В последнее время неотъемлемой частью медицинской практики становятся согласительные рекомендации по ведению больных с тем или иным заболеванием / патологическим состоянием. Популярность рекомендаций объясняется тем, что они представляют собой более или менее удачный синтез огромного объема информации в рамках одного документа. Врач таким образом может использовать детальный, накопленный годами и десятилетиями клинический и научный опыт. С момента своего опубликования они становятся своеобразным стандартом оказания медицинской помощи. И в стандартизации диагностики и лечения (без утраты врачом разумной автономии в каждом отдельном случае заболевания), позволяющей оптимизировать диагностический процесс, использовать более эффективные лечебные подходы и более экономно расходовать ресурсы здравоохранения, следует видеть основную выгоду подобных рекомендаций.
Этиология ВП непосредственно связана с нормальной микрофлорой «нестерильных» отделов верхних дыхательных путей (полости рта, носа, рото- и носоглотки). Из множества видов микроорганизмов, колонизирующих верхние дыхательные пути, лишь некоторые, обладающие повышенной вирулентностью, способны при проникновении в респираторные отделы легких вызвать воспалительную реакцию даже при минимальных нарушениях защитных механизмов.
Типичные бактериальные возбудители ВП:
- Streptococcus pneumoniae – грамположительные кокки, самые частые возбудители пневмонии во всех возрастных группах (30% и более всех случаев);
- Haemophilus influenzae – грамотрицательные палочки, ответственные за развитие пневмонии у 5–18% взрослых, чаще у курильщиков и больных хроническим обструктивным бронхитом;
- Moraxella (Branhamella) catarrhalis – грамотрицательные коккобациллы, неактуальный возбудитель пневмонии (у 1–2% больных), имеет этиологическое значение, как правило, у больных с сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом.
Существенное значение в этиологии ВП имеют так называемые атипичные микроорганизмы, на долю которых в сумме приходится от 8 до 30% случаев заболевания:
- Mycoplasma pneumoniae – микроорганизм, лишенный внешней мембраны, что обусловливает его природную устойчивость к β-лактамным антибиотикам, для него характерна тесная ассоциация с мембраной эукариотических клеток (мембранотропный патоген), возможна внутриклеточная локализация;
- Chlamydia pneumoniae – микроорганизм, являющийся исключительно внутриклеточным паразитом, близким по строению к грамотрицательным бактериям; вызывает пневмонию в 2–8% случаев, как правило, нетяжелого течения. В последнее время накапливаются данные о частом выделении этого микроорганизма в ассоциации с другими «легочными» патогенами;
- Legionella pneumophila – микроорганизмы рода Legionella – грамотрицательные палочки, являющиеся облигатными патогенами. Legionella spp. – нечастый возбудитель ВП (2–10%). Однако легионеллезная пневмония занимает 2-е место (после пневмококковой) по частоте смертельных исходов заболевания.
Основной способ заражения микроорганизмами при ВП – это аспирация содержимого ротоглотки. Микроаспирация секрета ротоглотки – физиологический феномен, наблюдающийся у 70% здоровых лиц, преимущественно во время сна. Однако слаженная работа мукоцилиарного клиренса наряду с бактерицидным действием находящихся в бронхиальном секрете лактоферрина, лизоцима, интерферона и секреторного иммуноглобулина класса А препятствует адгезии и колонизации микроорганизмов и последующему развитию ВП.
Под ВП следует понимать острое заболевание, возникшее во внебольничных условиях (т. е. вне стационара или позднее 4-х нед. после выписки из него, или диагностированное в первые 48 ч от момента госпитализации, или развившееся у пациента, не находившегося в домах сестринского ухода / отделениях длительного медицинского наблюдения ≥14 сут), сопровождающееся симптомами инфекции нижних отделов дыхательных путей (лихорадка, кашель, выделение мокроты, возможно гнойной, боль в грудной клетке, одышка) и рентгенологическими признаками «свежих» очагово-инфильтративных изменений в легких при отсутствии очевидной диагностической альтернативы [3]. Исходя из определения пневмонии в лечении больных альтернативы антибиотикам нет.
