Современная фармакотерапия бронхиальной астмы: приоритеты в достижении контроля вне зависимости от степени тяжести

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,593*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №3 от 21.03.2017 стр. 221-226
Рубрика: Болезни дыхательных путей
В обзоре рассмотрены современные подходы к лечению больных тяжелой, трудноконтролируемой, несмотря на стандартную противовоспалительную терапию, бронхиальной астмой. Рассматривается фенотип-ориентированный подход, основанный на преимущественном использовании моноклональных антител против ИЛ5 (меполизумаба и реслизумаба), а также длительно действующих М-холиномиметиков (тиотропия), у пациентов с эозинофильным фенотипом бронхиальной астмы. Наряду с оценкой эффективности новых подходов к терапии детально анализируются возможные предикторы их эффективности. Подробно обсуждаются сложности в терапии бронхиальной астмы легкого течения, связанные с недооценкой заболевания пациентами и врачами и отсутствием комплаентности. Детально рассматриваются преимущества нового комбинированного препарата, в состав которого входят короткодействующий β2-агонист (сальбутамол) и ингаляционный глюкокортикостероид (беклометазона дипропионат), в терапии больных легкой бронхиальной астмой, а также возможности этого препарата, принимаемого «по требованию», достигать контроля при существенном снижении суточной дозы ингаляционного кортикостероида.

Ключевые слова: бронхиальная астма, фенотипы, гетерогенность, М-холиномиметики, тиотропий, СабаКомб.

Для цитирования: Фассахов Р.С. Современная фармакотерапия бронхиальной астмы: приоритеты в достижении контроля вне зависимости от степени тяжести // РМЖ. 2017. №3. С. 221-226
Modern pharmacotherapy of bronchial asthma: priorities in achieving control, regardless of the severity
Fassakhov R.S. 

Kazan Federal University

The review considers modern approaches to the treatment of patients with severe bronchial asthma sustained to the standard anti-inflammatory therapy. The phenotype-oriented approach, based on the predominant nature of airway inflammation, consists of the use of monoclonal antibodies against IL5 (mepolizumab and reslizumab) in patients with the eosinophilic phenotype of bronchial asthma, as well as the advantages of long-acting M-cholinomimetics (tiotropium) in the case of hard-to-control bronchial asthma. Along with the evaluation of the new approaches to therapy, the possible predictors of the effectiveness of different therapy means are analysed. The article considers the difficulties in the treatment of mild asthma, caused by both underestimation of the disease by patients and doctors, and the lack of compliance. The advantages of the new combination drug, which includes short-acting β2-agonist (salbutamol) and inhaled glucocorticosteroid (beclomethasone dipropionate), are considered in detail in the treatment of patients with mild bronchial asthma. The drug is used on-demand and helps to achieve the desease control with a significant decrease in daily doses of an inhaled corticosteroid.

Key words: bronchial asthma, M-cholinomimetics, tiotropium, phenotypes, heterogeneity, SabaComb
For citation: Fassakhov R.S. Modern pharmacotherapy of bronchial asthma: priorities in achieving control, regardless of the severity // RMJ. 2017. № 3. P. 221–226.

В статье рассмотрены современные подходы к лечению больных с бронхиальной астмой

Современная фармакотерапия бронхиальной астмы: приоритеты в достижении контроля вне зависимости от степени тяжести     Прогресс в изучении механизмов воспаления дыхательных путей (ДП) привел к пониманию бронхиальной астмы (БА) как гетерогенного заболевания и, как следствие, появлению целого ряда принципиально новых лекарственных средств терапии этого распространенного заболевания. Вместе с тем, в последние годы открыты новые терапевтические возможности и у хорошо известных препаратов. Все это нашло отражение в обновленных редакциях наиболее авторитетного международного документа, выпускаемого группой экспертов GINA[1], а также Национальных клинических рекомендаций по бронхиальной астме (2016)[2]. 
    Гетерогенность БА. Согласно современным представлениям, БА является гетерогенным заболеванием, характеризующимся хроническим воспалением дыхательных путей и такими респираторными симптомами, как свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, которые варьируют по времени и интенсивности и сопутствуют вариабельной обструкции дыхательных путей [2].
    В клинике гетерогенность БА проявляется различными фенотипами заболевания. Чем же вызвана необходимость выделять фенотипы БА? Связано это, прежде всего, с тем, что имевший место до последнего времени традиционный подход к фармакотерапии БА сводился лишь к подбору оптимальных дозировок противовоспалительных препаратов (чаще всего – ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) или их комбинации с β2-агонистами длительного действия (ДДБА)) с повышением дозы для достижения эффекта и соответственно снижением дозы при достижении и поддержании контроля в течение достаточно длительного времени («ступенчатая терапия»). 
