Современный взгляд на режимы антимикробной терапии внебольничных инфекций нижних дыхательных путей

Для цитирования. Зайцев А.А. Современный взгляд на режимы антимикробной терапии внебольничных инфекций нижних дыхательных путей // РМЖ. 2016. No 12. С. 786–790.

    Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) являются одними из наиболее распространенных заболеваний человека и до настоящего времени занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности от инфекционных болезней. Так, в отношении заболеваемости внебольничной пневмонией (ВП) известно, что ежегодно общее число взрослых больных ВП в странах Европы превышает 3 млн человек, в США – 5–6 млн, а в РФ расчетные данные говорят о 1,5 млн заболевших в год [1–3]. В отношении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) известно, что в настоящее время это глобальная проблема, т. к. число пациентов достигает 15% взрослого населения развитых стран [4]. При этом в структуре общей смертности ИНДП и ХОБЛ занимают 3-е и 4-е место, уступая только сердечно-сосудистым и церебро-васкулярным заболеваниям, ежегодно становясь причиной смерти более 6 млн человек [5]. 
    В этиологии ВП преимущественное значение имеют Streptococcus pneumoniae, выявляемый в 30–50% случаев заболевания, и «атипичные» микроорганизмы, на долю которых приходится от 8 до 20% – Chlamydophila pneumonia, Mycoplasma pneumonia и Legionella pneumophila – (табл. 1) [1–3, 6, 7]. Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa встречаются реже (3–10 %), как правило, их значение повышается у больных с тяжелыми формами заболевания [8]. Гемофильная палочка выявляется чаще всего у больных ВП с сопутствующей хронической бронхолегочной патологией и у курильщиков. Клиническое значение K. pneumoniae, S. аureus и P. aeruginosa возрастает при наличии таких факторов риска, как алкоголизм, проживание в домах престарелых, наличие сопутствующих заболеваний, длительная терапия пероральными кортикостероидами и частые (повторные) курсы антибактериальной терапии [9, 10].



    Основными возбудителями инфекционного обострения ХОБЛ являются H. influenzae, S. pneumoniae и Moraxella catarrhalis, удельный вес которых, по данным различных исследователей, составляет 13–46, 7–26 и 9–20% соответственно [11–13]. Реже из образцов мокроты больных ХОБЛ выделяют Haemophilus parainfluenzae, S. aureus, Pseudomonas aeruginosa и представителей семейства Enterobacteriaceae [14, 15]. Удельный вес «атипичных» возбудителей – M. pneumoniae и C. pneumoniae в развитии обострений составляет порядка 5% [16]. Около 30% обострений ХОБЛ имеют вирусную природу [17]. Чаще всего выявляют риновирусы – 20–25% случаев, реже вирусы гриппа – 3–10%. Как правило, вирусная инфекция является проводником для развития инфекционного обострения ХОБЛ. Наиболее вероятные возбудители обострения с учетом тяжести течения ХОБЛ и факторов риска представлены в таблице 2. 



    Одним из наиболее важных вопросов, связанных с эффективной антимикробной терапией, является мониторинг антибиотикорезистентности ключевых возбудителей ИНДП. Так, значительную проблему представляет растущая во всем мире резистентность S. pneumoniae к пенициллину. Данные мониторинга чувствительности штаммов S. pneumoniae в России, выделенные у пациентов с внебольничными респираторными инфекциями в рамках исследования ЦЕРЕБРУС, свидетельствуют о том, что динамика резистентности S. pneumoniae к бета-лактамам и макролидам носит негативный характер [18, 19]. Согласно данным исследования ЦЕРЕБРУС, проводившегося Межрегиональной ассоциацией по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии и включавшего 954 последовательных изолята S. pneumoniae (84% – респираторных), собранных в 18 городах РФ за период с 2008 по 2012 г., доля нечувствительных к пенициллину, цефалоспоринам III поколения и эритромицину штаммов составила 3,8, 2,8 и 15,4% соответственно [19]. По российским данным, в 2015 г. резистентные к азитромицину и кларитромицину штаммы S. pneumoniae встречались в 23,3 и 22,8% случаев соответственно [20].