В результате проведенных крупных мультицентровых исследований, основанных на принципах доказательной медицины, было убедительно показано, что в большинстве случаев, основываясь на анализе клинико-рентгенологической картины заболевания, не удается с определенностью высказаться о вероятной этиологии ВП. В частности, разделение ВП на «типичную» (например, пневмококковую) и «атипичную» (микоплазменную или хламидийную) лишено особого клинического значения, т. к. не влияет на выбор стартового антибиотика для эмпирической терапии. Однако были отмечены некоторые особенности ВП, такие как: образование полостей деструкции в легких не характерно для пневмококковой, микоплазменной и хламидийной пневмоний, а скорее свидетельствует в пользу стафилококковой инфекции, аэробных грамотрицательных энтеробактерий и анаэробов; ретикулонодулярная инфильтрация в базальных отделах легких характерна для микоплазменной ВП (она в 20% случаев может сопровождаться очагово-сливной инфильтрацией в проекции нескольких сегментов или доли).
Наиболее частым возбудителем ВП у взрослых остается пневмококк (30,5% случаев), реже этиологическими агентами являются микоплазмы (от 12,5 до 20–30%), хламидии (от 2–8 до 12,5%) или гемофильная палочка. У лиц молодого возраста пневмонии чаще вызываются монокультурой возбудителя (обычно S. pneumoniae), а у пожилых людей или больных с факторами риска – ассоциациями бактерий, зачастую представленными сочетанием грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (табл. 1) [5].
Начальное лечение ВП носит эмпирический характер. Для оптимизации выбора антибиотика создаются международные и национальные алгоритмы, учитывающие различные факторы, которые оказывают модифицирующее влияние на этиологию заболевания: возраст, степень тяжести ВП и сопутствующую патологию (табл. 2).
Существует некоторая разница в подходах к лечению ВП легкого течения между американскими и европейскими регламентирующими структурами. В США основными препаратами для лечения амбулаторных больных являются доксициклин, макролиды и «респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин и др.). В европейских и российских рекомендациях препаратами выбора являются аминопенициллины. Не исключается возможность применения других групп антибиотиков (например, макролидов), но только при высокой частоте атипичных возбудителей в регионе или при непереносимости пенициллинов (табл. 3).
Расцвет открытий новых классов антибиотиков пришелся на 1950–1960-е гг. Казалось, что человечество выигрывает в этой невидимой перманентной борьбе, хотя ее долговременный характер определился еще до первого клинического использования антибиотиков, а именно с открытием у микроорганизмов резистентности к антибактериальным препаратам [6]. Широкое развитие резистентности к антибиотикам среди микроорганизмов заставило создавать новые модифицированные формы антибиотиков. Наиболее распространенным механизмом приобретенной защиты от антибиотиков является выработка ферментов, способных разрушать молекулярную структуру антибактериального агента, лишая его своих свойств. Среди инактивирующих ферментов известны трансферазы, эстеразы и представители гидролаз – β-лактамазы [1]. Именно выработка β-лактамаз, катализирующих расщепление
β-лактамного кольца у пенициллинов, цефалоспоринов и других β-лактамов (монобактамов, карбапенемов и т. д.), является самым частым механизмом развития резистентности к β-лактамным антибиотикам у грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (например, S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, K. pneumoniae и др.) [4, 13]. Этот механизм резистентности микроорганизмов оказался наиболее распространенным и достаточно эффективным, что привело к эволюционированию β-лактамов не только по пути расширения спектра антибактериальной активности и улучшения фармакокинетических характеристик, но и по пути преодоления резистентности возбудителей. Поэтому в качестве одного из эффективных способов борьбы с резистентностью микроорганизмов было предложено комбинировать β-лактамные антибиотики с каким-либо ингибитором β-лактамаз.
Так в клинической практике появилась группа защищенных (или комбинированных) β-лактамов. Среди ингибиторов β-лактамаз наибольшее применение получили клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. Исторически первым анти-β-лактамазным агентом была клавулановая кислота, полученная в начале 1970-х гг. из культуры грибка Streptomyces clavuligerus в результате исследований способности микроорганизмов продуцировать естественные ингибиторы β-лактамазы [9].