    Такой подход рассчитан на среднего больного БА и в конечном итоге оказывается успешным при аккуратном выполнении соответствующих ступеням терапии предписаний у значимого количества больных. Вместе с тем, как показывают реальная практика и многочисленные исследования, почти у половины страдающих БА, несмотря на проводимую терапию, не удается добиться удовлетворительного контроля заболевания [3, 4].
    Помимо недостаточной комплаентности пациентов и ошибок в использовании ингаляторов, весомой причиной неполного контроля БА служит подход к лечению без учета механизмов воспаления дыхательных путей, которые обусловливают особенности клинического течения БА. В результате недостаточно эффективный ответ на стандартную противовоспалительную противоастматическую терапию заставил искать пути лечения, учитывающие гетерогенность БА.
    Фенотипы БА. Активность генов под влиянием окружающей среды формирует внешние проявления (клиническую картину) заболевания, различающиеся у разных больных. Фенотип оказывает существенное влияние на диагностические подходы, выбор адекватной тактики лечения, прогноз. Так, аллергический фенотип БА, клинической особенностью которого является развитие приступов при контакте с причинными аллергенами, связан с генетической предрасположенностью к гиперпродукции IgE-антител. Изменение условий окружающей среды (цветение аллергенных растений, увеличение популяции клещей рода Dermatophagoideus и т. д.) приводят к развитию клинических проявлений БА у этих пациентов. Если врач не имеет представлений об этом фенотипе, прогноз заболевания весьма неблагоприятный: сохраняющееся воздействие аллергенов приводит к рецидивирующему тяжелому течению заболевания, необходимости использования высоких доз противовоспалительных препаратов, включая системные стероиды, что сопровождается побочными эффектами, а хронизация воспаления ДП – к ремоделированию и формированию необратимого компонента обструкциии, как следствие, снижению эффективности бронхолитической терапии. Вместе с тем знание об аллергической природе и конкретных аллергенах позволяет применить такие эффективные только для больных с данным фенотипом БА методы лечения, как элиминационный режим (для больных с пыльцевой аллергией – смена географического региона на период цветения, для больных с аллергией на домашних животных – исключение контактов с ними) и специфическая иммунотерапия аллергенами. 
    Для выделения фенотипов используют 2 подхода: по ведущему признаку [5] и так называемый кластерный анализ [6].
    Предлагаемая в настоящее время классификация фенотипов по ведущему признаку основана на разделении по 3-м параметрам: ведущий триггер, клинические особенности и характер воспаления воздухоносных путей (табл. 1).
Таблица 1. Классификация фенотипов БА
    При этом следует отметить, что до настоящего времени даже среди ведущих экспертов не имеется единой точки зрения на критерии выделения фенотипов, что связано прежде всего с отсутствием для большинства из них четко подтвержденных биомаркеров. Единственная объективно подтверждаемая отличительная характеристика фенотипов на сегодня – это наличие или отсутствие эозинофилии, в связи с чем наибольший прогресс в разработке новых подходов к терапии БА, основывающихся на выделении фенотипов, достигнут у больных с так называемым эозинофильным типом БА. Под эозинофильной БА понимают фенотип заболевания, при котором выявляют повышенное содержание эозинофилов в биоптатах ДП, мокроте или периферической крови (ПК). У больных БА, не получавших ИГКС, признаком эозинофильной астмы является присутствие эозинофилов, превышающее 2% от количества лейкоцитов в индуцированной мокроте [7].
    Однако получение индуцированной мокроты – трудоемкий процесс, недоступный в условиях обычной клинической практики, в связи с чем для идентификации эозинофильного фенотипа используют общепринятый метод определения содержания эозинофилов в крови. При этом важным моментом является определение порогового содержания эозинофилов: по опубликованным в 2014 г. данным, эозинофильная природа заболевания подтверждается у больных с неконтролируемой БА при содержании эозинофилов в лейкоформуле более чем 300 клеток/мкл [8].
    Клиническая характеристика эозинофильной БА. На важную роль эозинофилов в формировании клинической картины БА указывают результаты многочисленных исследований. Повышенное число эозинофилов (в смывах, полученных при бронхоальвеолярном лаваже, или в слизистой бронхов) связано с неадекватным контролем симптомов БА [8]. Выявлена обратная корреляция количества эозинофилов в мокроте с показателями объема выдоха в 1-ю секунду (ОФВ1) и PC20 метахолина [9]. Эозинофильная астма асcоциировалась с высоким уровнем FeNO (77 ppb (37–122 ppb)), а также выраженностью гиперреактивности к маннитолу по сравнению с нейтрофильным, панцитопеническим и смешанным фенотипами [10].
