Введение
Саркоидоз — гранулематозное заболевание неизвестной природы, встречающее по всему миру и имеющее высокую вариабельность и распространенность. В типичных случаях преобладает поражение легких, хотя могут быть поражены любые органы, течение болезни трудно предсказать. Тяжесть саркоидоза легких варьирует от случайно выявленных бессимптомных изменений на рентгенограмме до хронической прогрессирующей полиорганной болезни, рефрактерной к лечению. Смертность от саркоидоза увеличивается в течение последних трех десятилетий, наиболее частой причиной смерти от саркоидоза в Европе и Северной Америке остается дыхательная недостаточность. Отсутствие этиотропной терапии и дефицит надежных предикторов непредсказуемого развития болезни у отдельных пациентов делают саркоидоз сложным для лечения заболеванием [1]. Поиск закономерностей течения саркоидоза, факторов, меняющих клинические проявления и прогноз заболевания, является актуальной задачей. Одним из них может быть возраст, в котором возник саркоидоз. Особый подход требуется к пациентам старшего возраста в связи с их полиморбидностью.Так, во Франции описаны случаи первичного выявления саркоидоза в 77 лет [2], в этой стране примерно в 30% случаев саркоидоз впервые выявляли в пожилом возрасте [3]. Французские пульмонологи отмечали, что больные саркоидозом в возрасте более 70 лет имели значительные общие нарушения в состоянии здоровья, у каждого второго были астения, анорексия, потеря веса. Авторы отметили, что в 70,6% случаев в этой возрастной группе пациентов были положительными результаты биопсии слюнных желез [4]. В Испании выявление саркоидоза в возрасте старше 40 лет относили к факторам негативного прогноза и хронизации [5]. В Израиле в целом был отмечен старший возраст больных в сравнении с данными Всемирной ассоциации по саркоидозу и гранулематозным заболеваниям (WASOG) [6].
Целью данного исследования было сопоставление больных с гистологически подтвержденным саркоидозом молодого (18–35 лет) и старшего (55–75 лет) возраста в период постановки диагноза.
Материал и методы исследования
Исследование состояло в ретроспективном анализе базы данных больных, наблюдавшихся у авторов данной публикации в условиях реальной клинической практики. База данных была создана в программе SPSS-18. Статистическая обработка включала в себя проверку вариационных рядов на нормальность распределения, расчет средних, ошибки средней и стандартного отклонения, расчет критерия сопряженности хи-квадрат (χ2) и отношения шансов.Было обследовано 1210 больных саркоидозом в период их первичного выявления с 1976 по 2017 г. (817 женщин и 393 мужчины, 67,5%/32,5%), возраст которых варьировался от 12 до 76 лет, в среднем — 42,36±0,35 (12,1) года. 77,4% из них были жителями Татарстана, 5,6% — Республики Марий Эл, 2,2% — Чувашии, по 2,1% пришлось на пациентов из Удмуртии и Мордовии, 1,7% — из Ульяновской области, 1,6% — из Башкортостана, по 1,1% — из Самарской и Нижегородской областей, представители других регионов России составляли менее 1% на каждый. Для последующего анализа были отобраны больные с гистологически подтвержденным саркоидозом, выделены 2 группы — молодые (18–35 лет) и старшие (55–75 лет). Проведено сопоставление 190 больных с гистологически подтвержденным саркоидозом молодого возраста (18–35 лет) и 110 больных старшей возрастной группы (55–75 лет) в период постановки диагноза.
Результаты исследования
Чаще всего (57,1%) больные были выявлены со II лучевой стадией саркоидоза, у 34,8% была I стадия, у 6% — III стадия, у 1,2% — IV стадия, у 0,9% — нулевая и у 1 пациента — саркоидоз плевры. У 55% из них диагноз был подтвержден наличием неказеифицирующихся гранулем в биоптатах. Внелегочные проявления саркоидоза были обнаружены в 24,3% случаев. В 20,2% случаев был выявлен синдром Лефгрена.
Группа молодых пациентов состояла из 193 больных (16%), старшего возраста — из 110 больных (9,1% обследованной популяции). На момент выявления эти группы высокодостоверно различались по полу — среди лиц старшего возраста женщин было в 4 раза больше, чем мужчин, а среди молодых мужчин было больше на 27%, чем женщин. Не было установлено различий по лучевым стадиям саркоидоза, имелась небольшая тенденция к большему числу случаев синдрома Лефгрена у больных старшего возраста (табл. 1). Кроме того, в старшей возрастной группе достоверно реже встречались нейросаркоидоз и курение, чаще — сопутствующие заболевания и повышение индекса массы тела.
60,6% молодых больных были выявлены при флюорографическом обследовании (у старших — только 36,4%, p<0,001). Анализ диагностического процесса показал, что наиболее часто предварительный диагноз «саркоидоз» устанавливали фтизиатры, терапевты, пульмонологи и онкологи. При этом фтизиатры установили диагноз у молодых в 50,5% случаев, а у старших — в 27,3% (p<0,001). Онкологи установили этот диагноз у 20% лиц старшего возраста, а у молодых — в 10,4% случаев (p<0,05). Роль пульмонологов как первичных диагностов была равной у молодых (11,4%) и у старших (12,7%). Первичная диагностика саркоидоза у молодых почти в 2 раза чаще происходила в противотуберкулезных диспансерах (40,9% против 22,7%, p<0,001), а у старших — в онкологических диспансерах (31,8% против 18,1%, p<0,01).