Приблизительно в это же время (1972) благодаря целенаправленной разработке полусинтетического аминопенициллина с высокой биодоступностью при пероральном приеме появился новый препарат группы пенициллинов – амоксициллин. Его предшественник ампициллин обладал биодоступностью лишь в 40%, которая еще и снижалась при приеме пищи. Преимущества амоксициллина перед ампициллином и возможность перорального назначения в отличие от существовавших на тот момент цефалоспоринов определили выбор для создания комбинированного препарата ингибитора
β-лактамаз и β-лактамного антибиотика [11]. Возможность применения сочетания амоксициллина и клавулановой кислоты (А/КК) для лечения пациентов с инфекциями дыхательных путей была показана еще при регистрационных исследованиях.
Высокий уровень резистентности к незащищенным аминопенициллинам показали H. influenzae и M. catarrhalis. Так, резистентность H. influenzae к аминопенициллинам, обусловленная продукцией плазмидных β-лактамаз, составляет в среднем 16,9%, а M. catarrhalis – 92,1% [14].
Конечно, распространенность резистентных штаммов в различных регионах мира может сильно отличаться: по данным исследования Alexander Project, распространенность пенициллино-резистентного пневмококка варьирует от 0 до 56%, а резистентных штаммов H. influenzae – от 4,2 до 29,6% [14]. Состояние резистентности основных респираторных патогенов в России в 1999–2005 гг. было изучено в ходе многоцентровых проспективных исследований ПеГАС–I и ПеГАС–II. Согласно полученным данным, частота выделения пневмококков, нечувствительных к пенициллину, в нашей стране не превышает 10% [4]. Сохраняется высокая активность аминопенициллинов в отношении H. influenzae – только 4,7% штаммов H. influenzae, включенных в исследование ПеГАС–II в 2003–2005 гг., оказались устойчивыми к полусинтетическим пенициллинам. Однако многие исследователи считают, что по мере использования незащищенных пенициллинов уровень резистентности микроорганизмов к ним в Российской Федерации будет возрастать.
С этой точки зрения особую роль приобретает использование защищенных аминопенициллинов при ИНДП. Как показали указанные ранее исследования, резистентность к А/КК основных возбудителей ИНДП не увеличивается с течением времени, и препарат сохраняет свою высокую антибактериальную эффективность. Так, количество чувствительных к А/КК штаммов S. pneumoniae, по данным Alexander Project, составило 95,5% (несколько выше показатель только у респираторных фторхинолонов), H. influenzae – 99,6%, а M. catarrhalis – 100% [14]. В исследованиях ПеГАС в России только 0,5% штаммов S. pneumoniae были устойчивы к А/КК, резистентных же штаммов H. influenzae обнаружено не было [4].
Широкий спектр действия, включая большинство грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, с минимальным риском резистентности в сочетании с достижением высоких концентраций в крови и мокроте, низкой токсичностью и возможностью проведения ступенчатой терапии позволяет использовать амоксициллин/клавуланат в качестве препарата выбора для эмпирической терапии ИНДП.
Клиническая эффективность А/КК при ИНДП была доказана многими исследованиями, даже при тяжелом течении заболевания. В исследовании с участием 50 пациентов с пневмонией тяжелого течения, требующей ведения в отделении интенсивной терапии, в 76% случаев оказалась эффективной монотерапия А/КК [12].
Амоксициллину/клавуланату отведено значительное место в современных схемах антибиотикотерапии ВП у взрослых [10]. Именно А/КК (Панклав) представляет класс защищенных аминопенициллинов в российских рекомендациях по ведению пациентов с ВП. Панклав является препаратом выбора в случаях амбулаторной терапии пациентов, имеющих факторы риска, такие как возраст старше 60 лет и/или наличие сопутствующих заболеваний (хронический бронхит/ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, заболевания печени). Именно у таких пациентов возрастает вероятность наличия пенициллин-резистентных S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus и бактерий семейства Enterobacteriaceae [2].