    Содержание эозинофилов может быть использовано и в качестве маркера для определения адекватности противовоспалительной терапии. Исследователи из Великобритании оценивали эффективность 2-х подходов при назначении базисной терапии БА: в одной группе использовали стандартную схему терапии по рекомендациям Британского торакального общества, тогда как в группе сравнения объем противовоспалительной терапии корригировали в соответствии с содержанием эозинофилов в мокроте, которое оценивали 9 раз в течение 12 мес. лечения. 
    Результаты через год терапии в группе, объем противовоспалительной терапии в которой соотносили с уровнем эозинофилов, были следующие:
    –  существенно снизилось количество тяжелых обострений БА (35 против 109; р=0,01), что проявилось в т. ч. в снижении количества госпитализаций (1 против 6; р=0,047), при этом средняя суточная доза ингаляционных или пероральных кортикостероидов между этими двумя группами не отличалась;
    –  в группе сравнения количество эозинофилов в мокроте было на 63% ниже, чем в группе, получавшей стандартную терапию (р=0,002).
    На основании полученных результатов авторы заключили, что стратегия лечения, направленная на нормализацию количества эозинофилов в мокроте, уменьшает число обострений БА без применения больными дополнительной противовоспалительной терапии [11].
    На важную прогностическую роль содержания эозинофилов в периферической крови указывают и опубликованные в 2015 г. результаты исследования с участием более чем 130 тыс. больных БА в Великобритании. Оказалось, что среди пациентов с содержанием эозинофилов в ПК более 400 клеток/мкл значительно чаще развивались тяжелые обострения БА, а показатели контроля заболевания (применение препаратов «скорой помощи», частота посещений врача и госпитализаций) были значительно хуже, чем у больных с содержанием эозинофилов ниже 400 клеток/мкл [12].
    В связи с этим закономерно предположить, что у больных БА с преобладанием эозинофильного воспаления ДП перспективным для направленной патогенетической терапии является подавление активности эозинофилов, определяющая роль в формировании провоспалительного потенциала которых принадлежит интерлейкину-5 (ИЛ5).
    ИЛ5 и эозинофилы. В дифференцировке и активации эозинофилов принимают участие многие цитокины: ИЛ3, ИЛ5, GM-CSF, эотаксин. Но среди них наиболее многогранными эффектами обладает ИЛ5, который:
    –  принимает участие в терминальной дифференцировке эозинофилов, в т. ч. при их активации непосредственно в воспаленных тканях;
    –  способствует хемотаксису эозинофилов в очаг аллергического или неаллергического воспаления;
    –  участвует в процессах активации и высвобождения эозинофилов катионных белков, оказывающих повреждающее действие на легочную ткань;
    –  угнетает процессы апоптоза эозинофилов и способствует увеличению выживаемости клеток в тканях, приводя к персистенции воспаления.
    В связи с этим именно ИЛ5 был выбран в качестве наиболее перспективной мишени при разработке новых средств фенотип-ориентированной терапии БА. В настоящее время в США и Европе зарегистрировано 2 препарата: меполизумаб и реслизумаб, представляющие собой гуманизированные моноклональные антитела против ИЛ5, которые, связываясь с цитокином, препятствуют его взаимодействию с альфа-цепью расположенных на поверхности эозинофилов рецепторов для ИЛ5. 
    Меполизумаб. Результаты клинических исследований показали, что введение меполизумаба больным с тяжелой, рефрактерной к стандартной терапии (ИГКС+ДДБА) эозинофильной БА дозозависимо снижало количество клинически значимых (требующих назначения системных ГКС или неотложной помощи) обострений БА на 48% у получавших 75 мг меполизумаба, на 39% – у получавших 240 мг и на 52% –у получавших 750 мг 1 раз в 4 нед. [13].
    Сравнительный анализ внутривенного и подкожного введения меполизумаба показал их сопоставимую эффективность в снижении числа тяжелых обострений, госпитализаций и влиянии на ОФВ1 и качество жизни больных с тяжелой эозинофильной астмой [14].
    Метаанализ 8 исследований (1707 участников) подтвердил эффективность препарата в снижении числа тяжелых обострений и улучшении показателей качества жизни [15].
    Реслизумаб. Первые результаты показали, что применение реслизумаба (3 мкг/кг внутривенно) в течение 15 нед. терапии приводило к улучшению по сравнению с плацебо показателей проходимости бронхов и снижению количества обострений [16]. Результаты 2-х дубликативных многоцентровых исследований (232 центра по всему миру, 937 рандомизированных больных) подтвердили, что применение реслизумаба у больных с эозинофилией 400 клеток/мкл и более и как минимум одним тяжелым обострением БА в течение предыдущего года приводило к существенному снижению числа тяжелых обострений [17]. Положительный эффект реслизумаба на проходимость бронхов, потребность в препаратах «скорой помощи» и качество жизни также были значительно более выражены у больных с содержанием эозинофилов больше 400 клеток/мкл в 16-недельном исследовании [18].