    Внебольничная пневмония
    Современные рекомендации по выбору антибиотика при нетяжелой ВП представлены в таблице 3. Целесообразно выделять группы пациентов с ВП, различающиеся по степени тяжести заболевания, наличию сопутствующей патологии и предшествующему приему антибактериальных препаратов, что, в свою очередь, позволяет актуализировать круг потенциальных возбудителей заболевания и соответственно определить направления антибактериальной терапии. В соответствии с данным подходом выделяют пациентов с ВП нетяжелого течения, не нуждающихся в госпитализации и наблюдающихся в амбулаторных условиях, пациентов с ВП, требующей госпитализации, и больных с тяжелым течением ВП. При выборе антибиотика для эмпирической стартовой терапии нетяжелой ВП в амбулаторных условиях целесообразно уточнить наличие у больного факторов риска терапевтической неудачи [1]. К ним относятся сопутствующие заболевания – ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, заболевания печени, злоупотребление алкоголем, наркомания, дефицит массы тела либо прием в последние 3 мес. антибактериальных препаратов более 2-х дней. Соответственно при лечении ВП у пациентов без сопутствующих заболеваний и не принимавших в последние 3 мес. антибактериальных препаратов рекомендуется применение амоксициллина, в случае непереносимости β-лактамных антибиотиков применяются макролиды (азитромицин, кларитромицин). Макролиды также применяются при подозрении на атипичную этиологию заболевания (M. pneumoniae, C. pneumoniae). 



    Напротив, у больных с нетяжелой ВП, получавших в последние 3 мес. антибактериальные препараты и/или при наличии у них сопутствующих заболеваний (ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, заболевания печени, злоупотребление алкоголем, наркомания, истощение), что может оказать влияние на этиологию заболевания (повышение роли грамотрицательных микроорганизмов, в том числе обладающих некоторыми механизмами резистентности), рекомендовано начинать стартовую терапию с защищенных аминопенициллинов (амоксициллин/клавуланат или амоксициллин/сульбактам). Кроме того, у пациентов данной категории возможно проведение комбинированной терапии: «защищенный» аминопенициллин + макролид в связи с возможной «атипичной» этиологией ВП. Альтернативой может быть применение «респираторных» фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин).
    Рекомендуемый режим приема антибактериальных препаратов при нетяжелой ВП – пероральный. Парентеральное введение антибиотиков при нетяжелой ВП должно применяться лишь в единичных случаях (например, если предполагается низкая комплаентность больного, т. е. низкая приверженность пациента врачебным рекомендациям). 
    Антибактериальная терапия при нетяжелой ВП может быть завершена по достижении стойкой нормализации температуры тела (<37,5º С) в течение 3–4-х дней. При таком подходе средняя продолжительность терапии составляет 7–10 дней. В случае наличия клинических и/или эпидемиологических данных о микоплазменной или хламидийной этиологии ВП продолжительность терапии составляет 14 дней. 
    У пациентов с ВП, требующей госпитализации, стартовая терапия предполагает использование парентеральных антибиотиков, при этом предпочтительно соблюдение принципа ступенчатой терапии. Рекомендованными режимами терапии являются парентеральные β-лактамы (бензилпенициллин, ампициллин, «ингибиторозащищенные» аминопенициллины, цефалоспорины III поколения) в комбинации с макролидами (азитромицин, кларитромицин, джозамицин) для перорального приема [1]. Доказано, что наличие в стартовом режиме терапии препарата, активного в отношении «атипичных» микроорганизмов, улучшает прогноз и сокращает продолжительность пребывания пациентов в стационаре [1–3]. Кроме того, комбинированная терапия β-лактам + макролид характеризуется более низкой частотой неэффективности по сравнению с монотерапией. Механизмы влияния комбинированной терапии на снижение летальности окончательно не определены. Одним из объяснений служит наличие недиагностированной коинфекции, вызванной «атипичными» возбудителями, другое объяснение – противовоспалительный эффект макролидных антибиотиков, который наиболее выражен у азитромицина [21]. 
    Альтернативным режимом лечения является ступенчатая терапия «респираторными» фторхинолонами (левофлоксацин, моксифлоксацин).

    Обострение ХОБЛ
    Классические признаки, характеризующие обострение заболевания, – критерии, предложенные N. Anthonisen et al. [22]: появление или усиление одышки; увеличение объема отделяемой мокроты и усиление гнойности мокроты. Наличие всех трех вышеуказанных критериев описывается как I тип, двух из них – как II тип, одного – как III тип обострения заболевания. Показаниями к назначению антибиотиков при обострении ХОБЛ являются: обострение ХОБЛ I типа; обострение ХОБЛ II типа при наличии гнойной мокроты; обострение ХОБЛ, требующее госпитализации, любое обострение ХОБЛ, требующее проведения неинвазивной или искусственной вентиляции легких. 
    Алгоритм антибактериальной терапии пациентов с инфекционным обострением ХОБЛ представлен в таблице 4. Антибиотиками выбора у пациентов с легким и среднетяжелым обострением ХОБЛ без факторов риска являются амоксициллин, современные макролиды (азитромицин, кларитромицин), цефалоспорины (цефдиторен). У больных с тяжелым обострением ХОБЛ и пациентов с факторами риска рекомендованы «защищенные» аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат) либо респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин). При инфекции P. aeruginosa должны применяться препараты с антисинегнойной активностью – левофлоксацин в дозе 750 мг/сут, ципрофлоксацин. Оптимальная продолжительность антибиотикотерапии при обострении ХОБЛ составляет 5–7 сут. 