Сравнительные исследования А/КК с другими антибактериальными агентами для лечения пневмонии показали высокую клиническую и микробиологическую эффективность А/КК. Так, при сравнении с эритромицином и спарфлоксацином при пневмонии среднетяжелого течения успех был достигнут у 87% пациентов в группе А/КК [15]. А/КК не уступает по эффективности и новым антибактериальным агентам. В исследовании Bonvehi et al. было показано, что частота клинического и микробиологического выздоровления пациентов с ВП выше в группе, принимавшей А/КК (93%), по сравнению с группой, принимавшей кларитромицин (91%) [8]. По своей эффективности при лечении пациентов с ВП А/КК не уступает также и респираторным фторхинолонам.
Однако возбудители атипичных инфекций не поддаются воздействию β-лактамных антибиотиков, что объясняет отсутствие эффекта от назначения амоксициллина. Наибольшей природной активностью для лечения ВП, вызванных атипичными возбудителями, обладают макролиды, это препараты выбора. Однако в России потребление макролидов меньше, чем в Европе или Северной Америке.
Среди макролидов особого внимания заслуживает азитромицин (15-членный полусинтетический макролид-азалид). Препарат быстро абсорбируется из ЖКТ, что обусловлено его устойчивостью в кислой среде и липофильностью, хорошо проникает в дыхательные пути. Азитромицин (Хемомицин), как и все макролиды, нарушает синтез белка рибосомами микробной клетки. Азитромицин проникает внутрь клеток, создавая там высокие концентрации, что обусловливает его эффективность при лечении инфекций, вызванных внутриклеточно расположенными возбудителями.
Азитромицин обладает уникальными фармакокинетическими характеристиками – высокой степенью накопления в тканях (внутриклеточная депозиция), превышающей уровни в плазме крови в 10–100 раз. Данное свойство обусловлено высокой липофильностью препарата. Максимальная концентрация азитромицина отмечается в легочной ткани, в отличие от эритромицина, различий в уровнях в плазме крови и в легочной ткани у которого не отмечается. Благодаря накоплению азитромицина в фагоцитах препарат распределяется в очаги инфекционного воспаления. Концентрация антибиотика в очаге инфекции достоверно выше, чем в здоровых тканях.
Азитромицин относится к антибактериальным препаратам с концентрационно-зависимой активностью. Способность азитромицина накапливаться преимущественно в лизосомах особенно важна для элиминации внутриклеточных возбудителей. Доказано, что фагоциты доставляют азитромицин в места локализации инфекции, где он высвобождается в процессе фагоцитоза. Концентрация азитромицина в очагах инфекции достоверно выше, чем в здоровых тканях (в среднем на 24–34%) и коррелирует со степенью воспалительного отека. Несмотря на высокую концентрацию в фагоцитах, в отличие от кларитромицина азитромицин не оказывает существенного влияния на их функцию.
Этому уникальному представителю макролидов присуща метаболическая устойчивость. Действует длительно (Т1/2 = 2–4 сут) с наличием постантибиотического эффекта (поддержание эффективных концентраций в очаге инфекции в течение 3–5 дней после отмены препарата) против S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenzae, L. pneumophila, причем по продолжительности постантибиотического действия по отношению к H. influenzae, L. pneumophila азитромицин превосходит кларитромицин. Это обусловливает исключительную особенность Хемомицина в терапии инфекций дыхательных путей – эффективность 3–5-дневных курсов лечения. Через гематоэнцефалический барьер не проникает. Элиминация ренальная в неизмененном виде и с желчью. При почечной и печеночной недостаточности длительность периода полуэлиминации не изменяется. Препарат не влияет на микросомальную систему печени (цитохром Р450), следовательно, не возникают свойственные данному взаимодействию реакции.
Азитромицин (Хемомицин) сохраняется в бактерицидных концентрациях в очаге воспаления в течение
5–7 дней после приема последней дозы, что позволило разработать короткие (3- и 5-дневные) курсы лечения и применять препарат 1 р./сут. Короткие курсы антибиотикотерапии удобны и тем, что уменьшают затраты на лечение. Прием с пищей снижает всасываемость препарата, поэтому его рекомендуется принимать за 1 ч или не менее чем через 2 ч после еды. В то же время есть данные, что биодоступность лекарственных форм препарата в виде суспензии и таблеток по 0,5 г не зависит от приема пищи [17].