    Таким образом, реслизумаб эффективно снижал число обострений, а также улучшал показатели проходимости бронхов и качества жизни у больных с тяжелой неконтролируемой, несмотря на прием ИГКС/ДДБА, БА с содержанием эозинофилов в крови больше 400 клеток/мкл.
    Говоря о препаратах этой группы в целом, можно заключить, что препараты моноклональных антител против ИЛ5 (реслизумаб и меполизумаб) имеют конкретную терапевтическую нишу – тяжелую, неконтролируемую приемом ИГКС и ИГКС/ДДБА эозинофильную астму, на долю которой, по последним данным, приходится около 1/3 от всех случаев тяжелой БА [19]. 
    Каковы же перспективы для остальных пациентов? Выясняется, что прогресс в терапии тяжелой БА возможен не только в результате последних достижений медицинских технологий, которыми и являются высокоспецифичные моноклональные антитела против отдельных цитокинов. Последние исследования показали, что и хорошо известные препараты, в частности М-холиномиметики длительного действия, далеко не исчерпали свой терапевтический потенциал, что убедительно продемонстрировали исследования с применением хорошо зарекомендовавшего себя в терапии хронической обструктивной болезни легких тиотропия.
    Тиотропий. Изучение эффективности тиотропия у больных с тяжелой неконтролируемой БА, проведенное в 2-х первых клинических исследованиях, показало, что добавление тиотропия (5 и 10 мкг/сут) больным с неконтролируемой, несмотря на прием высоких доз ИГКС с ДДБА, БА приводило к дозозависимому повышению ОФВ1, а также значительно увеличивало время до первого тяжелого обострения БА (282 дней по сравнению с 228 в группе плацебо), в целом снижая риск обострений на 21% [20]. При этом добавление тиотропия приводило к достоверно более высокому повышению утренней пиковой скорости выдоха (ПСВ) и ОФВ1, а также снижало симптоматику БА и увеличивало количество дней с контролируемой астмой по сравнению с удвоением дозы ИГКС, не отличаясь по эффективности от добавления салметерола [21].
    На основании ретроспективного анализа данных клинических исследований у больных с неконтролируемой БА (симптомы БА или использование КДБА большинство дней в неделю, и/или 2 или более вызванных БА ночных пробуждений в неделю, и/или ОФВ1≤70% от должной) авторы пришли к заключению, что положительный ответ на тиотропий, а не на салметерол в качестве дополнительной к ИГКС терапии БА ожидаем у пациентов с сохраняющейся обструкцией дыхательных путей и/или положительным ответом на ингаляцию 4-х доз сальбутамола [22].
    Последующий анализ результатов этих исследований с выделением субгрупп пациентов показал, что снижение количества обострений при добавлении тиотропия к ИГКС или ИГКС/ДДБА наблюдалось вне зависимости от возраста и пола, индекса массы тела, выраженности обструкции и ее обратимости, расовой и этнической принадлежности и региона проживания, а также от аллергического статуса пациентов, включая уровень IgE и количество эозинофилов в периферической крови [23].
    Проведенное в Великобритании исследование в реальной клинической практике с участием 2042 амбулаторных больных БА (83% из которых получали ИГКС, а 67% – комбинацию ИГКС/ДДБА), с единственным критерием исключения – наличием сопутствующей ХОБЛ – показали, что добавление тиотропия к получаемой терапии достоверно снижало число больных, у которых развилось по крайней мере 1 обострение БА, требующее назначения оральных ГКС, с 37% до 27% (p<0,001) в течение 1-го года терапии, причем независимо от формы тиотропия – порошковый в дозе 17 мкг или Респимат 5 мкг [24], аналогичные результаты были получены и в другом подобном исследовании, проведенном в Турции [25].
    Проведенный по результатам клинических исследований ретроспективный анализ экономической эффективности показал, что добавление тиотропия снижает стоимость терапии БА, не контролируемой приемом высоких доз ИГКС/ДДБА [26, 27].
    Результаты этих исследований позволили включить тиотропий в рекомендации GINA на 4-й и 5-й ступенях терапии у взрослых пациентов с историей обострений БА [1]. Добавление тиотропия может служить альтернативой увеличению дозы ИГКС, а у пациентов с непереносимостью β2-агонистов – ДДБА на 4-й ступени, а также перед использованием дорогостоящих альтернатив в виде анти-IgE и анти-ИЛ5 антител и термопластики на 5-й ступени.
    Таким образом, в настоящее время арсенал терапевтических средств для терапии тяжелой, плохо контролируемой БА существенно расширился и включает наряду с современными биопрепаратами для фенотип-ориентированной терапии хорошо известные лекарственные средства, применяемые до сих пор в терапии других обструктивных заболеваний, что существенно улучшило возможности для контроля симптомов заболевания и снижения риска тяжелых, в т. ч. жизнеугрожающих, обострений БА. 