Лидирующим доклиническим диагнозом был туберкулез, но чаще этот диагноз был предположен у молодых больных саркоидозом (38,9% против 20,9%, p<0,001). Онкопатология была предположена у 14,5% старших и 3,6% молодых (p<0,01). На втором месте среди доклинических диагнозов был саркоидоз, за которым следовали пневмония и острый бронхит. По этим диагностическим гипотезам различий между возрастными группами не было. Лидирующими клиническими диагнозами до биопсии были саркоидоз (73,1% у молодых и 71,8% — у старших), туберкулез (8,3% против 10%) и онкологические заболевания (6,7% против 13,8%). По методу верификации (получению биоптатов) достоверных различий не было, кроме частоты биопсии кожи, которая была выше у старших (9,1% против 2,1%, p<0,05). Структура лучевых стадий у лиц разного возраста различий не имела.
Жалобы были более выраженными и чаще встречались у лиц старшего возраста: слабость — 60% против 45,1% (p<0,01), кашель — 47,2% против 31,1% (p<0,01), одышка — 40,9% против 24,4% (p<0,01), тогда как частота суставного синдрома, лихорадки, боли и дискомфорта в грудной клетке не различалась.
Были сопоставлены результаты клинического анализа крови, в них достоверным различием была большая частота повышения СОЭ >15 мм/ч у старших — 55,5% против 34,2% (p<0,001). Средние значения СОЭ также были выше у лиц старшего возраста — 19,36±1,14 (11,91) мм/ч против 13,74±0,75 мм/ч (10,5) (p<0,01). Кроме того, у молодых чаще уровень гемоглобина был > 150 г/л (24% против 9,4%, p<0,001). Различий в количестве лейкоцитов, параметрах лейкоцитарной формулы, количестве тромбоцитов, кальция крови и активности печеночных трансфераз (АЛТ и АСТ) не было.
Сравнение функциональных данных представлено в таблице 2. Отчетливые различия были в значениях системного артериального давления (АД). Среди молодых больных доля пациентов с артериальной гипертензией составила 4,7%, а среди старших — 40,9% (p<0,001). Параметры, характеризующие функцию дыхания, имели мозаичные различия. Если по значениям форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), объема форсированного выдоха за 1 с маневра (ОФВ1) и пиковой скорости выдоха (ПСВ) достоверных различий не было, то модифицированный индекс Тиффно был достоверно ниже у старших — 78,39±0,89 (9,39) против 83,91±0,61 (8,49) (p<0,001), равно как и мгновенные объемные скорости и средняя скорость середины выдоха. У старших в 1,5 раза чаще была ниже нормы диффузионная способность легких (52,9% против 35,1%).
При анализе медикаментозной терапии на разных этапах (табл. 3) было установлено, что в начале диагностического поиска больным молодого возраста в 2,5 раза чаще были назначены противотуберкулезные препараты (как терапия ex juvantibus). Большинство больных на этом этапе лечения не получали, частота применения антибиотиков и системных глюкокортикостероидов (сГКС) между возрастными группами не различалась. Сразу после постановки диагноза «саркоидоз» молодым больным чаще был назначен витамин Е, тогда как частота применения сГКС и пентоксифиллина не различалась.
В период длительного наблюдения за больными саркоидозом их терапевтическое сотрудничество было высоким как у молодых, так и у старших пациентов и превышало 90%. Достоверных различий в назначенной терапии установлено не было, кроме тенденции к более частому назначению сГКС лицам старшего возраста, при тенденции к меньшей их эффективности и большей частоте нежелательных явлений.
Обсуждение
Результаты проведенного исследования относились к больным, проживающим преимущественно в Поволжье и центральной части России. По соотношению женщин к мужчинам пропорция 4:1 среди лиц старшего возраста была близка к французской популяции больных в возрасте старше 65 лет (5:1). Сходство этих популяций было также в более частом поражении кожи [7]. У лиц старшего возраста клинические проявления саркоидоза имели сходство с опухолевыми заболеваниями, что соотносится с результатами работы, проведенной в Японии. Эти авторы также отметили, что у пожилых людей саркоидоз может возникать при применении биологической терапии, направленной на подавление фактора некроза опухоли-альфа, или при проведении противовирусной терапии [8].Для больных старшего возраста на этапе выявления были характерны достоверно большая частота жалоб, коморбидность, нарушения функции внешнего дыхания (ФВД). Чаще всего отмечались высокое АД, снижение скоростных показателей выдоха и значений модифицированного индекса Тиффно. Это созвучно ранее опубликованным результатам работ, проведенных в России [9–11].
В нашем исследовании как частота вирусных заболеваний, так и частота противовирусной терапии не имели связи с возрастом (эти факты рассматривались как возможные триггерные факторы). В недавно опубликованном международном исследовании при сопоставлении риска развития переломов костей у лиц старше и моложе 50 лет, получавших сГКС, не было выявлено связи с возрастом, но было доказано влияние дозы и длительности стероидной терапии [12]. В нашей работе частота назначенной терапии (включая сГКС, метотрексат, пентоксифиллин) у молодых и старших, как и приверженность этой терапии не различались, хотя серьезные нежелательные явления от гормональной терапии чаще развивались у старших, что было идентично результатам упомянутого ранее французского исследования [7].
