Формотерола и 1,07 для группы плацебо).
Исследование W. Szafranski и соавт. показало, что Симбикорт позволяет существенно (в 2,5 раза по сравнению с плацебо) отодвинуть момент возникновения у больного очередного обострения ХОБЛ (рис. 1).
Эпидемиологические исследования показывают, что стационарная смертность при обострениях ХОБЛ колеблется на уровне от 3% [2] до 10% [3]. Но при этом из больных, которые перенесли обострения и были выписаны из стационара, смертность в ближайшей год после перенесенного обострения составляет от 22–23% [4,5] до 43% [3]. Таким образом, удлинение средних сроков развития обострений, наблюдаемое при терапии Симбикортом, в недалекой перспективе должно приводить к снижению смертности от ХОБЛ. Исследование W. Szafranski и соавт. продолжалось всего 1 год и лишь поэтому, авторам не удалось зафиксировать положительного влияния препарата на смертность от ХОБЛ. Между тем в более продолжительных (3 года) исследованиях комбинированных препаратов у больных ХОБЛ данная тенденция была более очевидной [6].
Также, применение фиксированной комбинации Будесонида и Формотерола вызывало снижение среднего числа легких обострений ХОБЛ на 35% по сравнению с Будесонидом (р=0,022) и на 15% с Формотеролом (р=0,403). Прирост ОФВ1 в группе комбинированной терапии был достоверно выше по сравнению с использованием будесонида или плацебо (табл. 2). В отношении прироста ПСВ комбинированная терапия также достоверно превосходила результаты, полученные в группах сравнения. Использование комбинированной терапии позволило достоверно повысить качество жизни больных и сократить среднее количество симптомов ХОБЛ на протяжение всего периода лечения.
Таким образом, полученные W. Szafranski c соавт. результаты подтвердили высокую эффективность Симбикорта для длительного лечения больных ХОБЛ. Преимущества Симбикорта заключаются в первую очередь в снижении количества обострений (в том числе тяжелых), а также в уменьшении использования у больных ГКС для приема внутрь и бронхолитиков короткого действия (рис. 2).
Результаты еще одного исследования Симбикорта у больных ХОБЛ были опубликованы Calverly PM и соавт. [7]. В этом сравнительном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании приняли участие 1141 больных ХОБЛ (табл. 3).
В этом исследовании применение Симбикорта также достоверно увеличивало интервал времени, предшествующий первому обострению ХОБЛ, и ассоциировалось со снижением риска развития обострений на 22,7% в сравнении с использованием Будесонида, на 29,5% по сравнению с Формотеролом и на 28,5% с плацебо. Терапия Будесонидом/Формотеролом позволяла сократить использование ГКС внутрь. Кроме того, у больных, получавших Симбикорт, удавалось поддерживать среднюю величину ОФВ1 на постоянном уровне весь период исследования (1 год), в то время как у больных, получавших только Формотерол или Будесонид, величина ОФВ1 снижалась из–за естественного прогрессирования заболевания (рис. 3).
Группа пациентов, использовавших Симбикорт, характеризовалась более высоким уровнем качества жизни, у них регистрировалось меньше симптомов заболевания и оказалась ниже потребность в ингаляциях бронхолитиков короткого действия (0,8 ингаляций/день в сравнении с будесонидом или плацебо; 0,3 ингаляций/день по сравнению с формотеролом).
Исследование Calverly и соавт. подтвердило способность Симбикорта длительно поддерживать у больных показатели спирометрии и более высокий уровень качества жизни. Авторами была доказана способность Симбикорта удлинять период времени до наступления очередного обострения ХОБЛ. Степень снижение риска обострений в этом исследовании оказалась сходной с результатами, полученными W. Szafranski c соавт.
Дополнительный фармакоэкономический анализ полученных результатов показал, что общие затраты на лечение оказались минимальными при использовании комбинированной терапии (2518 €) по сравнению с монотерапией Будесонидом (3194 €), Формотеролом (3653 €) или плацебо (3213 €) [ 8].