    Именно тяжелая БА приводит к наиболее серьезным последствиям в виде трудно контролируемого течения и частых обострений, вплоть до фатального исхода. Однако к неблагоприятным последствиям может привести и неконтролируемое течение легкой БА. В последнее время эта группа пациентов осталась в известной степени вне внимания исследователей. На первый взгляд это вполне оправданно: само определение говорит о легком течении заболевания, казалось бы, не требующем особого внимания. Но последние исследования свидетельствуют, что ведущее значение в прогнозе заболевания играет не столько тяжесть течения, сколько возможность достижения контроля заболевания. 
    В настоящее время под легким понимают такое течение БА, при котором контроля удается добиться применением β2-агонистов короткого действия (КДБА) по потребности и/или низких доз ИГКС либо других противовоспалительных препаратов, например антилейкотриенов [1]. Если говорить о состоянии больного до начала терапии, то при легкой интермиттирующей БА дневные симптомы развиваются не чаще раза в неделю, а ночные – до 2-х раз в месяц, ОФВ1 и ПСВ больше 80%, а вариабельность ПСВ не превышает 20%, а при легкой персистирующей – соответственно днем чаще чем раз в неделю, но не ежедневно, ночные не чаще 2-х раз в месяц, ОФВ1 и ПСВ больше 80% 1 раз в день, а вариабельность может не превышает 30%. 
     Распространенность легкой БА. Легкая БА занимает ведущее место по встречаемости: в исследовании AIRE показано, что пациенты с легкой БА среди 2803 больных БА в Западной Европе составляют 41% [3], в Канаде среди когорты в 150 тыс. пациентов – 67,1% [27], во Франции по результатам исследования CREDES – от 50 до 75% в разных возрастных группах [28]. Результаты отечественных исследований сопоставимы: по данным Н.М. Ненашевой и соавт. на долю легкой БА приходится 66% [29], однако обращает на себя внимание тот факт, что среди больных, регулярно обращающихся за амбулаторной медицинской помощью, больных с легкой БА всего 17% [30], т. е. большинство больных с легким течением БА не находятся под постоянным наблюдением. 
    Контроль при легкой БА. Как и при БА в целом, уровень контроля при легкой БА оставляет желать лучшего. В уже упоминавшемся исcледовании AIRE полный контроль отмечен у 55% больных с легкой персистирующей БА, частичный – у 36%, и отсутствие контроля – у 9%, и существенно хуже контроль при легкой персистирующей БА – соответственно 21%, 56% и отсутствие контроля уже практически у каждого 4-го больного – 23% [3]. 
    Среди российских больных БА, находящихся на 1–2-м шагах терапии по GINA, неконтролируемая БА выявлена также у 23%, у 38% отмечен частичный контроль [30].
    Одним из неблагоприятных последствий неконтролируемого течения БА является развитие обострений, в т. ч. тяжелых и жизнеугрожающих, несмотря на легкое течение. В проведенном в 1990-х годах ретроспективном исследовании вызванных БА смертельных случаев среди детей и подростков в Австралии выявлено, что более 1/3 умерших страдали легкой формой заболевания [31]. Во Франции также практически каждый 3-й (30%) из 4087 госпитализированных по поводу обострения БА отмечал легкое течение (менее одного симптома в неделю в течение 3-х предшествующих госпитализации месяцев), и 53% без ИГКС [32]. По данным канадских исследователей (провинция Альберта), 37% из 197 пациентов, госпитализированных с обострением БА, составляли больные с легкой БА [33]. О том, что ситуация, к сожалению, практически не изменилась за последние 30 лет, свидетельствуют и результаты опубликованного в 2014 г. анализа 195 случаев смертельных исходов от БА за 2012 г. в Англии: каждый 10-й умерший страдал легкой формой БА [34].
    Причины отсутствия контроля при легкой БА. Чем же вызвано отсутствие контроля у больных с легкой БА? Основной причиной являются отсутствие комплаентности и связанный с этим недостаточный объем противовоспалительной терапии. В Западной Европе регулярно принимали противовоспалительные препараты лишь 30% больных с легкой персистирующей БА [3], а в исследовании S. Salmeron et al. среди госпитализированных по поводу обострения больных с легкой БА 53% не получали ИГКС [32]. Еще более показательные в плане отсутствия комплаентности результаты приведены в исследовании H.A. Boushey et al., сравнивших эффективность терапии легкой БА препаратами ГКС на постоянной основе и по требованию: все пациенты прошли индивидуальный 10–минутный инструктаж и получили письменное руководство, на каждом визите им напоминали о правилах приема препаратов по потребности, и тем не менее при обострении БА лишь 55% пациентов использовали будесонид [35].