Хемомицин обладает высокой активностью против пневмококков и других стрептококков, метициллинчувствительных стафилококков, гонококков, внутриклеточно расположенных атипичных возбудителей, M. catarrhalis, превосходит другие макролиды по действию на гемофильную палочку. Среди макролидов только азитромицин и кларитромицин имеют клиническое значение при инфекциях, вызванных гемофильной палочкой. Применение других макролидов считается нецелесообразным в силу отсутствия клинически значимой активности по отношению к H. influenzae. Например, кларитромицин немного подавляет функцию макрофагов, поэтому его концентрации внутри клеток существенно ниже в сравнении с азитромицином. В то же время при их применении клиническая эффективность может не сочетаться с бактериологической, т. е. эрадикацией H. influenzae, что требует адекватного бактериологического контроля.
Хемомицин обладает постантибиотическим эффектом, под которым понимают стойкое подавление роста бактерий после ограниченного воздействия на них АМП. Интересными представляются данные по органопротективным свойствам азитромицина, которые, по-видимому, отчасти обусловлены неспецифической противовоспалительной активностью азалидов и антиоксидантными свойствами азитромицина [4]. Так, в недавно проведенном исследовании X.R. Zhang et al. (2007) [18] продемонстрировано, что азитромицин обладает бронхолегочными протективными свойствами при повреждениях, индуцированных сигаретным дымом. Как известно, табачный дым вызывает повреждение альвеолоцитов II типа, активирует нуклеарный фактор каппа-В, повышает уровень фактора некроза опухоли. Указанных эффектов удается избежать при использовании азитромицина (Хемомицин), что, несомненно, добавляет преимуществ данного антибиотика в терапии бронхолегочной патологии. Таким образом, азитромицин остается одним из наиболее эффективных и безопасных АМП в терапии атипичной (микоплазменной, легионеллезной) пневмонии [7]. Это обусловлено как выгодным спектром антибактериальной активности, так и особенностями фармакокинетики препарата (максимальная легочная депозиция), хорошей переносимостью и низким уровнем резистентности.
В сравнительном исследовании азитромицина, комбинации цефуроксима с эритромицином или А/КК при ВП установлена одинаковая клиническая эффективность сравниваемых препаратов, но при лучшей переносимости азитромицина и меньшей частоте побочных реакций (12%). В группе больных, получавших цефуроксим в сочетании с эритромицином, частота побочных эффектов составляла 48% (как правило, диспепсический симптомокомплекс). При фармакоэкономическом анализе эмпирической терапии азитромицином или сочетанием цефуроксима с эритромицином в режимах «ступенчатой» терапии установлена эквивалентная стоимость монотерапии азитромицином и стандартной комбинацией. При этом не учтены затраты на лечение возникших побочных реакций, сравнительная стоимость койко-дня и трудозатрат персонала в сравниваемых группах, комплаентность азитромицина с точки зрения удобства режимов лечения и общей организации лечебного процесса по сравнению с общим дизайном лечения комбинацией цефуроксима с эритромицином.
Необходимо отметить, что азитромицин хорошо зарекомендовал себя и в педиатрической практике: в исследовании F. Marra [16] показан высокий уровень использования азитромицина у детей в Канаде. Азитромицин остается препаратом выбора у детей в терапии хламидийной инфекции (конъюнктивита), приводя к быстрой элиминации возбудителя. Важной особенностью препарата является то, что, согласно CDC-2006, азитромицин рекомендован к применению во время беременности (в отличие от других макролидов).
Более чем 20-летний опыт применения в клинической практике азитромицина свидетельствует о его поистине всемирном признании. Основанием для такой популярности и востребованности препарата послужила доказанная клиническая эффективность азитромицина при бронхолегочных и других инфекциях наряду с его оптимальными фармакокинетическими свойствами, удобным режимом дозирования и хорошей переносимостью.