Представляет большой интерес сравнение эффективности Симбикорта и другого комбинированного препарата – Серетида (Флутиказон/Сальметерол) у больных ХОБЛ. С этой целью Nannini с соавт. в 2004 г провели систематический обзор шести исследований, включавших в общей сложности 4118 больных ХОБЛ и получавших Симбикорт или Серетид (непосредственное сравнение этих препаратов в рамках одного исследования ни разу не проводилось) [ 9]. Авторы пришли к выводу, что оба комбинированных препарата превосходят по эффективности плацебо и обеспечивают клинически значимое влияние на динамику ОФВ1, а также снижают частоту обострений ХОБЛ и повышают качество жизни больных.
C другой стороны, сравнение результатов исследования Calverley PM с результатами исследования TRISTAN [10], в котором для терапии больных ХОБЛ применялся Серетид, показывает, что использование Симбикорта связано с более значимым эффектом в отношении улучшения качества жизни больных. Использование в обоих исследованиях одинакового опросника качества жизни больных (Опросник госпиталя Св. Георгия) позволяет косвенно заключить, что Симбикорт обладает более выраженным влиянием на симптомы заболевания и качество жизни больных (рис. 4).
В отношении показателей спирометрии применение обоих комбинированных средств ведет к небольшому, но статистически достоверному приросту легочных объемов в сравнении с монотерапией иГКС. В таблице 4 суммированы основные приемущества Симбикорта и Серетида по отношению к монотерапии только ингаляционными ГКС или только длительнодействующими b2–адреностимуляторами.
Особый интерес для оценки эффективности фармакотерпии Симбикортом, представляет оценка величины NNT (number needed to treat – равна числу больных, которых необходимо лечить исследуемым препаратом для предотвращения одного обострения ХОБЛ). Halpin и соавт., дополнительно проанализировав популяцию пациентов, включенных в исследования Szafranski и Calverley, подсчитали, что величина NNT для предотвращения одного обострения составила для Симбикорта по сравнению с Формотеролом 2,4 и 2,1 соответственно для каждого из исследований. Таким образом, назначение Симбикорта позволяет в течение года избежать развития обострений ХОБЛ примерно у половины пациентов [ 12]. Кроме того, назначение Симбикорта позволяет дополнительно снизить число дней приема ГКС внутрь по поводу обострений ХОБЛ примерно на 10 в год [ 13].
Таким образом, хорошо зарекомендовавший себя при терапии бронхиальной астмы Симбикорт является не менее привлекательным для терапии больных ХОБЛ, а ожидаемое появление в нашей стране Симбикорта в новой дозировке 320/9 мкг позволит более активно использовать его для эффективной терапии ХОБЛ и профилактики обострений этого заболевания.
Литература
1. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 21:74–81
2. Eriksen N, et al. Ugeskr Laeger 2003;165:3499–3502
3. Connors AF, et al. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:959–967
4. Groenewegen KH, et al. Chest 2003;124:459–467
5. Almagro P, et al. Chest 2002;121:1441–1448
6. Calverley PM, et al. N Engl J Med 2007;356:775–89.
7. Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003;22:912–919
8. CG Lofdahl, A Ericsson, K Svensson, and E Andreasson. Cost effectiveness of budesonide/formoterol in a single inhaler for COPD compared with each monocomponent used alone. Pharmacoeconomics, 2005; 23(4): 365–75.
9. Nannini L, Cates CJ, Lasserson TJ, Poole P. Combined corticosteroid and long acting beta–agonist in one inhaler for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2004; number 3: CD003794.
10. Calverley PM, et al. Lancet 2003;361:449–456
11. James F. Donohue. Combination Therapy for Chronic Obstructive Pulmonary Disease.Clinical Aspects. Proc Am Thorac Soc Vol 2. pp 272–281, 2005.
12. Halpin D, Stahl E, Lundback B, Anderson F, Peterson S. Treatment costs and number needed to treat (NNT) with budesonide/ formoterol to avoid one exacerbation of COPD. American Thoracic Society 100th International Conference, May 21–26. 2004:D22.
13. Halpin DMG, Larsson T, Calverley PMA. How many patients with COPD must be treated with budesonide/formoterol compared with formoterol alone to avoid 1 day of oral steroid use? American Thoracic Society 2005 International Conference; May 20–25;San Diego, California. 2005:B93