    Такие неудовлетворительные показатели комплаентности вызваны несколькими причинами. Во-первых, стероидофобией и непониманием больного: почему он с легкой формой БА должен лечиться такими тяжелыми препаратами, как гормоны?
    Во-вторых, отсутствие очевидного для больного улучшения в первые дни терапии ИГКС: после ингаляции КДБА ему лучше уже через 10 мин, а здесь никакого эффекта нет!
    Кроме того, следует иметь в виду, что примерно 1/3 больных БА предпочитают принимать препараты только при появлении симптомов [36], что противоречит правилу применения предназначенных для постоянного приема препаратов по интермиттирующей схеме [37]. Более того, почти каждый 2-й больной БА самостоятельно регулирует объем базисной терапии в зависимости от частоты и тяжести симптомов [38].
    Наряду с традиционными мероприятиями, направленными на улучшение комплаентности, одним из подходов является назначение препарата в одном ингаляторе с бронхолитиком, как правило β2-агонистом короткого или длительного действия. И если использование комбинации ИГКС (будесонид или бекламетазона дипропионат) и ДДБА (формотерол) по требованию уже принято как терапия первого/второго выбора на 3-й и 4-й ступени согласно GINA [1], то первые исследования по использованию фиксированной комбинации ИГКС с короткодействующим β2–агонистом у пациентов с легкой БА проведены лишь несколько лет назад.

    Речь идет прежде всего о работе итальянских пульмонологов под руководством профессора A. Papi, опубликовавших результаты своего многоцентрового исследования BEST [39].
    В 6-месячном многоцентровом рандомизированном исследовании (455 участников) больные были разделены на 4 группы: в 1-й группе назначалась терапия КДБА по потребности, во 2-й группе больные получали беклометазона дипропионат (БДП) по 250 мкг утром и вечером, в 3–й группе использовали в качестве базисной терапии комбинированный препарат беклометазона дипропионат/ сальбутамол 250/100 мкг (зарегистрирован в РФ под названием СабаКомб) 2 раза в день (утром и вечером), а в 4–й группе СабаКомб 250/100 мкг был назначен в режиме «по требованию».

    Результаты исследования:

    – показатели проходимости бронхов (утренняя ПСВ, ОФВ1 и ФЖЕЛ) в последние 2 нед. терапии в группе получавших СабаКомб по требованию были достоверно выше показателей у получавших только сальбутамол, и сопоставимы с показателями у получавших БДП 2 раза в день;
    – у пациентов, получавших СабаКомб по требованию, отмечено значительное снижение числа обострений БА: среднее число обострений на одного пациента в год составило 0,74 по сравнению с 1,63 в группе получавших только сальбутамол (р<0,001), 1,76 – в группе получавших СабаКомб 2 раза в день (р<0,001) и 0,71 – в группе получавших БДП 2 раза в день;
    – сопоставимые результаты в отношении показателей ФВД, снижения количества обострений и симптомов БА в группах принимавших СабаКомб по требованию и БДП на постоянной основе были получены на достоверно более низкой суммарной суточной дозе БДП в группе СабаКомба (в среднем 103 мкг/сут) по сравнению с 430 мкг/сут в группе БДП. 
    Полученные результаты позволили авторам прийти к обоснованному заключению, что у пациентов с легкой персистирующей БА применение комбинации ИГКС/КДБА (СабаКомб) не уступает по эффективности стандартной схеме – применению ИГКС на регулярной основе и КДБА по требованию, однако достигается этот эффект на существенно более низких дозах ИГКС. 
    Весьма интересным явились также и результаты интерактивного опроса, проведенного журналом The New England Journal of Medicine, где была опубликована статья A. Papi et al. Читателям был предложен клинический пример пациентки с легкой персистирующей БА, не контролируемой несмотря на регулярный прием ИГКС, и предложено выбрать среди 3-х вариантов терапии: 1) СабаКомб по потребности; 2) антилейкотриеновый препарат и КДБА по потребности; 3) комбинация ИГКС/ДДБА утром и КДБА по потребности. Среди 6085 принявших участие в опросе (80% – врачи, 12% – работники здравоохранения и 8% – студенты) из 113 стран мира, включая Россию, практически равное количество участников выбрало терапию СабаКомбом (37,4%) и ИГКС/ДДБА (37,5%). Среди 340 поступивших в редакцию комментариев авторы, выбравшие терапию комбинацией беклометазон/КДБА (СабаКомб), указывали на достижение хорошего контроля БА, что, по их мнению, гарантирует вероятность ступенчатого снижения, а также отметили лучшую комплаентность и более низкую необходимую для контроля дозу ИГКС [40]. 