    Профилактика обострений ХОБЛ
    Возможность применения антимикробных препаратов для профилактики обострений ХОБЛ до настоящего времени является предметом дискуссии. Однако в последние годы появляется все больше свидетельств, что у ряда пациентов такой подход может быть востребован. Так, в исследовании, включившем 575 больных ХОБЛ, 287 пациентов принимали азитромицин в течение 36 мес. по 500 мг 1 раз в сутки первые 3 дня каждого месяца, а 288 – получали в таком же режиме плацебо [25]. Оценивались спирометрические показатели, количество обострений и госпитализаций в стационар, качество жизни и летальность. Период наблюдения за больными составил 3 года. Согласно полученным данным, различий по динамике вентиляционной способности легких, летальности и качеству жизни между обследуемыми группами больных не наблюдалось. Однако в группе, получавшей азитромицин, отмечено меньшее число дней обострений. В другом исследовании, включившем 1142 больных ХОБЛ, 570 пациентов получали в течение 1 года азитромицин по 250 мг/сут ежедневно, а 572 больных – плацебо [26]. В группе больных, принимавших азитромицин, количество обострений составило 741 против 900 в группе плацебо (риск развития обострений равнялся 0,73), а время до следующего обострения – 266 против 174 дней соответственно (р<0,001). Впрочем, стоит отметить, что развитие резистентности микроорганизмов, колонизирующих носоглотку, к макролидам составило 81% против 41% в группе плацебо, что не позволяет рекомендовать данный метод к широкому применению и диктует необходимость тщательного подбора претендентов для проведения антибиотикопрофилактики обострений ХОБЛ.

    Проблема комплаентности антимикробной терапии
    Одной из серьезных и трудно преодолимых проблем современной медицины является нежелание пациентов следовать лечебным назначениям [27–29]. Степень приверженности больного лечению принято обозначать термином «комплаентность», под которым понимают согласие пациента руководствоваться рекомендациями врача. Напротив, некомплаентность (низкий комплаенс) определяют как любое отклонение больного от врачебных предписаний. Несоблюдение рекомендуемого режима лечения может иметь весьма серьезные клинические последствия, поскольку нередко сопровождается большей частотой терапевтических неудач, увеличением потребности в дополнительных консультациях лечащего врача, других специалистов, необходимостью модификации лечения, возрастанием экономических затрат и др. [28]. 
    О том что значительное число больных нарушают режим приема антибиотиков, известно по целому ряду исследований. В целом общемировая тенденция показывает, что порядка 30% амбулаторных больных не выполняют предписанный режим антибиотикотерапии, что отражается на эффективности лечения [27–28]. Одними из наиболее значимых подходов к повышению комплаентности больных является применение антибактериальных препаратов в режиме дозирования 1 либо 2 раза в сутки, а также использование препаратов с высоким профилем безопасности [27–29].
    В числе препаратов, характеризующихся практически абсолютной комплаентностью, стоит упомянуть азитромицин (возможность приема 1 раз в сутки, хорошая переносимость терапии, возможность использования в рамках коротких курсов). На российском фармацевтическом рынке азитромицин представлен достаточным количеством разных лекарственных форм различных производителей, и выбор определенного препарата нередко для практического врача представляется непростой задачей. При ближайшем рассмотрении оказывается, что отнюдь не все генерики равноценны в качественном отношении в сравнении с оригинальным лекарственным средством. В данном контексте стоит отметить, что азитромицин компании «Сандоз» биоэквивалентен оригинальному препарату, что подтверждено рядом исследований [30–32]. Азитромицин Сандоз является моногидратом, в то время как другие препараты содержат действующее вещество – азитромицин дигидрат. Данная особенность обеспечивает азитромицину моногидрату более высокую растворимость в воде при температуре тела и большую скорость высвобождения лекарственного средства и его всасывания [30]. Важно, что азитромицин моногидрат можно принимать одновременно с приемом пищи [33], что также положительно отражается на комплаентности пациентов. 
    Также стоит упомянуть о том, что современные макролиды (азитромицин и кларитромицин) являются одними из наиболее безопасных антибактериальных препаратов. Согласно данным метаанализа, частота отмены азитромицина из-за нежелательных явлений при лечении инфекций нижних и верхних отделов дыхательных путей составила 0,7 и 0,8% соответственно [34]. Прием азитромицина, как правило, не приводит к повышению уровня трансаминаз и развитию холестаза, также при его применении не отмечается удлинение интервала QT. По безопасности применения у беременных азитромицин относится к препаратам с маловероятным риском токсического действия на плод – категория B по классификации FDA.