    Новая комбинация беклометазон/сальбутамол (СабаКомб) при использовании у пациентов с легкой БА объединяет в себе препарат, купирующий симптомы, и противовоспалительный контролирующий препарат. Наличие в составе КДБА обеспечивает быстрый эффект, что воодушевляет пациентов. Применение СабаКомба по требованию приводит к улучшению показателей ФВД и снижению симптоматики БА и существенно уменьшает риск обострений, причем достигается это на более низких по сравнению с принятой схемой суммарных дозах ИГКС. 
    Таким образом, основной задачей врача при лечении пациентов с БА является достижение и поддержание контроля симптомов и снижение рисков последующих обострений, что является залогом успешного прогноза как при легкой БА, так и при тяжелой, трудноконтролируемой форме заболевания.
Литература
1. GINA Report 2016. – ginasthma.org
2. Клинические рекомендации: Бронхиальная астма. http://spulmo.ru/obrazovatelnye-resursy/federalnye-klinicheskie-rekomendatsii [Klinicheskie rekomendacii: Bronhial'naja astma. http://spulmo.ru/obrazovatelnye-resursy/federalnye-klinicheskie-rekomendatsii (in Russian)].
3. Rabe K.F., Vermeire P.A., Soriano J.B.et al. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) stud //Eur. Respir. J. 2000. Vol.16. P. 802–807.
4. Price D., FletcherM., van der MolenT. Asthma control and management in 8,000 European patients: the REcognise Asthma and LInk to Symptoms and Experience (REALISE) survey Primary Care Respiratory Medicine 24, Article number: 14009 (2014).
5. Lockey R.Asthma Phenotypes: An Approach to the Diagnosis and Treatment of Asthma // J. Allergy Clin. Immunol. In Practice. 2014. Vol. 6. P. 682–685.
6. Moore W.C., Meyers D.A., Wenzel S.E. et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program // Am. J. Respir.Crit. Care Med. 2010. Vol. 181. P. 315–323.
7. de GrootJ., Storm H., AmelinkM. et al.Clinical profile of patients with adult-onset eosinophilic asthma// ERJ Open Research.2016. Vol. 2. P.00100-002015.doi: 10.1183/23120541.00100-2015.
8. Miranda C., Busacker A., Balzar S. et al. Distinguishing severe asthma phenotypes: role of age at onset and eosinophilic inflammation // J. Allergy Clin.Immunol. 2004. Vol. 113(1). P. 101–108.
9. Woodruff P., Khashayar R., Lazarus S. et al. Relationship between airway inflammation, hyperresponsiveness, and obstruction in asthma. 2001. Vol. 108(5). P. 753–758.
10. Porsbjerg C., Lund T., Pedersen L., Backer V. Inflammatory subtypes in asthma are related to airway hyperresponsiveness to mannitol and exhaled NO // J Asthma. 2009. Vol. 46(6). Р. 606-612.
11. Green R.H., Brightling C.E., McKenna S.et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial // Lancet. 2002 Nov 30. Vol. 360(9347). Р. 1715–1721.
12. Price D., Rigazio A., Campbell J. et al. Blood eosinophil count and prospective annual asthma disease burden: a UK cohort study // Lancet Resp Dis. 2015. Vol. 3(11). P. 849–858.
13. Pavord I.,Howarth P., Bleecker E. et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet.2012. Vol. 18; 380(9842). Р. 651–659.
14. Ortega H., Liu M., Pavord I. et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma // N. Engl. J. Med. 2014.Vol. 371(13). Р. 1198–1207.
15. Powell C., Milan S., Dwan K. et al. Mepolizumab versus placebo for asthma.Cochrane Database Syst Rev. 2015. (7):CD010834. doi: 10.1002/14651858.CD010834.pub2.
16. Castro et al. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study //Am. J. Resp.Crit. Care Med. 2011.Vol. 148. Р. 1125–1132.
17. Castro M., Zangrilli J., Wechsler M. et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials // Lancet Respir. Med. 2015. Vol. 3(5). Р. 355–366. doi: 10.1016/S2213-2600(15)00042-9. Epub 2015 Feb 23.
18. Corren J., Weinstein S., Janka L. et al. Phase 3 Study of Reslizumab in Patients With Poorly Controlled Asthma: Effects Across a Broad Range of Eosinophil Counts.Chest 2016 Oct. Vol. 150(4). Р. 799–810. doi: 10.1016/j.chest.2016.03.018.
19. Van Veen I.H., Ten Brinke A., Gauw S.A. et al. Consistency of sputum eosinophilia in difficult-to-treat asthma: a 5-year follow-up study // J. Allergy Clin. Immunol. 2009. Vol. 124. Р. 615–617.
20. Kerstjens H.A., Disse B., Schroder-Babo W. et al. Tiotropium improves lung function in patients with severe poorly controlled asthma: a randomized controlled trial. J. Allergy Clin.Immunol. 2011. Vol. 128. Р. 308–314.
21. Kerstjens H.A., Engel M., Dahl R. et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 36. Р. 1198–1207.
22. Peters S., Bleecker E., Kunselma S. et al. Predictors of Response to Tiotropium Versus Salmeterol inAdults with Asthma //J. Allergy Clin. Immunol. 2013. Vol. 132(5). Р. 1068–1074.
23. Huib A., Kerstjens D., Moroni-Zentgraf P., Tashkin D. Tiotropium improves lung function, exacerbation rate, and asthma control, independent of baseline characteristics including age, degree of airway obstruction, and allergic status Respiratory Medicine 2016. Vol. 117. P. 198–206.
24. Price D., Kaplan A., Jones R. et al. Long-acting muscarinic antagonist use in adults with asthma: real-life prescribing and outcomes of add-on therapy with tiotropium bromide // J. Asthma Allergy. 2015. Vol. 8. Р. 1–13.
25. Badoglu O. and Berk S. Tiotropium may improve asthma symptoms and lung function in asthmatic patients with irreversible airway obstruction: the real-life data // Clin.Respir. J. 2016. Vol. 10. Р. 421–427.
26. Willson J., Bateman E.D., Pavord I., Lloyd A., Krivasi T., Esser D. Cost effectiveness of tiotropium in patients with asthma poorly controlled on inhaled glucocorticosteroids and long-acting beta-agonists //Appl. Health Econ Health Policy. 2014. Vol. 12(4). Р. 447–459.
27. Sadatsafavi M., Lynd L., Marra C. et al. Direct health care costs associated with asthma in British Columbia //Can. Respir. J. 2010. Vol. 17(2). Р.74–80.
28. Com-Ruelle L., Crestin B., Dumesnil S.L. Asthmeen France selon les stades //La Lettre du Pneumologue. Vol. III (5). P. 191–193.
29. Ненашева Н.М., Буриев Б.Б. Особенности атопической бронхиальной астмы у взрослых. Российский аллергологический журнал. 2009. № 4. С.12–17 [ Nenasheva N.M., Buriev B.B. Osobennosti atopicheskoj bronhial'noj astmy u vzroslyh. Rossijskij allergologicheskij zhurnal. 2009. № 4. P.12 –17 (in Russian)].
30. Архипов В.В., Григорьева Е.В., Гавришина Е.В. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА // Пульмонология. 2011. Т. 6. С. 80–86 [Arhipov V.V., Grigor'eva E.V., Gavrishina E.V. Kontrol' nad bronhial'noj astmoj v Rossii: rezul'taty mnogocentrovogo nabljudatel'nogo issledovanija NIKA // Pul'monologija. 2011. Vol. 6. Р. 80–86 (in Russian)].
31. RobertsonC.F., RubinfieldA.R., BowesG. PediatricasthmadeathsinVictoria: themildareatrisk //PediatrPulmonol. 1992. Vol. 13(2). Р. 95–100.
32. Salmeron S., Liard R., Elkharrat D., Muir J., Neukirch F., Ellrodt A. Asthma severity and adequacy of management in accident and emergency departments in France: a prospective study // Lancet.2001. Vol. 358. Р. 629–635.
33. Mitchell I., Tough S.C., SempleL.K.,Green F.H., Hessel P.A. Near-fatal asthma:a population-based study of riskfactors // Chest. 2002. Vol. 121. Р. 1407–1413.
34. Why Asthma still kills. The National Review of Asthma Deaths. 2014. www.rcpiondon.ac.uk.
35. BousheyH.A., Christine A.,Sorkness, PharmD., Tonya S. King Daily versus As-Needed Corticosteroids for Mild Persistent Asthma N //Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. Р. 1519–1528.
36. Lacasse Y.1, Archibald H., Ernst P., Boulet L.P. Patterns and determinants of compliance with inhaled steroids in adults with asthma //Can. Respir. J. 2005 May-Jun. Vol. 12(4). Р. 211–744.
37. Price D., Fletcher M., van der Molen T. Asthma control and management in 8,000 European patients: the REcognise Asthma and LInk to Symptoms and Experience (REALISE) survey //NPJ Prim Care Respir Med. 2014 Jun 12. Vol. 24. Р. 14009.
38. Partridge M.R.1, van der Molen T., Myrseth S.E., Busse W.W. Attitudes and actions of asthma patients on regular maintenance therapy: the INSPIRE study. BMC Pulm Med. 2006 Jun 13. Vol. 6. Р. 13.
39. Papi A., Canonica G.W., Maestrelli P. et al. Rescue use of beclomethasone and albuterol in a single inhaler for mild asthma. N Engl J Med. 2007. Vol. 356(20). Р. 2040–2052.
40. FredenburghL., Campion E., Drazen J.M. Mild Persistent Asthma – Polling Results //N Engl J Med. 2007. Vol. 357. Р. 179–180.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?